对心律失常药物治疗的再认识

对心律失常药物治疗的再认识中国人民解放军空军总医院 侯晓平 一、抗心律失常药物的进展（一）概述近三十年来，抗心律失常药物的进展包括：第一， 类抗心律失常药物无新药问世；第二，部分类新药在国内临床试用；第三，临床发现非抗心律失常的心血管病治疗药物的抗心律失常作用。（二）抗心律失常药 Vaughn William 分类目前， 最广泛应用的抗心律失常药物分类仍是 Vaughn William 分类法，在原有类基础上，有学者提出第类，即降低舒张期缓慢除极坡度的药物。类为钠通道阻滞剂。阻滞快钠通道，产生膜稳定作用。 a 代表药物如丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁； b 代表药物如利多卡因、美西律； c 代表药物如普罗帕酮、莫雷西嗪。类为 - 受体阻滞剂，代表药物为所有 - 受体阻滞剂，如索他洛尔、溴卞胺。类为延长动作电位复极相的药物，延长 APD 和有效不应期，代表药物为胺碘酮、索他洛尔。类为钙通道阻滞剂，代表药物为地尔硫卓、维拉帕米。类 即新提出的一类药物， 为降低舒张期缓慢除极的坡度，代表药物烯丙尼定，为选择性窦房结阻滞剂。（三）现状及进展1989 年，一项抗心律失常药物治疗的实验，对抗心率失常药物治疗产生了重大影响，这就是著名的 CAST 试验。试验证实英卡尼、氟卡尼、莫雷西嗪使器质性心脏病患者预后变差。此后再无类新药出现，原有类药物应用减少，奎尼丁因副作用严重，全球很少使用。目前，除在无严重器质性心脏病患者室上性快速心律失常 （室上速、房颤） 中应用氟卡尼、普罗帕酮、普鲁卡因胺外，其他类抗心律失常药物已经很少应用。近年，一些开发研制的抗心律失常新药部分在国内临床试用，主要的进展集中在 类新药 。 类抗心律失常药物新药进展包括：第一代：胺碘酮、索他洛尔；第二代：多非利特、依布利特；第三代：阿齐利特、决奈达隆、替地沙米等。 其中，依布利特和 决奈达隆 已进入临床研究。（四） 抗心律失常新药1.单通道阻滞作用药物这类药物可以特异性阻滞钾内流的快速成分（ Ikr ），延长心肌 APD 作用显著大于减慢心肌传导作用，在心率减慢时显著延长心肌 APD 而发挥其抗心律失常作用，但在心率增快时延长 APD 的作用显著减弱，表现为逆向频率依赖性。多非利特（ dofetilide ）为甲磺酰胺衍生物，结构与索他洛尔相似。延长 APD 而不影响心肌细胞之间的传递速度，增加有效不应期（ ERP ）而不影响相对不应期，可有效终止折返性心律失常，对心脏传导功能无影响，对心房的作用大于心室，无负性肌力作用。用于转复房颤 / 房扑，维持转复后窦性心律，有剂量依赖性尖端扭转性室速（ TdP ），发生率 1% 4% 。静脉给药：每次 3 g/kg ；口服给药： 250 g Bid 。依布利特（ ibutilide ）为甲磺酰胺衍生物，结构与索他洛尔相似。阻断 Ikr ，在平台期增加内向钙电流和慢速内向除极钠电流；高浓度时增加外向钾电流。延长动作电位（ APD ）时间，显著延长心房、心室心肌的有效不应期（ ERP ）对心房的作用更为明显。 t 1/2 2 12h 。主要副作用： QT 延长，促心律失常作用。初始剂量： 1mg 静脉推注 10min （体重 60kg ）；维持剂量 1mg 静脉推注 10min ，间隔 10min 。2.多通道阻滞作用药物类似可达龙（胺碘酮），具有经典抗心律失常药物的特性，具有延长 APD 、阻断外向钾电流及多种离子通道，保留可达龙的有效性，减少其副作用。阿齐利特（ Azimilide ）为氯苯呋喃类化合物。属类抗心律失常药物，延长心房肌和心室肌 APD 和有效不应期，与索他洛尔相比，不阻断 - 受体。显著延长房颤和房扑患者的无症状期，减轻房颤发生时的症状，疗效有剂量依赖性，个别患者发生尖端扭转性室速，无死亡发生。主要副作用：严重的粒细胞减少症，发生率 1.0% ，治疗前 3 个月出现，停药后可逆转；尖端扭转性室速，发生率 1.5% 。决奈达隆（ Dronedarone ）结构与胺碘酮相似，没有碘基团。具有类抗心律失常药物特征，能阻断钠钾钙电流及 - 受体。对家兔心房肌的电生理学作用与胺碘酮相似，延长心室肌复极作用不如后者，抑制缺血 - 再灌注心律失常方面优于胺碘酮，未发现致心律失常作用增加。口服 800mg/d 预防电复律后再发房颤的中位数时间明显长于安慰剂对照。初始剂量为 3mg/kg ，静脉推注 10min ；维持剂量为 2mg/kg ，静脉推注 10min ，间隔 15min 后。替地沙米（ Tadisamil ）为类抗心律失常药物，阻断多种离子通道作用，有抗心绞痛和心动过缓的作用。延长心房有效不应期作用强于心室，但药物剂量依赖性可以逆转心率依赖性 QT 延长。接受 0.6mg/kg 组 2 例（ 1.8% ）发生了尖端扭转性室速。该 药物目前还没有上市应用。3.心房选择性抗颤动药物心房选择性抗颤抖药物正在处于动物实验中。AZD7009 剂量依赖性选择性延长心房复极，被认为是多通道阻滞剂。动物实验（犬）表明其主要影响心房电生理，能快速有效终止房颤或房扑。AVE0118 为选择性作用于心房钾通道药物，阻断早期心房复极电流，延长心房不应期，不影响心室复极，不影响复极离散度，故不改变 QT 间期，被认为是类抗心律失常药物。4.5-羟色胺（ 5-HT ）拮抗剂5-HT 在窦速和其他快速房性心律失常包括房颤的发生中起重要作用，可能机制为提高 L 型钙电流，导致钙超载增加折返。5-HT4 受体拮抗剂 RS- 延长心房平均有效不应期和波长，对心室电生理参数无影响。在猪房颤和房扑动物实验中可终止 75% 房扑和 80% 房颤，并可预防持续性房扑房颤。SB 处于房颤治疗的研发阶段。（五）非抗心律失常药物药物的抗心律失常作用1.ACEI/ARB在临床治疗中，发现了其他非抗性心律失常药物的抗心律失常作用。首先是血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂，以及 RAAS 系统阻断剂。心房的纤维化和结构重构为房颤发生的重要机理，其中肾素、血管紧张素、醛固酮系统，在房颤的维持方面起了重要的作用。ACEI 可以抑制 RAAS ，抑制心房纤维化，改善心房结构重构和电重构，阻止了房颤发生的基础。动物实验表明： ACEI 显著延长动作电位平台期，并具有剂量依赖性，与显著抑制延迟外向钾电流有关。临床试验显示： ACEI 用药治疗过程中，可以 降低左室功能不全和心衰、高血压患者房颤的发生率。血管紧张素受体拮抗剂（ ARB ）更为完全地阻断 RAAS ，也是通过减少心房结构重构有效降低房颤、房性心律失常的发生率。2.他汀类他汀类药物可以通过 减少心肌缺血、改善心室重构、抗炎、抗氧化等直接或间接机制减少心律失常的发生，降低心脏猝死的危险。 在临床应用中，预防和降低房颤的发生，其中观察到相应炎性指标的降低，提示他汀类药物可能通过降低一些炎性指标而发挥作用。他汀类药物可以 抑制细胞致炎，降低急性期白介素 -6 、 C 反应蛋白（ CRP ），抑制补体系统，抗氧化，增加内皮细胞一氧化氮（ NO ）释放，减少中性粒细胞与内皮细胞相互作用等抑制心肌细胞的变性和纤维化，从而抑制心房重构。他汀类药物具有 抗氧化作用， 可以 有效增加过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化氢酶活性，增加 NO 生物活性。 他汀类药物可以 通过对冠脉疾病的影响而介导的、直接的抗心律失常作用。可能减少恶性心律失常的发生，从而减少心性猝死的发生率。AMI 早期应用 他汀类药物，可以 降低心源性休克、心律失常、心性猝死、心脏破裂的发生率，室速 / 室颤的发生率明显降低。他汀类药物可以 改善心肌缺血， 通过 抑制内源性 NO 降解、增加 NO 生物活性，改善内皮功能使血管松弛，促进新生血管生长生成，抑制平滑肌细胞，稳定斑块，抗血栓形成等 缓解心肌缺血、缩小梗死面积，减少由此诱发的室性心律失常。他汀类药物可以 减轻左室肥厚。 动物试验显示， 氟伐他汀可有效减少心衰小鼠的左室扩张，降低左室舒张末压，改善心肌细胞肥大和非梗死区心肌的间质纤维化，增加射血分数。普伐他汀可显著抑制心肌梗死边缘带心肌细胞 ET-1 ，干预心肌肥厚的信号通路，缓解心肌梗死后心室重构及心律失常。他汀类药物还可以 调节脂肪酸组成和改变细胞膜及跨膜离子通道性质，影响心肌的兴奋性和传导，改善心肌复极的不均一和心肌自律性的异常增高，减少心律失常的发生和心性猝死的风险。3.醛固酮拮抗剂螺内酯和醛固酮受体阻滞剂依普利酮可改善心力衰竭患者生存质量，降低猝死率。动物实验：螺内酯延长离体兔心房和小鼠心肌 APD ，延长心房不应期，改善舒张功能，阻断外向钾离子通道，改善 QT 离散度和心率变异性。二、心律失常药物治疗理念的进展近年来，心律失常药物治疗理念发生了根本的变化，变化在于将患者的远期预后 （死亡、再次心肌梗死、卒中等） 作为疗效判定的终点。明确了哪些心律失常需要治疗，哪些心律失常不一定要治疗，治疗的意义在于治疗产生的后果，而不在于治疗心律失常本身。（一）对心律失常治疗适应证的认识首先，不是所有的心律失常都需要治疗。心律失常临床治疗的适应证包括：第一，有明显临床症状的心律失常；第二，造成血液动力学不稳定，或危及生命的心率失常；第三，可能加重原发疾病的心律失常。以上都是需要临床治疗的心律失常。（二）首选药物或非药物治疗的认识在心律失常首选药物还是非药物治疗的认识上，也有了很大的进步。不是所有的心律失常都首选药物治疗，对于危及生命的快速心律失常应该首选电复律。心律失常的非药物治疗进展也很快，射频消融、外科微创手术、心室再同步化起搏，以及抗心律失常起搏器 （抗房颤起搏器， ICD- 埋藏式心脏转复除颤器） 的安装等都为抗心律失常治疗提供了很好的技术支持。（三）心律失常药物治疗的原则对于心律失常药物治疗的原则，也发生了变化。强调和重视原发病和诱因的治疗控制，对危及生命的心律失常，应当立即终止，血流动力学不稳定应首选电复律。同时，应该积极改善心律失常患者的血流动力学状态。1.室上性心律失常对于室上性心律失常，应当查找可能的病因以及合并的心脏疾病。注意排除器质性心脏病，治疗策略取决于症状。对于室上性早搏，如果合并房颤，按照房颤处理，不合并其他心律者可以观察，寻找并去除诱因。对于室上性心动过速，可以进行电生理检查及导管消融手术，排除心动过缓后可以使用 - 受体阻滞剂，心律失常未确定时不应使用 I 类或类抗心律失常药物，以避免药物的致心律失常作用。2.室性心律失常对于室性心律失常，应当进行危险性综合评估。室性早搏可能与某些心血管疾病并存，但是相互之间并没有因果关系。需要确定早搏是否属于良性，既要避免漏诊器质性心脏病，也不应当将早搏作为器质性心脏病的诊断依据。从预后的角度对于良性室性早搏，不支持使用抗心律失常药物治疗。3.心动过缓窦性心动过缓正常窦性心率范围为 50 90 次 /min ，且与年龄无关。国际 Holter 成人最低心率正常标准为 33 次 /min ，老年人为 30 次 /min 。（四）对药物治疗效果的认识在心律失常药物治疗理念的进展中，对药物治疗的效果有了新的认识，即抗心律失常药物可以有效抑制心律失常，但是不能改善远期预后；抗心律失常药物存在着致心律失常作用。CAST 试验：对 2309 例心肌梗死后 6 天 2 年，室早 6 次 / 小时的患者随机，开放 - 双盲，安慰剂对照，多中心试验。 目的： 评价抑制无症状或轻症室性心律失常是否可降低心律失常死亡。结果：英卡尼和氟卡尼用药组因心脏骤停需心肺复苏者是安慰剂组的 2.38 倍；任何亚组分析均揭示用药组死亡率高于安慰剂组。 14 天心脏骤停莫雷西嗪用药组 2.6% ，安慰剂组 0.5% ， RR=5.6 ； 2 年生存率二组无异，莫雷西嗪组非致命性副作用明显多于安慰剂组。结论：在心肌梗死伴轻度室性心律失常患者中英卡尼、氟卡尼可有效地抑制心律失常，但却使心律失常和再次心肌梗死的死亡率增高。莫雷西嗪可有效地抑制心律失常，但有早期死亡率的增高，长期服用对预后无任何益处。CAST 试验的结果，使人们对心肌梗死的患者，抗心律失常的理念发生了重大改变。心律失常药物的致心律失常作用即应用治疗量或亚治疗量抗心律失常药物引起用药前没有的心律失常或使原有的心律失常恶化。两种或以上药物合用易致心律失常。（五）对抗心律失常药物选择的认识在心律失常药物治疗理念的进展中，对抗心律失常药物选择的认识也发生变化。选择药物，应该考虑最小危险和效益比。对危及生命的心律失常，选择药物主要考虑有效性；对于不危及生命，改善症状的心律失常治疗，则首先要考虑药物的安全性。目前，药物选择多根据医生的自我经验和从临床试验结果中获得的信息判断。三、对抗心律失常药物应用的再认识明确了药物治疗应用的定位： 首先， 类抗心律失常药物在治疗中的地位明显下降。其次， - 受体阻滞剂的应用日益增多，已经成为抗心律失常的基础用药。第三，在预防室速 / 室颤发作中，仍然以 类药物胺碘酮为主。（一）类药物在治疗中的地位明显下降 a 类药物只有静脉普鲁卡因胺适用于急性治疗，其他药物无明确适应证不主张使用； b 类药物中，美西律仍在使用。在单用胺碘酮效果不好时可考虑与美西律合用； c 类药物常用普罗帕酮，莫雷西嗪。由于明显的负性肌力、负性传导和促心律失常作用，且在心肌缺血和心功能不全时耐受性下降，伴有器质性心脏病的室性心律失常中应慎用。普罗帕酮（ 心律平） 在临床应用较为广泛 ，有良好的抗心律失常疗效。静脉注射应用于无器质性心脏病、心功能良好、无室内传导障碍的患者纠治房颤、终止阵发性室上速；口服应用于无器质性心脏病、心功能正常的室性早搏、非持续性室速尚属安全有效。普罗帕酮对器质性心脏病的促心律失常作用。普罗帕酮及其代谢产物 5- 羟普罗帕酮在大剂量时对缺血心肌抑制左室功能， LVEF 0.4 时作用更为明显。其生物利用度呈剂量依赖性，口服 300mg 增至 900mg ，剂量增加 3 倍而血药浓度上升 10 倍； - 阻滞作用为普萘洛尔的 2.5% 5% ，但血药浓度为后者 50 倍以上，需顾及 - 阻滞作用。不能用于 Brugada 综合征。利多卡因曾广泛应用于 AMI 室速的抢救及室颤的预防。在 AMI 中预防性应用利多卡因虽可降低室颤的发生率，但死亡率上升，因此不推荐。终止室速 / 室颤后可发生心室静止，使用剂量不当可诱发持续性室速。 因此， 在室速 / 室颤治疗中首选地位让位于胺碘酮，作为可接受的药物保留。（二） - 阻滞剂的应用日益增多目前，除缓慢性心律失常外， - 阻滞剂已成为抗心律失常 （室上性快速心律失常，室性心律失常） 的基础用药和一线用药。 - 阻滞剂在治疗心律失常的同时，可以针对病因治疗。 - 阻滞剂由于抑制交感神经系统的活性，因此在减慢运动心率方面作用更为明显。 - 阻滞剂是一种广谱抗心律失常药物，能够选择性阻断 - 受体，可以通过阻断心肌细胞钠、钙内流及钾外流稳定心脏电生理。 - 阻滞剂阻断中枢 - 受体，产生中枢抗心律失常作用。 - 阻滞剂可以升高心室 心肌 室颤阈值，起到抗交感风暴作用。 - 受体阻滞剂通过阻断 - 受体，可以防止儿茶酚胺的心肌毒性，抗心肌缺血，抗肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统的不良作用；可以改善心功能，抗高血压，抗血小板聚集，降低心肌氧化及应激等，对引发心律失常的心血管疾病进行病因治疗。 - 阻滞剂的应用可以减少猝死，改善缺血，改善心功能，从而减少心衰病人的总死亡率。对于室性期前收缩，不伴有器质性心脏病，有精神紧张和焦虑的患者，可以使用小剂量 - 受体阻滞剂；对于伴有器质性心脏病的患者，在治疗原发病、控制促发因素基础上，应用 - 受体阻滞剂作为起始治疗。对于特殊类型的室速，如 扭转型室速 - 先天性长 QT 综合征，无论是否有症状或猝死的家族史，均应使用 - 受体阻滞剂。对于有器质性心脏病基础的室速： 1. 如果是非持续性室速，针对病因治疗和诱因治疗的基础上，应用 - 受体阻滞剂可以改善症状和预后。 2. 对于持续性室速，多形性室速而 QT 正常者，静脉应用 - 受体阻滞剂， 美托洛尔 5 10mg 稀释后在心电监护下缓慢静注，室速终止立即停止给药。 预防复发应用胺碘酮，可以合用 - 受体阻滞剂，从小剂量开始，注意避免心动过缓。 - 受体阻滞剂的应用应从小剂量起始，不可突然停药，以免引起 “ 急性撤药综合征 ”