炎症细胞因子网络与疾病.doc

炎症细胞因子网络与疾病第24卷第4期2003点青海医学院JOURNALOFQINGHAIMEDICALC0LLEGEV01.24No.42003炎症细胞因子网络与疾病吴洪福青海医学院耿排力审阅摘要目的研究表明,以IL一1,IL一6及TNFQ为代表的炎症细胞因子网络介导和参与许多疾病的病理生理过程.近年对炎症细胞因子网络的调节机制及其与疾病的关系进行了较为全面深入的研究,本文介绍了有关这方面的一些最新进展.关键词炎症细胞因子CHFADAS中图分类号Q2R366文献标识码A炎症细胞因子从性质上可分类为炎症和抗炎症因子两类.其中常见的炎症因子包括白细胞介素(interleukin,IL)家族的IL一1,IL一6,以及肿瘤坏死因子一a(TNFa),抗炎细胞因子有IL一4,IL一1O,转化生长因子一B(TGFB)等.众多的细胞因子之间相互作用,相互调节,共同参与调节机体的生理和病理过程.近年来,炎症细胞因子网络与疾病的相关性研究得到迅速发展,现就这方面的研究进展作一综述.1炎症细胞因子网络的调节机制体内天然存在炎症细胞因子产生和作用的调节机制.炎症因子的作用受其可溶性细胞因子受体调节,也受抗炎症性细胞因子如IL一1O和TGFB的影响.炎症介质与抗炎症介质经常处在平衡/失衡相互对立统一的变化中.1.1炎症因子1.1.11L一1和TNFa炎症反应的发生过程中以IL一1和TNFa作用研究最多,它们是主要影响炎症进程的细胞因子.IL一1以IL一1B为主要分泌形式,它在血浆和组织液中都占主导地位.IL一1B在周围血中主要由单核/巨噬细胞,淋巴细胞分泌产生.它是体内作用最强的炎症介质之一.其生物学作用广泛,如诱导细胞黏附分子表达,吸引中性粒细胞聚集,激吴洪福(1972),男,汉族,青海籍,免疫学硕士研究生,讲师活免疫细胞和内皮细胞产生各种细胞因子,诱导炎性细胞因子的基因表达及分泌,促进神经毒性物质的产生和释放等L1.IL一1的作用主要是通过I型受体实现的,而IL一1受体拮抗剂(ILlra)则通过与IL一1RI竞争结合而抑制IL一1的作用L2.TNFa是炎症细胞因子网络的关键部分,它可诱导IL一1,IL一6的释放,后者反过来又增强组织细胞对TNFa的敏感性.TNFa是内源性致热原,可引起发热,且能刺激内皮细胞和白细胞释放一系列炎症介质(如NO,氧自由基等),在炎症病理性损害和感染性休克中起重要作用.TNFa被认为是导致内毒素休克的关键介质【3.TNFa的生物学活性通过其细胞膜上的受体(即低亲和力的TNFR1/TNFR55和高亲和力的TNFR2/TNFR75)介导,多种细胞在细菌脂多糖(LPS)等刺激作用下生成,释放TNFa的同时,还会使TNFR脱落进入血循环形成可溶性TNF受体(sTNFR),从而使TNFa灭活.因此,sTNFR被认为是体内TNFa活性调节中的重要成份之一.IL一1和TNFa都能刺激神经内分泌级联反应,导致皮质类固醇的释放,进而下调IL一1和TNFa的产生.IL一1和TNFa刺激丘脑下部释放CRF,诱导垂体产生ACTH,ACTH又可作用于肾上腺释放糖皮质激素.糖皮质激素不仅是267IL一1合成的抑制剂,而且可阻断IL一1,TNF一和LPS引起的反应和毒性,对IL一1的形成和作用起着负反馈调节作用.1.1.2IL一6和IL一81L一6是一种多功能的细胞因子,多种细胞既能组成性地产生IL一6,受到刺激后也能表达IL一6基因.IL一6在免疫和炎症反应中发挥重要作用,能诱导肝细胞中急性相基因的表达.IL一6的分泌与TNF或IL一1直接相关,它们通过释放NFrB核结合蛋白来诱导IL一6的基因表达嘲,已知TNF是IL一6最强的诱生剂之一.糖蛋白130(gpl30)是IL一6家族共同的信号传导受体,可溶性gpl30(s-gpl30)与IL一6结合可拮抗IL一6的生物学作用.IL6表达失调与一些疾病的发生密切相关,在自身免疫性疾病,多发性骨髓瘤,绝经后骨质疏松症的病人中都呈现IL一6的失控性表达引.IL一8是一种重要的趋化性细胞因子.ILa,IL一和LPS是刺激IL一8分泌的主要诱导剂,它有趋化和激活中性粒细胞,嗜碱性粒细胞及T细胞的生物学作用,在炎症反应中发挥重要作用.1.2抗炎因子1.2.1IL一4和IL一13IL一4和IL13是由TH2,CD8+细胞,嗜碱性粒细胞和肥大细胞产生的.两者在分子结构和活性方面有许多相似之处.IL一4和IL一13均能抑制活化的单核/M产生IL一1,IL6,IL一8和TNFa等炎症因子,同时它们能促进IL1ra的产生.已发现某些肠道炎症,如Crohn病和溃疡性结肠炎在病变部位的肠道固有层缺乏产生IL4的细胞,因此认为IL一4有抗炎因子的作用.1.2.2IL一101L一10最初于1989年发现,又称为细胞因子合成抑制因子.它能抑制Thl产生IL一2和IFN一7,也能抑制单核/M产生IL1,IL一6,TNFa,且在内源性自身稳定上也有作用.它能限制炎症过程的发展.IL一10缺陷小鼠可发生由肠道中抗原引起的严重慢性炎症性肠病,Thl应答亢进,IFN一7水平升高8.IL一10可抑制中性粒细胞和嗜碱性粒细胞产生促炎因子和趋化性细胞因子.IL一10对内毒素血症或葡萄球菌肠毒素引起的中毒性休克有保护作用.已有多个试验证明循环中的IL一10的水平与炎症程度有密切关系,炎268症病人血循环中的IL一10较正常人明显为低.1.2.3TGF口TGF一是一类调节细胞生长和分化的蛋白质家族.TGF一作用复杂,全身应用TGF一有明显的负性免疫调节作用,但局部过多的TGF一则会加重炎症.目前一般认为TGF一是一种负性免疫调节因子,在维持机体免疫平衡中起着重要作用,最有力的证据就是TGF一1基因敲除鼠模型,表现出包括心脏,肌肉,肺,肝,脑,眼等多脏器炎症浸润,并于34周内很快死亡.TGF一较其他细胞因子有更强的免疫抑制作用,可以抑制B细胞,T细胞,NK细胞,LAK细胞及活化巨噬细胞的增殖分化,抑制Thl细胞分泌IFN一了,TNFa,IL2,也可抑制Th2型细胞因子的分泌.TGF一可拮抗巨噬细胞中TNFa及IFN7活性,还可诱导T细胞的凋亡9.近年来,应用TGF一1基因治疗取得重大进展,将含TGF一1基因的质粒直接注射于关节炎鼠肌肉内,注射局部及血液循环中非活化及活化型TGF一1水平显着升高,可使关节炎症明显减轻.2炎症细胞因子与疾病(举例)2.1.1充血性心力衰竭(Congestiveheartfailure,CHF)CHF是一种危重的临床综合症,其发病机理比较复杂.近年来,越来越多的证据表明细胞因子是CHF的病理生理和发病机制中的重要因子,细胞因子之间的网络调控对于CHF的发生,发展具有重要作用.在参与CHF的众多炎性介质中,最有影响的是TNFa,IL一1和IL一6.CHF时,在多种因素的刺激下,心肌细胞大量产生TNFamRNA及表达TNFal】.此外,心肌细胞表达TNFa受体,提示心脏既是TNFa的合成场所又是其作用的靶器官.在对人体的多项研究中发现,缺血性或扩张型心肌病所致的进展性CHF病人,其血中和心肌内的TNFa水平增高,同时伴有血中sTNFR代偿性增加,但程度有限,TNFa/sTNFR比率明显增高.研究提示TNFa主要通过介导心肌重构,降低心肌收缩力在CHF的发生和演变中起作用.除TNFa外,IL一6与IL一1也是CHF发病中的重要细胞因子.IL一1能独立调节心肌功能.用IL一1预处理鼠心肌,其收缩力明显减弱.研究提示其能使一肾上腺素与腺苷酸环化酶失耦联,从而降低心肌收缩力n.IL一6的分泌则与TNF一0t和IL一1直接相关,IL一6及其相关的细胞因子通过刺激其共同的gpl30受体亚单位在心肌细胞的表达而影响心肌肥厚.另据SOLVD多中心大规模临床实验证实,TNF一0t和IL一6的血浓度升高与心功能恶化相关,TNF一0t与病人的生存率有关.在左室射血分数降低的病人,炎症细胞因子的过度表达是促进病人从无症状至有症状心衰进展的生物学机制之一】引.另外,IL一10和TGFp为抗炎性因子,可能对心肌有保护作用,IL一10对TNFa的产生是一个强大的下调剂,TGFB可抑制TNFa释放入循环,并与IL一10有协同作用,而CHF病人的TGFp血浓度较正常组是降低的.总之,CHF时,TNF一0t和IL一6等增强免疫的细胞因子被激活,一些有免疫抑制效应的细胞因子水平降低,如TGFB和IL一10.免疫平衡被打破,最终加重了心衰进程.2.1.2冠状动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)AS是一种炎症性疾病,血管的慢性炎症是AS的标志.有文献报道,细胞因子,黏附分子及趋化因子均参加了AS的病理过程,而且与斑块的不稳定性有关n引.与AS发生发展密切相关的细胞因子主要由参与AS斑块形成的内皮细胞,单核/巨噬细胞,淋巴细胞,平滑肌细胞和血小板产生,这些因子以自分泌的方式促进其分泌细胞的增殖和功能的改变,并以旁分泌的方式作用于其他细胞成分,从而形成复杂的细胞因子网络及恶性循环.其中IL一6,TNF一0t及IL一1等在AS的各个阶段均起重要作用.IL一1B和TNFa在AS中大量表达,且可以诱导自身表达及使其他细胞因子及细胞黏附分子的表达增加.IL一16和TNFa通过刺激或损伤内皮细胞,使之表达ICAM一1,VCAM一1,E一选择素等黏附分子,引起血小板和白细胞与内皮细胞黏附,使AS的炎症损伤加重.同时,二者还刺激血管平滑肌细胞增殖和收缩,促进AS斑块形成和AS损伤处的血管痉挛收缩.实验表明IL一1p和TNFa在心肌梗塞患者中的表达明显高于稳定性心绞痛患者和正常对照,说明IL一16和TNF一0t与冠心病AS的严重程度密切相关.IL一6在AS进展期可激活AS斑块中的T淋巴细胞,后者能分泌干扰素,促进平滑肌细胞凋亡,并促进斑块不稳定性,导致斑块破裂.IL一6还可调节肝脏产生急性期蛋白(CRP),CRP水平可预测不稳定性心绞痛病人未来发生心肌梗塞的危险性,在不稳定性心绞痛病人中,IL一6与CRP有明显的相关性,提示IL一6在急性冠脉综合症中有意义引.而IL一10是一种抗炎症的细胞因子,在AS中起保护作用,不稳定型心绞痛病人血清IL一10水平降低引.2.2阿尔茨海默病(Alzheimersdisease,AD)AD又称老年痴呆症,是一组病因不明的脑退行性疾病,呈进行性发展.除了具有大脑皮质萎缩,神经细胞缺失,神经纤维缠结,炎性斑(SP)和脑血管B一淀粉样蛋白(At3)沉积的病理特征以外口引,还伴随着一个缓慢的炎性病理改变过程.研究发现AD患者脑内存在大量与炎症反应有关的免疫分子.由弥散的非炎性神经斑块发展为弥散的炎性神经斑块,是AD发病机制中重要的步骤.神经胶质细胞慢性激活的炎症过程可启动”细胞因子循环”,导致神经变性,AB沉积及随后的神经炎性斑块形成,IL一1是这个循环中的启动者和协调者D.脑内IL一1主要由激活的小胶质细胞产生,包括IL一1a与IL一1B两种形式.其中IL一1a参与SP形成.在AD患者的海马,激活的小胶质细胞呈IL一10t染色阳性(IL一1a).这种细胞与B一淀粉样蛋白前体染色阳性(BAPP)的SP分布呈正相关.在SP形成早期,弥散分布的非神经SP中IL一1a小胶质细胞含量丰富,而在晚期成熟斑块中IL一1a小胶质细胞逐渐减少.IL一1a小胶质细胞的数量的显着变化,高度提示IL一1a与小胶质细胞在SP形成早期发挥重要作用.IL一1B与神经凋亡有关,IL一1B转换酶的激活是哺乳动物神经元和星形胶质细胞凋亡的先决条件,ILlB前体在其作用下产生IL一1B.IL一1B转换酶在神经元的过度表达,除直接发挥作用外,还间接通过增加IL一1水平来促进神经元DNA降解和死亡.IL一6在外周和中枢神经发育,分化,再生和变性中起重要作用.回归分析提示载脂蛋白E和IL一6的C等位基因多态性各自独立影响AD发病风险.众多研究提示IL一6可能在脑内产生并作用于局部,促进神经细胞合成APP,而APP是AB的前体蛋白,APP代谢异常不断产生AB并沉淀于脑组织中是家族/散发性AD的关键原因口引.另有观点认为,中枢神经系统内slL一6R的水平增高并形成功能性的IL一6与slL一6R复合物,可以上调IL一6间接促进脑内的急性期反应,介导AD的病269理过程.而TNFa除通过细胞因子网络影响IL一1与IL一6的表达外,还可显着上调Clr,Cls和C3,通过激活补体参与AD淀粉样蛋白斑块的形成1.因此,这种炎性细胞因子循环的反馈放大,在AD的发生和发展中有着重要的意义.3结语本文综述了近年来炎症细胞因子调节机制及其和相关疾病的研究进展.从目前的研究进展来看,一些疾病的病理过程除了受神经内分泌系统的影响外,还与细胞因子的网络调控有关.以IL一1,TNFa和IL一6为代表的炎症因子网络与许多疾病的发生发展密切相关,对其介导和参与疾病病理生理过程的具体机制的研究正在不断深入.在临床实践中针对炎症细胞因子的治疗措施也取得了一定的进展.可以预见,在疾病的某些阶段,应用某些细胞因子抗体,可望控制或逆转疾病的发生发展.参考文献1陈蔚,邹长江.IL一1p在缺血致脑损伤中的主要作用机制.生理科学进展,2002,33(1);41442龚非力主编.医学免疫学.北京:科学出版社,2000.783姜勇,龚小卫.MAPK信号转导通路对炎症反应的调控.生理,2000,52(4):2672714丁桂凤.免疫细胞与炎症介质在肠炎发病中的作用.生理科学进展,2001,32(3):2332395AukrustP,UelandT,LienE,eta1.CytokinenetworkincongestiveheartfailuresecondarytoischemicoridiopathicdilatedcardiomyopathyJ.AmericaiJournalofcardioiogy,1999,83:3763822706陈小奇.白细胞介素一6与2型糖尿病发生的研究进展.国外医学分子生物学分册,2002,24(2):1O811O7JacquelineParkin,BryonyCohen.Anoverviewoftheimmunesystem.TheLancet,2001,357:1777178983金