药用高分子材料

药用高分子 药用高分子的由来与发展 在人类谋求生存和与疾病作斗争的过程中 天然药用高分子扮演了重要的角色 在这方面 中国显然比西方国家要领先许多 众多中草药帮助中国人生存的5000多年之久 近一个多世纪以来 有机合成的低分子药物大放异彩 因为这些药物疗效高 使用方便 但是却存在很大的副作用 因为它在生物体内新陈代谢速度快 所以要在发病期频繁用药 另一方面 低分子药物对人体内指定部位也缺乏选择性 疗效低 在这种背景下 药用高分子的研究受到了人们的重视 并在众多领域引起科学家的广泛重视 药用高分子的类型和基本性能 定义和类型 药用高分子辅助材料 高分子药物 1 2 1 在药剂制品加工时所用的为改善药物使用性能而采用的高分子材料 如稀释剂 润滑剂 黏合剂 崩解剂 糖衣包 胶囊壳等 可分为天然 生物和合成药用高分子辅助材料 天然的包括淀粉 多糖 蛋白质和胶质等 生物的包括生物多糖 聚谷氨酸 右旋糖酐等 合成包括聚丙烯酸酯 聚乙烯醇 聚乳酸等 此外 药用辅助材料衍生出控制缓释和靶向问题 目的 一是使药物以最小的剂量在特定部位产生疗效 二是优化药物释放速率以提高疗效 降低毒副作用 方法 缓释药物 靶向药物 智能药物 药用高分子的类型和基本性能 定义和类型 药用高分子辅助材料 高分子药物 1 2 1 高分子药物 依靠连接在聚合物分子链上的药理活性基团或高分子本身的药理作用 从而产生医疗效果或预防性效果 高分子化的低分子药物 药效部分是低分子药物 以某种化学方式连接在高分子链上 本身具有药理活性的高分子药物 物理包埋的低分子药物 1 2高分子药物的特点 材料本身及其分解物无毒 无致癌性材料能经受消毒具有适宜的载药能力和释药能力口服药物用高分子可以是不被吸收的惰性材料或是生物降解材料体内包埋及注射药物高分子材料必须是水溶性的 生物可降解的 能被人体吸收或排出体外 具有抗凝血性并且不会引起血栓的 以及一定的持久性 1 3高分子材料的毒性 1 单体残留在高分子材料中 如 聚氯乙烯 无毒 氯乙烯 生成致癌和诱变危险的代谢物 聚丙烯酸 丙烯酸 器官退行性变化 胚胎中毒 要求残留单体不超过0 1 2 高分子结构毒性来自化学结构 分子量大小和聚集状态 如 聚乙烯醇可积存在肾脏 导致变化 所以常用做膜剂 贴剂等外用制剂 聚酸酐是可生物降解材料 分子量小于5万可被肠道消化 大于8万将滞留在脾和肝的网状内皮细胞内 纤维素是口服制剂的辅料 不能用作注射剂或吸附剂 因为微晶纤维素在循环和呼吸系统可导致肉芽产生 3 合成和加工助剂高分子材料在加工过程中一般需要添加稳定剂等各种助剂 因此要求助剂是耐迁移的 并且无毒 符合卫生要求 7 2高分子药物 1 低分子药物高分子化的优点通过对许多低分子药物的结构分析发现 在低分子药物分子中常常含有氨基 羧基 羟基 酯基等活性基团 这些基团是与高分子化合物结合的极好反应点 低分子药物与高分子化合物结合后 起医疗作用的仍然是低分子活性基团 高分子仅起了骨架或载体的作用 越来越多的事实表明 高分子骨架对药理基团有着一定的活化和促进作用 高分子载体药物进入人体后 药理作用通过体液或生物酶的作用发挥出来 因此 与相应的低分子药物相比 高分子载体药物有以下优点 能控制药物缓慢释放 使代谢减速 排泄减少 药性持久 疗效提高 载体能把药物有选择地输送到体内确定部位 并能识别变异细胞 药物稳定性好 药物释放后的载体高分子是无毒的 不会在体内长时间积累 可排出体外或水解后被人体吸收 因此副作用小 2 2低分子药物与高分子的结合方式 林斯道夫 Ringsdorf 等提出 高分子载体药物应具有如图那样的模型 高分子载体药物的Ringsdorf模型 从图中可见 高分子载体药物中应包含四类基团 药理活性基团 连接基团 输送用基团和使整个高分子能溶解的基团 高分子载体药物除了林斯道夫模型外 四类基团还可以其他方式组合 得到分子型态各异的模型 例如药理活性基团位于主链中的主链型和位于分子两端的端基型等 它们通常是通过缩聚反应和活性聚合反应获得的 见图7 2 端基型和主链型高分子载体药物模 3 高分子载体药物的研究和应用将碘与聚乙烯吡咯烷酮结合 可形成水溶性的络合物 这种络合物在药理上与碘酒具有同样的杀菌作用 由于络合物中碘的释放速度缓慢 因此刺激性小 安全性高 可用于皮肤 口腔和其他部位的消毒 将青霉素与乙烯醇 乙烯胺共聚物以酰胺键相结合 得到水溶性的药物高分子 这种高分子青霉素在人体内停留时间比低分子青霉素长30一40倍 乙烯醇 乙烯胺共聚物载体青霉素 乙烯基吡咯烷酮 乙烯胺共聚物载体青霉素 利用分子中羧基和胺基的缩聚反应 可制得药理活性基团位于主链的聚青霉素 链霉素也是一种广泛使用的抗菌性 但毒性很大 将链霉素中的醛基与甲基丙烯酰阱缩合 所得单体再与甲基丙烯酰胺等水溶性单体共聚 可得水溶性的链霉素聚合物 这种聚合物的毒性大大低于低分子链霉素 且有更高的抗结核病活性 将阿斯匹林以及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇 醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化 可使之高分子化 所得产物的抗炎性和解热镇痛性 比游离的阿斯匹林更为长效 抗结核菌药物对一氨基水杨酸 PAS 和抗癌剂草酚酮也可通过与聚乙烯醇结合得到高分子药物 维生素与高分子化合物结合的产物 药效大大提高 例如VB1中的羟基能顺利地与聚丙烯酸中的羟基结合 Vc 抗坏血酸 中的羟基与聚合物中的胺基以酯的形式结合 也可得到含Vc的聚合物 可溶性的高分子羟亏酸P 3 P 9 P 11 P 13 P 15等 P后面的数字表示两个相邻的羟亏酸基团之间间隔的原子个数 这些高分子羟亏酸能与铁离子上形成稳定的整合物 对人体无毒 低分子抗癌药常常伴有恶心 脱发 全身不适等不良反应 如果将这些药物与高分子结合 情况可大大改观 高分子药物进入人体后 可定向地到达病灶处 为变异细胞所吸收 不致于在全身循环过久 从而避免了毒性作用 在低分子抗癌药中 有很大部分是核酸碱类化合物 现已将核酸碱类抗癌药大分子化 这些核酸碱类聚合物具有DNA或RNA的某些性质 可以被肿瘤细胞所吸收 制止肿瘤细胞的复制 起到抗癌作用 用以制备核酸碱类聚合物的单体主要是尿嘧啶 腺嘌呤的乙烯基衍生物 如烷硫基嘌呤的烯烃衍生物 5 氟尿嘧啶的乙烯基衍生物等 将氨甲嘌呤通过酰胺键 酯键等与聚赖氨酸 聚烯亚胺 聚乙烯醇 羧甲基纤维素 蛋白质等高分子连接 得到能在体内长期停留 能有效抑制肿瘤细胞增殖 而且副作用较小的高分子药物 受高分子药物的启发和推动 高分子农药的研究近年来也十分活跃 低分子农药存在易流失 施药量大的缺点 易在植物中积累而造成公害 低分子农药与高分子结合后 增加了缓释性 可减少施药次数和施药剂量 避免流失 降低毒性 提高植物病虫害的防治效果 2 4 D 2 4 二氯苯氧基乙酸 是一种著名的除草剂 同时具有防止花苗 果实脱落和促进作物早熟增产的作用 将其与聚乙烯醇或聚丙烯酸一 羟乙酯等亲水性聚合物结合 可得水溶性或亲水性良好的高分子农药 具有强除草作用和中等程度杀菌力的农药2 6 二氯苯甲醛能以缩醛的形式连接在聚乙烯醇和含有羟基的聚酰胺链上 这种缩醛基团在微酸性条件下能水解 使2 6 二氯苯甲醛缓慢释放出来 另外 还有少量端基型的高分子药物 这类高分子药物可通过先合成两端带活性基团的预聚物 再与低分子药物反应获得 一般分子量不大 仅在1干至几千的范围内 如解热镇痛药对N N 二甲氨基苯甲酸甲酯与聚乙二醇的反应 将低分子药物高分子化 是克服低分子药物的缺点