7药物化学讲义201008(7第二十章胰岛素和口服降糖药)

第二十章胰岛素和口服降糖药 吴振洁wuzj 华厦职业学院食品药品安全检测中心 糖尿病的背景知识 一 糖尿病 是由遗传因素 免疫功能紊乱 微生物感染及其毒素 自由基毒素 精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退 胰岛素抵抗等而引发的糖 蛋白质 脂肪 水和电解质等一系列代谢紊乱综合征 是一种慢性进行性疾病 临床上以高血糖为主要特点 典型病例可出现多尿 多饮 多食及消瘦等表现 即 三多一少 症状然而 由于病情轻重或发病方式的不同 并不是每个病人都具有这些症状 发病率在全球范围内呈上升趋势 成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一 其分类为 1 型 insulin dependentdiabetesmellitus IDDM 自身免疫性疾病 细胞破坏 胰岛素分泌缺乏 2 型 non insulin dependentdiabetesmellitus NIDDM 细胞功能低下 胰岛素相对缺乏 二 糖尿病分类糖尿病分1型糖尿病和2型糖尿病 在糖尿病患者中 2型糖尿病所占的比例约为95 其中1型糖尿病多发生于青少年 因胰岛素分泌缺乏 依赖外源性胰岛素补充以维持生命 2型糖尿病多见于中 老年人 其胰岛素的分泌量并不低 甚至还偏高 临床表现为机体对胰岛素不够敏感 即胰岛素抵抗 三 确诊为糖尿病 1 具有典型症状 空腹血糖 7 0或餐后血糖 11 1mmol l 2 没有典型症状 仅空腹血糖 7 0或餐后血糖 11 1mmol l应再重复一次 仍达以上值者 可以确诊为糖尿病 3 没有典型症状 仅空腹血糖 7 0或餐后血糖 11 1mmol l糖耐量实验2小时血糖 11 1mmol l者可以确诊为糖尿病 四 可排除糖尿病 1 如糖耐量2小时血糖7 8 11 1mmol l之间 为糖耐量受损 如空腹血糖6 1 7 0mmol l为空腹血糖受损 均不诊断为糖尿病 2 若餐后血糖 7 8mmol l及空腹血糖 5 6mmol l可以排除糖尿病 第一节胰岛素药物 一 人体中的胰岛素人体中的胰岛素 是人体胰腺B细胞分泌的身体内唯一的降血糖激素 属于肽类激素 胰岛素抵抗是指体内周围组织对胰岛素的敏感性降低 外周组织如肌肉 脂肪对胰岛素促进葡萄糖的吸收 转化 利用发生了抵抗 临床观察胰岛素抵抗普遍存在于2型糖尿病中 高达90 左右 胰岛素制剂均需要注射用 口服无效 胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响 主要靶器官是肝脏 骨骼肌和脂肪等 主要作用 1 糖代谢 降低血糖 增加葡萄糖转运 加速氧化和酵解 促进糖原合成贮存 促进转变为脂肪和氨基酸 抑制糖原分解和异生 2 脂肪代谢 合成增加 分解减少 3 蛋白质代谢 合成增加 分解减少 4 钾离子转运 促进葡萄糖细胞内转运 伴随K 内流增加 胞内K 浓度增加 5 长时间作用 影响基因转录 二 人胰岛素药 有家畜的胰脏内提取纯化来 1 猪胰岛素 分子中仅有一个氨基酸与人胰岛素不同 因此疗效比牛胰岛素好 副作用也比牛胰岛素少 目前国产胰岛素多属猪胰岛素 2 牛胰岛素 分子结构有三个氨基酸与人胰岛素不同 疗效稍差 容易发生过敏或胰岛素抵抗 动物胰岛素唯一的优点就是价格便宜 患者可以轻松负担 是一种多肽 1965年我国首次人工合成 这是世界上第一个人工合成的蛋白质 为人类认识生命 揭开生命奥秘迈出了可喜的一大步 这项成果获1982年中国自然科学一等奖 3 利用酶化学和半合成的方法可将猪胰岛素转化为人胰岛素 供临床应用 药典名称有 单组分人胰岛素 4 人胰岛素化学结构胰岛素由A B两个肽链组成 人胰岛素 InsulinHuman A链有11种21个氨基酸 B链有15种30个氨基酸 共26种51个氨基酸组成 其中A7 Cys B7 Cys A20 Cys B19 Cys 四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键 使A B两链连接起来 此外A链中A6 Cys 与A11 Cys 之间也存在一个二硫键 5 胰岛素的储存 须保存在10 以下的冷藏器内 在2 8 温度的冰箱中可保持活性不变2 3年 正在使用中的胰岛素 只要放在室内阴凉处就可以了 开瓶使用中的瓶装胰岛素可以放在冰箱的冷藏室中 保存约3个月 使用中的胰岛素笔芯不要和胰岛素笔一起放回冷藏室中 可随身携带保存4周 胰岛素制剂特点 胰岛素药物分类 一 按作用机制分类1胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类和非磺酰脲类 2胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类和双胍类 3 葡萄糖苷酶抑制剂4醛糖还原酶抑制剂等 第二节胰岛素分泌促进剂 一 磺酰脲类第一代甲苯磺丁脲 tolbutamide D860 氯磺丙脲 chlorpropamide 第二代格列本脲 glibenclamide 优降糖 格列吡嗪 glipizide 格列齐特 gliclazipe 格列美脲 glimepride 格列喹酮 gliquidone 二 磺酰脲类降糖药代表药物格列本脲 优降糖 1本品的体内代谢物仍具有15 活性的是 反式 4 羟基格列本脲和 顺式 4 羟基格列本脲 因此肾功能不良者要慎用 2 临床用于中 重度II型糖尿病的治疗 3 药理作用 1 降血糖A 内源性胰岛素释放增加 胰岛 细胞 抑制ATP钾通道 B 降低胰岛素代谢 抑制胰高血糖素分泌 减慢肝对胰岛素的消除等 2 对水排泄的影响氯磺丙脲 促进ADH分泌 抗利尿作用 三 非磺酰脲类降糖药代表药物 那格列奈 餐时血糖调节剂 1为氨基丙酸的衍生物 与受体结合时间仅2秒 促进胰岛素分泌的最用迅速 口服吸收快 15分钟起效 副作用小 北京诺华制药有限公司生产的片剂 商品名叫唐力 2 可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人 也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人 3 化学结构不属磺酰脲 但机制相似 1 用于2型糖尿病 2 口服吸收迅速 允许多次餐前给药 3 不良反应 低血糖 4 瑞格列奈作用也与之类似 第三节胰岛素增敏剂 四 噻唑烷二酮类降糖药1 属于胰岛素增敏剂 通过增加胰岛素的敏感性 从而增加胰岛素刺激的葡萄糖利用 抑制肝糖的输出 2 代表药物 罗格列酮 五 双胍类降糖药1 不直接刺激胰岛素的分泌 通过抑制肝脏糖原异生 减少肝糖输出 增加外周组织对葡萄糖的摄取和代谢 改善机体的胰岛素敏感性 从而降低血糖 2 代表药物 二甲双胍 制剂如盐酸二甲双胍片 国产商品名很多 如唐坦 欣唐屏 维尔唐等 适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的2型糖尿病患者 第四节 葡萄糖苷酶抑制剂 1 葡萄糖苷酶抑制剂 通过抑制 葡萄糖苷酶 阻断糖类化合物 淀粉和蔗糖 分解成单个的葡萄糖 延缓了葡萄糖的吸收 对I型和II型糖尿病均有效 2 代表药物 米格列醇 米格列醇的结构与葡萄糖相似 能够可逆地竞争性抑制假单糖 葡糖苷酶 对小肠绒毛刷缘的 糖苷酶如蔗糖酶 葡萄糖淀粉酶 麦芽糖酶 异麦芽糖酶 海藻糖酶 乳糖酶都有抑制作用 是蔗糖酶的高效抑制剂 且不抑制 淀粉酶的活性 第四节 葡萄糖苷酶抑制剂 由于作用机制为可逆竞争性抑制 因而该化合物并不完全抑制葡萄糖的吸收 而是延缓了葡萄糖的吸收过程 使消化道各区域对葡萄糖的吸收更平均 从而平缓了餐后碳水化合物消化吸收所产生的尖锐血糖峰值 是德国拜尔制药公司20世纪80年代初研究开发的一种新型降糖药 米格列醇与葡萄糖结构式比较 第五节醛糖还原酶抑制剂 新增内容 1 醛糖还原酶 其作用是在哺乳动物体内催化葡萄糖向山梨醇的转化 这是糖尿病后遗症如白内障和神经疾病的主要起因 2 醛糖还原酶抑制剂可有效抑制糖尿病病人许多器官中山梨醇含量的异常升高 代表药物 如依帕司他 此外 如中药中的黄芪苷等也对醛糖还原酶有一定的抑制作用 第五节醛糖还原酶抑制剂 新增内容 3 依帕司他片 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司生产的 商品名叫 唐林 临床研究表明 依帕司他能抑制糖尿病性外周神经病变患者红细胞中山梨醇的积累 与对照组比较能改善患者的自觉症状和神经功能障碍 糖尿病治疗方法及展望 复习总结 1 型糖尿病A普通胰岛素替代疗法 猪 牛胰岛素注射 B普通胰岛素结构改造 猪胰岛素 链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替 C重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素D胰岛素基因工程细胞替代治疗 重建患者的胰岛素分泌功能 异种胰岛细胞 细胞系 非胰岛细胞等 2 型糖尿病A控制饮食B药物治疗