医学免疫学-第六章 细胞因子

2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,1,第六章细胞因子（cytokine）,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,2,掌握细胞因子的概念、分类及共同特点；各类细胞因子的生物学活性。了解细胞因子及其受体的分子结构；细胞因子与临床的关系。,学 习 要 求,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,3,人与人之间怎样进行沟通？,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,4,细胞因子,粘附分子,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,5,细胞因子（Cytokine,CK）是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性多肽蛋白，通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应，调控免疫应答。在一定条件下也参与炎症等多种疾病的发生。,必须与相应受体结合发挥作用。,细胞因子的产生细胞,抗原等刺激,产生生物学效应,靶细胞,概论,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,6,多为可溶性小分子（830kD）多肽。在较低浓度下即具有生物学活性。（高效性）通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应。可诱导产生。半衰期短。效应范围小，绝大多数为近距离发挥作用。,在体内pM水平即可显示明显的生物学效应。例如：1pg的干扰素能保护100万个细胞抵御1000万病毒颗粒的感染,第一节细胞因子的共同特点,（一）细胞因子的基本特征,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,7,细胞因子可以自分泌、旁分泌或内分泌的方式发挥作用。,（二）细胞因子的作用方式,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,8,细胞因子与内分泌激素不同，它们不由专门腺体分泌，而是来自多种不同的组织细胞，尤其是免疫细胞。 激素通常作用于远距离的位点。 细胞因子作用于产生地附近。,细胞因子和激素的作用的区别:,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,9,多效性（pleiotropy）： 一种细胞因子作用于不同的靶细胞，产生不同的生物学效应。,（三）细胞因子的功能特点,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,10,重叠性（redundancy）： 几种不同的细胞因子可作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应。,细胞因子的功能特点,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,11,协同性（synergy）： 一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能。,细胞因子的功能特点,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,12,拮抗性（antagonism）： 一种细胞因子可抑制其他细胞因子的功能，称为拮抗性。,细胞因子的功能特点,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,13,细胞因子的功能特点,网络性（Network）：具有不同生物学效应的细胞因子间相互刺激、彼此约束，形成细胞因子网络，调节免疫应答，维持免疫系统的稳态平衡。,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,14,第二节 细胞因子的分类,白细胞介素 interleukin，IL集落刺激因子 colony stimulating factor，CSF干扰素interferon，IFN肿瘤坏死因子Tumor necrosis factor，TNF生长因子growth factor, GF趋化因子 chemokine,根据结构和功能，细胞因子分为六大类,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,15,（一）白细胞介素(interleukin, IL),最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子。许多IL也可由其它细胞产生，不仅介导白细胞相互作用，还参与其它细胞的相互作用。目前发现的白细胞介素已达38种。,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,16,IL-1：由活化的单核-巨噬细胞产生，可引起机体发热，促进炎症反应。 IL-2：T细胞生长因子（TCGF）。 细胞来源：主要由T细胞产生，以自分泌和旁分泌方式发挥效应，促进T细胞、NK细胞、B细胞的活化和增殖等。IL-4：Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生，促进B细胞增殖分化，诱导IgG和IgE产生。IL-10：由活化的T细胞和巨噬细胞产生，抑制巨噬细胞的活性。,几种主要的白细胞介素,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,17,IL-2的免疫生物学效应,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,18,（二）集落刺激因子 -（colony stimulating factor，CSF）,指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化的细胞因子。按其作用范围分为：粒细胞-巨噬细胞CSF（GM-CSF），巨噬细胞CSF（M-CSF），粒细胞CSF（G-CSF），红细胞生成素（EPO），干细胞因子（SCF）和血小板生成素（TPO）等。广义上，凡是刺激造血细胞的细胞因子都可以统称为CSF，如IL-3 、IL-11。,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,19,（二）集落刺激因子 -（colony stimulating factor，CSF）,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,20,GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）促使造血细胞分化成粒细胞和巨噬细胞克隆，对正常血细胞的形成和造血细胞的存活、分化，正常造血功能的维持具有重要作用.主要用于各种因素引起的白细胞减少症、骨髓移植、再障、肿瘤等治疗。,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,21,（三）干扰素(interferon IFN),最早发现的CK,具有干扰病毒感染和复制的能力。根据其来源和理化性质，可将其分为两型：型：IFN-、IFN- 、IFN- 、 IFN-、 IFN- 主要由病毒感染的细胞产生型： IFN- 主要由活化T细胞和NK细胞产生,日本病毒学家在研究天花疫苗时发现：兔皮肤及睾丸接种灭活疫苗后，再次接触病毒感染，出现病毒生长抑制现象，并于1954年发表自己的研究成果。1957年，英国病毒生物学家Alick Isaacs和瑞士研究人员Jean Lindenmann在利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感干扰现象时了解到，病毒感染的细胞能产生一种因子，后者作用于其他细胞干扰病毒的复制，故将其命名为干扰素。,Alick Isaacs,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,23,IFN 抗病毒作用的机制,病毒,受体IFNRI/II,抑制病毒复制,病毒复制,肝细胞,肝细胞,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,24,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,25,干扰素的类型及主要功能,IFNIFN IFN ,CD118CD118CD119,淋巴细胞，单核巨噬细胞成纤维细胞活化T细胞，NK细胞,抗病毒，促进MHC I和II类子表达抗病毒，抗细胞增殖，同上激活巨噬细胞，抗病毒，诱导Th1细胞的分化，抑制Th2细胞，,名称,受体,主要产生细胞,主要功能,乙肝、人毛细胞白血病,多发性硬化,副作用：流感样副作用,慢性肉芽肿,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,26,一种能使肿瘤组织坏死的细胞因子。分类：TNF ：活化的单核巨噬细胞产生，亦称恶液质素TNF：活化的T细胞产生，亦称淋巴毒素。两种TNF的分子量为51kD， 结构为同源三聚体，具有相同的结合受体和生物学活性，可以调节免疫应答、杀伤靶细胞和诱导细胞凋亡。,（四）肿瘤坏死因子超家族 （ tumor necrosis factor, TNF）,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,27,大剂量TNF注射造成恶液质的小鼠模型,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,28,（五）趋化因子（chemokine）,由多种细胞分泌的对不同细胞具有趋化作用的细胞因子。趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。功能：能招募免疫细胞到免疫应答局部，参与免疫调节和免疫病理反应。,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,29,特点：结构上有较大的同源性 氨基端多含有1个或2个半胱氨酸,命名：在趋化因子亚家族名称后缀以L（ligand）后面加上数字序号代表各趋化因子。,N,C,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,30,趋化因子亚家族命名,家族+L(ligand)+数字序号,MCP-1：单核细胞趋化蛋白1，属于CC家族，称为CCL2 趋化单个核细胞、T细胞、DC等。IL-8：典型CXC家族成员，称为CXCL8 趋化中性细胞,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,31,趋化因子引起的细胞形态改变,趋化因子（chemokine）,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,32,（六）生长因子（ growth factor,GF ）,对细胞生长起调节作用的细胞因子。,转化生长因子（transforming growth factor-，TGF）表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）神经生长因子（nerve growth factor，NGF）血小板生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）肝细胞生长因子（hepatic growth factor，HGF）。,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,33,转化生长因子 （TGF-）,命名：能使正常成纤维细胞的表型发生转化，即贴壁-琼脂中生长。 对造血干细胞、上皮细胞、巨噬细胞、NK细胞、T细胞和B细胞等具有抑制作用，但对肿瘤细胞无抑制作用。TGF-超家族是一组调节细胞生长和分化的蛋白质家族，为同源二聚体。产生细胞：正常细胞和肿瘤细胞。,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,34,Adaptive regulatoryT-cell 通过TGF-发挥抑制h细胞活性，从而抑制免疫反应的功能。,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,35,第三节 细胞因子受体,细胞因子通过结合其特异性受体发挥生物学作用。细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成,命名：细胞因子名称后加R（receptor）。如：IL-1R、TNFR,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,36,细胞因子受体为跨膜蛋白：,N,N,N,N,N,COOH,N,N,N,N,COOH,Type I,NH2,Type II,NH2,TNF-R,膜外区（细胞因子结合区）,跨膜区（疏水区）,胞质区（信号传导区）,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,37,I类细胞因子受体家族：其胞膜外区有保守的半胱氨酸和WSXWS基序组成。II类细胞因子受体家族：其胞膜外区有保守的半胱氨酸无WSXWS基序组成。 ，又称干扰素受体家族。肿瘤坏死因子受体超家族：有富含半胱氨酸的基序。免疫球蛋白超家族受体：IL-1R，IL-18R趋化因子受体家族：是G蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜区组成。,一、细胞因子受体的分类,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,38,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,39,CXCR4和CCR5是HIV感染T细胞和巨噬细胞的共受体（Co receptors),2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,40,1、多亚单位；2、共同信号链,（二）细胞因子受体结构特征,肽链组成：2条或3条多肽链细胞因子结合亚单位：1或2条多肽链特异性结合细胞因子信号转导亚单位：一条多肽链转导信号细胞因子受体共有链：不同细胞因子受体共用的信号转导亚单位。链：IL-2、IL-4、IL-7、IL- 9的受体共有；链：IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有；gp130：IL-6、IL-12的受体共有。,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,41,IL-2受体亚家族（共用链家族）,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,42,细胞因子受体共有链的意义,节约；细胞因子功能替代；共用链缺失或功能缺陷，将引起严重后果，如IL-2R的链缺陷，将引起SCID。,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,43,（三）可溶性细胞因子受体和受体拮抗剂,可溶型细胞因子受体：存在于血清等体液中，包括sIL-1、sIL-2、sGM-CSF、sTNF受体等。与膜受体竞争结合细胞因子，抑制其作用。,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,44,细胞因子受体拮抗剂：,天然拮抗剂,IL-1 受体拮抗剂（IL-1Ra）：结合IL-1 受体，抑制其活性。,阿那白滞素 Anakinra (IL-1Ra)：由Amgen公司开发，2001年11月首次上市，是惟一被批准用于治疗RA的直接抑制IL-1 活性的人重组IL-1Ra 。,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,45,细胞因子的抑制方式,？,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,46,一、调控免疫细胞的发育、分化和功能二、调节机体的免疫应答,第四节 细胞因子的免疫学功能,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,47,（一）调控免疫细胞的发育、分化和功能,1、调控免疫细胞在中枢免疫器官的发育、分化,骨髓中多能造血干细胞(HSC)：SCF，IL-7等 IL-7是T、B细胞早期分化的促分化因子 IL-15：促进NK细胞定向分化 M-CSF：促进单核/巨噬细胞发育分化 Epo：促进红细胞生成 TPO：促进血小极生成,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,48,2、调控免疫细胞在外周免疫器官的发育、分化、活化和功能,（一）调控免疫细胞的发育、分化和功能,DC：IL-1，TNF-，IFN-单核-巨噬细胞：MCP，IL-2，IFN-; IL-10，IL-13中性粒细胞: IL-1，IL-8，TNF-NK细胞: IL-15, IL-2，18NKT细胞: IL-2，IL-12T细胞: IL-1，IL-7，IL-15,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,49,What will happen？,二、调控机体的免疫应答,1、抗感染作用,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,50,巨噬细胞释放IL-1、 TNF-、 IL-6、IL-8、IL-12，引起炎 症反应。,（1）抗菌免疫,炎症局部产生的IL-1、IL-8、TNF-可上调血管内皮细胞粘附分子，促进中性粒细胞经血管壁渗出到炎症部位。,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,51,IL-12激活NK细胞，诱导 Th1细胞生成。,IL-1、TNF-促进DC成熟， IFN-可上调DC细胞MHC分子的表达，促抗原提呈，启动适应性免疫。,IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、 IL-6促进T、B细胞增殖分化。,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,52,病毒,受体IFNRI/II,抑制病毒复制,病毒复制,肝细胞,肝细胞,（2）抗病毒免疫,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,53,2、抗肿瘤作用,TNF-和LT可直接杀伤肿瘤细胞；IL-2、IL-15、IL-1、 IFN- 可诱导CTL和NK细胞杀伤活性；,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,54,3、诱导细胞凋亡,TNF-和LT-可直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞。活化的T细胞可通过FasL与Fas结合，诱导细胞凋亡。,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,55,此外细胞因子还有刺激造血，促进组织修复，促进血管增生的功能,三、细胞因子的其他功能,刺激造血,从多能造血干细胞到成熟免疫细胞的分化发育中，几乎每一阶段都需要有细胞因子的参与。作用于造血干细胞和祖细胞：CSF和IL-3作用于髓样祖细胞和髓系细胞：GM-CSF作用于淋巴样干细胞：IL-7作用于单个谱系：EPO，TPO，IL-15,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,56,促进创伤修复,TGF-：刺激成纤维细胞和成骨细胞促进损伤组织修复。血管内皮细胞生长因子（VEGF）：血管形成。成纤维细胞生长因子（FGF）：慢性软组织溃疡愈合。表皮生长因子（EGF）：皮肤溃疡和创口愈合。,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,57,（1）有利：抗菌、抗病毒、免疫调节、刺激造血。（2）有害：炎症、休克、发热、自身免疫病、肿瘤,细胞因子的作用具有双重性,如：IL-2、TNF等都有严重的全身性毒性。包括低血压、心包渗漏、呼吸功能不全，脓毒败血症等。,细胞因子是一把双刃剑,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,58,也称高细胞因子血症。主要是体内促炎性与抗炎性细胞因子平衡失调，体液中迅速、大量产生多种促炎性细胞因子如TNF-、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-、IFN-、IFN-、MCP-1和IL-8等，过量的细胞因子引起全身炎症反应综合征。 细胞因子风暴多器官功能障碍综合征。 可发生于多种疾病，如GVHD，SARS，脓毒血症、禽流感等。,（一）细胞因子与疾病的发生,1、细胞因子风暴(cytokine storm),第五节细胞因子与临床,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,59,H7N9,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,60,Balance between pro- and anti-inflammatory mediatorsPro-inflammatory Anti-inflammatoryTNF-, IL-1, IFN- , LT-, IL-1RA, sTNFR, sIL-1RIL-2, IL-8, IL-12,IL-18, C TGF-, IL-4, IL-6, IL-10LTB4, PAF, Kinine, NO IL-11, IL-13, PGE2, G-CSFGM-CSF, chemokine, MIF antioxidants, IFN-a,促炎因子和抗炎因子的平衡,细胞因子风暴(cytokine storm),2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,61,（一）细胞因子与疾病的发生,2、致热与炎症病理损害,TNF-、IL-1、IL-6：致内热原，引起发热。TNF-、IL-1等刺激血管内皮细胞和白细胞分泌一系列炎性物质，导致组织损伤与DIC，在感染性休克中发挥重要作用。 应用重组人IL-1R拮抗剂可以治疗内毒素性休克，降低死亡率。,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,62,（一）细胞因子与疾病的发生,3、肿瘤的发生与逃逸,细胞因子与肿瘤：非可控性炎症与肿瘤Nonresolving inflammation and tumor,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,63,第五节细胞因子与临床,（一）细胞因子与疾病的发生,4、免疫系统相关性疾病,超敏反应：IL-4促进IgE合成；IL-5、6协同IL-4。 自身免疫性疾病：TNF、IL-1 、IL-6等水平明显升高。 免疫缺陷性疾病：IL-2R链基因缺陷患者，X性链锁重症联合免疫缺陷（SCID）。 器官移植排斥反应：急性排斥期血清中促炎性因子水平升高。,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,64,Role of cytokine in RA类风湿性关节炎中细胞因子的作用,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,65,- IFN治疗肝炎等病毒感染，治疗肾癌、黑色素瘤等。 - SCF、GM-CSF 刺激造血等。,第五节细胞因子与临床,（二）细胞因子与疾病的治疗,1、细胞因子直接治疗,2、细胞因子拮抗治疗,- 可溶性TNF受体治疗类风湿性关节- sIL-1R治疗类风湿性关节炎- 抗TNF抗体治疗肠道自身免疫病,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,66,细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）,CIK（cytokine-induced killer）细胞：1991年美国斯坦福大学Schmidt Wolf等发现在多种细胞因子（IFN-、CD3单抗、IL-1和IL-2）作用下，外周血中的单个核细胞可以被定向诱导并大量扩增成为具有抗肿瘤活性的细胞群。又称为自然杀伤样T淋巴细胞，具有NK细胞非主要组织相容性复合体限制性杀瘤特点和T淋巴细胞强大的抗瘤活性。,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,67,CIK抗肿瘤作用的体外实验,CIK与肿瘤细胞混合起始时,CIK与肿瘤细胞混合培养12h后,2017/12/28,潍坊医学院免疫教研室,68,美国FDA已批准生产和临床应用的细胞因子类药物,名称 适应症 上市时间IFN- 白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、 1986 恶性肿瘤、AIDSIFN- 肝炎、恶性肿瘤、多发性硬化症 1996IFN- 慢性肉芽肿、恶性肿瘤、过敏性皮炎、 感染性疾病 ，风湿关节炎 1990G-CSF 自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少、 AIDS、白血病、再生障碍性贫血 1991G