第21章利尿药

第二十一章利尿药及脱水药第一节利尿药是一类直接作用于肾脏 促进电解质和水的排出 消除水肿的药物 也用于高血压等某些非水肿性疾病的治疗 一 利尿药作用的生理学基础尿的生成 肾小球滤过 肾小管和集合管重吸收及分泌 一 肾小球滤过血液肾小球 除蛋白质和血细胞外 其他成分均可经肾小球滤过而形成原尿 正常人原尿达180L 每天左右 但绝大部分被重吸收 影响原尿量因素 肾血流量和有效滤过压 增加肾血流量和肾小球滤过率 可使原尿量增多 但存在球 管平衡调节机制 终尿量增加不多 只能产生较弱的利尿 如强心苷 氨茶碱 二 肾小管和集合管重吸收和分泌正常人排出终尿仅1 2L 每天 约占原尿量的1 而99 的水 钠被肾小管重吸收 1 近曲小管原尿中85 的NaHCO3 40 的NaCl 葡萄糖 氨基酸在此段被重吸收 该段Na 主要通过钠泵和H Na 交换的方式被重吸收 近曲小管上皮细胞内的H 来自H2CO3 而H2CO3由碳酸酐酶催化CO2和H2O生成 低效利尿药乙酰唑胺可抑制碳酸酐酶 减少H 的生成 抑制H Na 交换 促进Na 排出产生利尿作用 受近曲小管以下各段肾小管代偿性重吸收增加的影响 乙酰唑胺的利尿较弱 且易致代谢性酸中毒 已少作利尿药使用 2 髓袢升支粗段此段重吸收原尿中30 35 的Na 不伴水重吸收 该段管腔膜上存在着Na K 2Cl 共同转运载体 将Na K Cl 重吸收进入细胞内 高效利尿药能选择性地阻断该转运体 因而也称为髓袢利尿药 重吸收进入肾小管壁细胞内的Na 通过基侧膜Na K ATP酶转运至组织间液 细胞内Cl 通过基侧膜的氯通道进入组织间液 细胞内K 经管腔膜上钾通道再循环返回管腔 由于K 返流至管腔管腔内正电位上升 进而驱动Mg2 和Ca2 重吸收 髓袢利尿药不仅增加NaCl的排出 也增加Mg2 和Ca2 的排出 因此段Na 重吸收同时几乎不伴水重吸收 故管腔内原尿随着Na Cl 的重吸收而被逐渐稀释 尿液的稀释过程 被转运到髓质间液的Na Cl 与尿素一起 形成此段髓质间液的高渗 当低渗尿流经处于髓质高渗区的集合管时 在抗利尿激素 ADH 影响下 大量水被重吸收 形成高渗尿 尿液的浓缩过程 髓袢类高效利尿药通过抑制Na K 2Cl 共同转运载体 不但抑制了尿液的稀释 并且由于抑制了Na Cl 的重吸收 髓质的高渗无法维持 抑制了肾对尿液的浓缩过程 从而排出大量低渗尿 故利尿强大 3 远曲小管和集合管这段重吸收原尿中约10 的Na 1 远曲小管近段对Na 重吸收方式主要通过Na Cl 共同转运载体 但转运速率比髓袢升支粗段慢 中效利尿药主要抑制远曲小管Na Cl 共同转运载体 影响尿液的稀释过程 产生中等利尿 2 远曲小管远端和集合管管腔液中Na 经钠通道进入细胞内 而细胞内的K 则经钾通道排入管腔液 形成K Na 交换 受醛固酮调节 螺内酯通过拮抗醛固酮 间接抑制K Na 交换 排Na 留K 而产生利尿作用 氨苯蝶啶等则通过直接抑制位于该段的钠通道 减少Na 和水的重吸收而利尿 排钠留钾而利尿 又称为留钾利尿药 3 远曲小管和集合管还可分泌H 并进行H Na 交换 进入管腔中的H 可与肾小管上皮细胞产生的NH3结合 生成NH4 从尿中排出 阿米洛利可抑制该处H Na 交换 利尿药通过作用于肾小管的不同部位 影响尿生成的不同环节而产生强弱不等的利尿作用 二 常用利尿药 一 高效利尿药 髓袢利尿药 呋塞米 依他尼酸 布美他尼 托拉塞米等 呋塞米 furosemide 速尿 体内过程 口服吸收迅速 约30min起效 持续6 8h 静注5 10min起效 大部分以原形经近曲小管有机酸分泌系统分泌 随尿排出 反复给药不易蓄积 药理作用 1 利尿作用强大 迅速而短暂能使肾小管对Na 的重吸收由原来的99 4 下降为70 80 利尿机制 抑制髓袢升支粗段Na K 2Cl 共同转运载体Na Cl 重吸收少 肾脏稀释功能降低 NaCl排出增多 同时使肾髓质间液渗透压降低 影响肾脏浓缩及减少集合管对水的重吸收 从而产生强大利尿 因排Na 较多 促进K Na 交换和H Na 交换 尿中H 和K 排出也增多 易引起低血钾 低盐综合征 由于Cl 排出 Na 易出现低氯性碱中毒 还促进Ca2 Mg2 排出 长期使用可使某些患者产生低Mg2 血症 因Ca2 在远曲小管可被主动重吸收 所以一般不引起低钙血症 呋塞米可使尿酸排出减少 2 扩张血管增加肾血流量 改变肾皮质内血流分布 扩张全身小静脉 降低左室充盈压 减轻肺水肿 扩张血管机制尚不完全了解 可能与该药促进前列腺素E合成 抑制其分解有关 临床应用 1 严重水肿对各类水肿均有效 主要用于其他利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿 2 急性肺水肿和脑水肿静注治疗急性肺水肿主要机制 扩张血管 降低外周阻力 减轻心脏负荷 强大的利尿作用使血容量减少 回心血量也减少 左室舒张末期压力因而降低 治疗脑水肿 由于利尿后血液浓缩 血浆渗透压增高 利于脑水肿的消除 3 急慢性肾功能衰竭强大的利尿可冲洗肾小管 防止其萎缩和坏死 可用于急性肾衰竭的早期防治 大剂量可治疗慢性肾衰竭 使尿量增加 但禁用于无尿患者 4 加速毒物排出配合输液使尿量在1天内达5L以上 可加速毒物排泄 主要用于经肾排泄的药物中毒抢救 如苯巴比妥 水杨酸类 溴化物等急性中毒 5 高血钾症和高血钙症可增加K 排出 抑制Ca2 重吸收 降低血钾和血钙 不良反应 1 水和电解质紊乱长期用药 利尿过度可引起低血容量 低血钠 低血钾 低血镁及低氯性碱中毒 低血钾最常见 注意补钾 当低血镁同时存在时 如不纠正低血镁 即使补充K 也不易纠正低血钾 2 耳毒性表现为眩晕 耳鸣 听力下降 暂时性耳聋 肾功能减退或大剂量静脉注射时易发生 应避免与氨基糖苷类抗生素药物合用 3 胃肠道反应恶心 呕吐 上腹不适及腹泻 大剂量可致胃肠道出血 4 高尿酸血症该药和尿酸均通过肾脏有机酸转运系统排泄 产生竞争性抑制 长期用药可减少尿酸排泄而致高尿酸血症 5 其他过敏皮疹 嗜酸性细胞增多 间质性肾炎等 偶致骨髓抑制 严重肝肾功能不全 糖尿病 痛风及小儿慎用 二 中效利尿药噻嗪类代表药 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide 双氢克尿噻 其他 氯噻酮 苄氟噻嗪 环戊噻嗪 美托拉宗等 该类药物作用部位及作用机制相同 药理作用相似 效能基本一致 毒性小 安全范围较大 仅所用剂量不同 体内过程 该类脂溶性较高 口服吸收迅速而完全 口服后1 2h起效 所有噻嗪类药物均以有机酸的形式从肾小管分泌 自尿排出 因而与尿酸的分泌产生竞争 使尿酸的分泌速率降低 药理作用 1 利尿作用温和而持久机制 抑制远曲小管近段的Na Cl 共同转运载体 减少Na Cl 的重吸收 影响肾脏的稀释功能而产生利尿作用 该类药物对尿液的浓缩过程没有影响 所以利尿效能中等 因转运至远曲小管的Na 增加 促进了Na K 交换 K 的排出也增加 长期服用可引起低血钾 噻嗪类长期或大量用还可引起低镁血症 能增强远曲小管对Ca2 的重吸收 使Ca2 从肾排出减少 2 抗利尿可使尿崩症患者尿量明显减少 口渴症状减轻 原因 其排出Na Cl 使血浆渗透压下降 可减轻患者的口渴感 3 降压用药初期通过利尿减少血容量而降压 后期因排钠较多 降低血管平滑肌对儿茶酚胺等加压物质的敏感性而降压 临床应用 1 轻 中度水肿首选药对肾性水肿 肾功能不良者疗效差 对肝性水肿与螺内酯合用疗效增加 可避免血钾过低诱发肝昏迷 但因抑制碳酸酐酶 减少H 分泌 使NH3排出减少 血氨升高 有加重肝昏迷的危险 应慎用 2 高血压轻 中度高血压可单用或与其他降压药合用 3 尿崩症用于肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症 轻症效果好 重症疗效差 不良反应 1 电解质紊乱长期用药可引起低血钾 低血镁 低氯性碱中毒及低血钠症 低血钾症较多见 表现为疲倦 软弱 眩晕或轻度胃肠反应 合用留钾利尿药可防治 2 代谢异常 血糖升高 与剂量有关 一般在用药2 3个月后出现 停药后自行恢复 糖尿病患者慎用 高脂血症 三酰甘油及LDL增加 HDL减少 高脂血症患者不宜使用 高尿酸血症 竞争性抑制尿酸从肾小管分泌 增加近曲小管对尿酸的重吸收 痛风患者慎用 3 过敏偶有过敏性皮疹 皮炎 粒细胞减少 血小板减少 溶血性贫血等过敏反应 三 低效利尿药螺内酯 spironolactone 安体舒通 antisterone 药理作用 螺内酯及其代谢产物的结构均与醛固酮相似 可与醛固酮竞争远曲小管远端和集合管细胞浆内的醛固酮受体 拮抗醛固酮的排钾保钠作用 促进Na 和水的排出 作用特点 作用弱 起效慢 维持时间长 作用的发挥依赖于体内醛固酮的存在 对伴有醛固酮升高的顽固性水肿 如肝硬化腹水 利尿作用较明显 对切除肾上腺的动物无效 临床应用 醛固酮增多的顽固性水肿 因利尿作用弱 较少单用 常与噻嗪类利尿药合用 也用于原发性醛固酮增多症 不良反应 不良反应较少久用可致高血钾 少数可出现消化道反应及头痛 困倦 精神错乱 性激素样副作用 如男性乳房发育 女性多毛 月经不调等 停药后可消失 肾功能不全及血钾过高者禁用 氨苯蝶啶 triamterene 阻滞远曲小管远端和集合管管腔膜上的钠通道 减少Na 重吸收 同时抑制K 的分泌 从而产生排钠留钾利尿作用 临床治疗各类水肿 单用疗效较差 常与噻嗪类合用 不良反应较少 久用可致高血钾 偶见嗜睡及恶心 呕吐 腹泻等消化道症状 严重肝 肾功能不全 有高血钾倾向者禁用 第二节脱水药脱水药 称渗透性利尿药 能提高血浆渗透压而使组织脱水 该类药物包括甘露醇 山梨醇 高渗葡萄糖等 甘露醇 mannitol 20 高渗水溶液 药理作用 1 脱水口服不吸收泻下 静滴颅内压和眼内压显著下降 2 利尿静注脱水 可使循环血量增加 并提高肾小球滤过率 在肾小管内几乎不被吸收 使原尿渗透压升高 肾小管对水的重吸收减少 更为重要的 该药可间接抑制Na K 2Cl 共同转运载体 使