常用的11C 标记显像药物-复旦附属华山医院

常用的11C标记显像药物 张政伟复旦大学附属华山医院PET中心 2008年3月 氟 18F 脱氧葡糖 18F FDG 氟 18F 氟化钠 18F离子 氮 13N 氨水 13N NH4 氧 15O 水 15O H2O 碳 11C 乙酸盐 11C Aceate 碳 11C 一氧化碳 11C CO 碳 11C 蛋氨酸 11C Methionine 碳 11C 胆碱 11C Choline 碳 11C 氟马西尼 11C FMZ 碳 11C 雷氯必利 11C Raclopride 碳 11C 甲基2 甲基酯 4 氟 苯基 托烷 11C CFT 碳 11C 甲基哌啶螺环酮 11C NMSP 国内医疗机构备案的药物 11C 乙酸盐 11C 乙酸盐 为乙酸的生理盐水溶参与脂肪酸代谢乙酸盐乙酰CoACO2 H2O不受能量底物葡萄糖 脂肪酸等变化的影响 反应路线 合成酶 三羧酸循环 11C 乙酸盐的制备 11CO2与溴化甲基镁 THF溶液 反应 终止后经HPLC纯化 纯化方法不一 1 HPLC2 离子交换柱3 蒸馏法4 柱色层 工艺 用高温 氮气将CH311COOH蒸馏至生理盐水中 无菌过滤 优点 放射性浓度较高 可以通过吸收的生理盐水来控制缺点 蒸馏温度高 需达到200度左右以将CH311COOH全部蒸出 参考文献 AppliedRadiationandIsotopes61 2004 1147 1150 蒸馏法 蒸馏法生产工艺图 生产模块 EOB8min 柱色层法 工艺 用色谱柱将CH311COOH中的各种杂质除去 通入1M的盐酸中以除去11CO2 然后用柠檬酸钠溶液中和 无菌过滤 优点 常温反应 方便缺点 放射性浓度较低参考文献 JLabelCompdRadiopharm2006 49 263 267 柱色层工艺流程图 11C 乙酸盐质量控制 无色透明 无菌的水溶液 其放射化学纯度不应小于90 pH 5 0 7 5放射性核素纯度 化学纯度 以有机杂质为主 放射化学纯度 HPLC法 流动相0 001mol l的硫酸 流速为0 6ml min 分离柱 AminexionexclusionHPX 87H 300 7 8BioRad UV 229nm 11C 乙酸钠的参考保留时间为15 5min TLC方法 展开剂为甲醇 产品的Rf 0 8 碳酸盐Rf 0 11C 胆碱 11C 胆碱的显像原理胆碱为合成磷脂酰胆碱 卵磷脂 的前体物质 磷脂酰胆碱是构成细胞膜的重要组成成分之一 恶性肿瘤表现为细胞膜成分的高代谢 因此 摄取11C 胆碱增高在炎症组织中不摄取 经肝胆系统排泄 结构式 CH3 2N CH2CH2 OH 11CH3 上腹部增强CT提示肝右叶改变 MT待排 既往无肝炎史 11C标记前体的制备 快速高效合成的标记前体试剂11C CH3I是最重要的一种 它主要用于在有机分子中N O S等位置上的烷基化反应 其制备方法分为液相法和气相法液相法 用LiAlH4还原 并用HI进行碘化反应 即气相法 用烧碱石棉柱捕获11C CO2 通入H2 Ni催化产生11C CH4 然后完成碘化反应 即 11C 甲基 胆碱合成 11CH3I 1984年DiksicY报道11C 胆碱合成 HPLC 纯化 2000年PascaliC在C 18柱上11C 碘代甲烷与前体反应 同时将生成的11C 胆碱吸附在离子交换柱CM上 使11C 胆碱的合成大大简化 最终产品无需HPLC纯化即可满足注射要求 11C 胆碱合成工艺图 1 乙醇2 水3 0 9 NaCl 11C 胆碱质量控制 注射液为无色透明 无菌 无热源 生理盐水溶液 其放射化学纯度不应小于90 化学纯度 采用气相色谱分析前体N N二甲基乙醇胺的残留 毛细管柱SGEBP20 20 0 33mm 在70至220 C范围内 以10 C min速度加热 火焰离子检测器检测 平均柱色层法合成11C 胆碱的前体残留为28 g ml 放射化学纯度 在注射液中主要杂质为前体11CH3I和碳酸根 测量11CH3I的条件为 2487紫外分光光度计 515泵 分析柱为反相Nova ParkC 18柱 3 9 150mm Bio ScanFlow Count放射性检测器 流动相为0 1mol L甲酸铵 pH 4 0 乙腈 710 290V V 流速1mL min 11C 胆碱为水溶性化合物 其参考Rt 4 7min SynthesismoduleinHuashan 气相法11CH3I合成设备 11C 胆碱合成装置 EOB15min 女 37岁 左侧脑室混合型胶质细胞瘤2级 双侧额角旁脑白质区 以胼胝体膝部为主 不规则混杂密度 可见胆碱代谢明显增高 部分FDG增高 考虑肿瘤复发 11C 胆碱 18F FDG显像 11C 胆碱 18F FDG脑显像更能清晰显示左侧枕叶和右侧顶叶的脑转移瘤 碳 11C 蛋氨酸 11C MET 在体内显示氨基酸的转运 代谢和蛋白质的合成情况肿瘤诊断 区分肿瘤的复发和坏死显像剂的优点是肿瘤 正常组织比高 图像清晰 易于诊断 该显像剂在炎症部位不象FDG浓聚 易于区别肿瘤和炎症 被动扩散载体介导 主要 11C 蛋氨酸的合成 方法1 前体L 高胱氨酸硫内酯在 70 反应 溶剂蒸发可得到可供注射用的L 11C 蛋氨酸 方法2 将前体吸附在Al2O3 KF的固相上反应 反应液过C 18柱纯化 简单方法 将2mgL 高胱氨酸硫内酯 0 5MNaOH 无水乙醇 装于C 18柱 碘代甲烷在线与前体在C 18柱上反应 用6mlpH 3 03mMNaH2PO4溶液淋洗 再经一个C 18柱纯化后过无菌滤膜即可 文献 JLabCompdRadiopharm 1999 11C MET的质量控制 注射液无色透明 无菌 无热源的水溶液 其放射化学纯度不应小于90 比活度 不低于37GBq mmoL放射性核素纯度 可以忽略不计 化学纯度 D 异构体不超过4 放射化学纯度 L 11C 蛋氨酸主要放射化学杂质是 11C 甲醇HPLC法测量 分离柱为 AlltechC 1825 84 6mm 洗脱液为0 001mol L磷酸二氢钠 产品参考保留时间为3min 碳 11C 甲基 2 甲基酯 4 氟 苯基 托烷 11C CFT 帕金森病 AD 以黑质多巴胺能神经元以及黑质 纹状体通路通路变性为特异性改变 肌僵直 运动减少等为主要临床特征 常规显像无特异性改变 神经功能PET显像对其早期诊断 多巴胺转运体显像剂 脑多巴能系统和PET显像 制备方法及质控 11C CFT的合成路线 制备方法及质量控制 制备方法 碘代甲烷在线转化成11C CH3OTf 11C CH3OTf通入到新配制含一定量nor CFT的50 L丙酮溶液中 并置于0 C的冰浴中 反应结束后 用注射用水水稀释反应液 并用C 18富集 同水淋洗C 18柱 最后用1ml乙醇将产品从C 18柱上洗脱下来 加入一定量的注射用水稀释 过无菌滤膜得最终11C CFT 质量控制 紫外分光光度计 波长207nm 反相Nova ParkC 18柱 流动相为0 05mol LNaH2PO4 乙腈 8 2 V V 流速1 5mL min 未反应的C 11参考Rt为 3 0min 产品参考Rt为5 0min 参考文献 张锦明等 中华核医学杂志 2005年 第3期 正常猴的11C CFT脑显像 PD模型猴11C CFT脑显像 正常志愿者 11C CFT 早期 表现为单侧减低 PD晚期 FoundbyAloisAlzheimerin1906Affectingolderpopulationinchina5 ofpopulationover6020 ofpopulationover80 阿尔茨海默病 Alzheimer sDisease AD 是一种神经细胞退行性疾病 加速器靶内生成11CO211CO2LAH THF11C CH3OHHI11C CH3IAg Triflate柱11C Triflate CH3 6 OH BTA 0 反应瓶 法 特制密闭反应瓶置于 20 loop环 法 产品质量高 过程简便 参考文献 AppliedRadiationandIsotopes62 2005 591 595 11C 6 OH BTA 1的制备 11C 6 OH BTA 1 11C 6 OH BTA 1的质控标准 药品品名 碳 11C 6 OH BTA 1静脉注射液性状 无色透明 无沉淀 铅玻璃后目测 pH值 6 0 8 0 pH试纸 放射性核纯度 21 5 0min 半衰期计算法 放化纯度 90 放化纯检测方法 HPLC法 无菌无热原检测 无细菌 霉菌检出 内毒素小于15EU mL 正常猕猴体内 11C 6 OH BTA 1PET显像 ABCDA后冠状切面图 B矢状切面图 C胸腹腔横断面图 D前冠状切面图放射性活性主要聚集在肝脏 颜色为红色放射性聚积在肝脏 提示 11C 6 OH BTA 1体内主要通过肝脏代谢右前臂亮团为麻醉注射处 正常猕猴脑内 11C 6 OH BTA 1PET显像 ABCDA为大脑冠状切面 B为矢状为切面 C为横断切面 D为冠状切面放射性活性少量均匀分布 颜色为蓝绿色今后在痴呆患者PET显像中 11C 6 OH BTA 1可以较为方便地比较脑内 淀粉蛋白含量 正常猕猴体内 11C M4PAPET显像 ABCDA是猕猴全身显像的后冠状切面图 B是猕猴全身显像的矢状切面图 C为胸腹腔横断面图 D猕猴全身显像的前冠状切面图放射性活性主要聚集在肾脏 膀胱 肝脏 和脑 正常猕猴脑内 11C M4PAPET显像 ABCDA为大脑冠状切面 B为矢状为切面 C为横断切面 D为冠状切面放射性活性少量均匀分布 颜色为蓝绿色今后在痴呆患者PET显像中 11C 6 OH BTA 1可以较为方便地比较脑内 淀粉蛋白含量 A 14N p a 11C 11CO2 R11CO2H R11COCl 11CH3OH R11CH2X R11CH2NO2 H211CO 11CH3I 11CH3OTf 11CH3Li 11CH3NO2 11CH4 H11CN 11CNBr X CH2 n1