白血病幻灯修改稿

浅谈白血病 济南血液病医院王佐庭 白血病 一 概述白血病为造血系统的一种恶性肿瘤 是一类造血干细胞异常的恶性 克隆性 增殖性疾病 其克隆中的白血病细胞自我更新增强 增殖失控 分化障碍 凋亡受阻 而停滞在细胞发育的不同阶段 在骨髓和其他造血组织中大量增生积聚并浸润其他器官和组织 而正常造血受抑制 外周血液及骨髓中出现相应的血细胞质和量的异常 临床表现为贫血 出血 感染及肝 脾 淋巴结肿大等各器官浸润表现 白血病是我国最常见的恶性肿瘤之一 约占癌症发病率的5 在恶性肿瘤所致的病死率中 白血病居儿童及35岁以下成人的第一位 在临床上急性白血病 AL 比慢性白血病 CL 多见 在AL中 以急性髓细胞白血病 AML 多见 其次为急性淋巴细胞白血病 ALL 在CL中 以慢性髓细胞白血病CML 简称慢粒 多见 在性别上 男性多于女性 年龄上 儿童以ALL多见 成人以AML多见 在AML中以M2a M3 M5多见 M4 M6较少 M7少见 CML以20 50岁成年人多见 慢性淋巴细胞白血病 CLL 多见于50岁以上的老年人 病因及发病机制 不明 与多种因素有关1 病毒 为主要因素 成人T细胞白血病 ATL 淋巴瘤可由人类T淋巴细胞病毒I型 HTLV I 引起 2 放射 电离辐射 X射线 Y射线有致白血病的作用 3 化学因素 多种化学物质和药物可诱发白血病 苯及其衍生物 氯霉素 保泰松 乙双吗林 烷化剂均可致白血病 4 免疫因素 免疫缺陷 免疫功能低下 5 遗传因素 家族性白血病约占白血病总数7 单卵双胎中如一人患白血病 另一人的发病率为20 比双卵双胎高12倍 某些遗传性疾病有较高的白血病发病率 如唐氏综合症 Downs综合症 有21号染色体3体改变 其白血病发病率比正常人高20倍 综上所述 白血病的发生与机体免疫功能低下 对病毒的易感性 长期接触有害的化学物质以及某些遗传背景有关 由于异常的细胞凋亡 特异的染色体和基因的改变 白血病融合基因的形成 使细胞DNA复制错误或正常调控失灵 导致恶性克隆增殖 发生白血病 分类 按病程和白血病细胞分化程度分类ALCL外周血及骨髓象以异常的原始及早期幼稚细胞为主以异常的接近成熟的幼稚细胞为主早期幼稚细胞 30 原始细胞 10 起病急慢病情重轻进展快慢病程短长自然病程数月数年 按白血病细胞形态学分类 ALLAMLL1型原始和幼淋巴细胞以小细胞为主M0急性髓细胞白血病微分化型 直径 12 m 大小较一致 M1急性原粒细胞白血病未分型L2型原始和幼稚淋巴细胞以大细胞为主M2急性原粒细胞白血病部分分化型 直径 12 m 大小不一M3急性早幼粒细胞白血病L3型原始和幼淋巴细胞以大细胞为主 M4急性粒 单核细胞白血病大小较一致 细胞内有明显空泡 M5急性单核细胞白血病胞浆嗜碱性M6急性红白血病M7急性巨核细胞白血病 按外周血白细胞数量多少分类 白细胞增多性白血病 白细胞总数显著增高 伴有大量异常原始和幼稚细胞 白细胞不增多性白血病 白细胞总数正常或降低 血片中较难找到原始和幼稚细胞 急性白血病 一 临床表现 起病方式 急缓不一 大多急性起病 突然高热 类似感冒 严重出血和全身迅速衰竭 缓慢起病者 低热 轻度出血倾向 进行性贫血1 贫血 常为首发表现 约半数就诊时已有中 重度贫血特点 进行性加重 重者 皮肤黏膜成苍白色 尤其在手掌皮肤 口唇黏膜 睑结膜处明显原因 正常造血受抑制 无效性红细胞生成 溶血 出血等综合因素2 出血 常为早期表现表现 以皮肤黏膜出血多见 皮肤瘀点 瘀斑 鼻 牙龈 口腔黏膜出血内脏出血 呕血 便血 咯血 尿血 阴道出血眼底出血 失明急性早幼粒细胞白血病 M3 如合并DIC时全身广泛出血 颅内出血 颅内压增高 剧烈头痛 呕吐 昏迷 常为致死原因之一 原因 正常造血受抑制 血小板 PLT 下降 M3合并DIC 血管壁损伤 凝血障碍或抗凝物质增多 3 发热与感染 发热为常见症状 白血病本身可有低热 但高热往往提示继发感染 可伴有寒战 出汗 严重时呈败血症 亦为致死原因之一感染部位 咽峡炎 口腔炎多见 肺炎 肛周炎 膀胱炎 蜂窝织炎 严重时全身感染 病原体 G 杆菌多见 绿脓杆菌 肺炎克雷白杆菌 大肠杆菌 产气杆菌 铜绿假单胞菌 G 菌 溶血性链球菌 金葡菌 表皮葡萄球菌 近年来呈上升趋势真菌感染 念珠菌 隐球菌 曲霉菌 发生在疾病后期 长期用抗生素后病毒 带状疱疹病毒多见 巨细胞病毒 单纯疱疹病毒等 病情凶险治疗效果差原因 成熟中性粒细胞减少为主要原因 免疫功能低下 肠道菌群失调 皮肤的粘膜障破坏医院内交叉感染 贫血浸润感染出血 4浸润 白血病细胞可浸润全身组织和器官出现相应的临床表现 1 肝 脾 淋巴结肿大多见浅表淋巴结肿大 ALL及M4 M5多见纵隔淋巴结肿大 T ALL多见肝脾肿大 ALL多见 少数AML也可肿大 大多为轻 中度 2 骨骼和关节 疼痛 儿童多在四肢骨 成人胸骨 肋骨多见 胸骨下段局部压痛有助于诊断 3 中枢神经系统白血病 CNSL 脑膜浸润多见 为白血病复发根源 ALL儿童多见 其次为M4 M5和M2 可发生在白血病的各个时期 尤以化疗后缓解期多见 机制 由于化疗药物难以通过血脑屏障 隐藏在脑膜和脑实质的白血病细胞不能被杀灭而导致发病表现 脑膜炎表现 颅内压升高 头痛 呕吐 颈项强直 抽搐昏迷 颅神经受侵表现 面神经麻痹 外展神经麻痹 4 其他部位浸润 眼部 眼眶骨膜受浸润 急粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤或绿色瘤常累及眼眶骨膜表现 眼球突出 失明 复视 视网膜受侵出现盲点 口腔和皮肤 M4和M5多见表现 牙龈增生 肿胀 溃疡 皮肤 出现蓝灰色斑丘疹 局部皮肤隆起 质硬 呈紫蓝色结节 睾丸 ALL多见 发生在缓解期 常为白血病复发的根源 单侧无痛性肿大心肺胃肠等 均可受累 表现不典型 辅助检查 各种AL都有相似的血液学特点1 血象 白细胞系 高白细胞性白血病 WBC 100 x109L 原始和早期幼稚细胞30 90 其种类数量因分类不同而异 白细胞不增多性白血病 WBC正常或减少 分类不易见到幼稚细胞红细胞系 Hb BRC 血小板 PLT 2 骨髓象骨髓增生明显或极度活跃 白血病性原始和幼稚细胞 30 NEC 非红系有核细胞 以原始细胞为主 而较成熟的中间阶段细胞缺少 并残留少量成熟细胞 称为裂孔现象 大约10 AML骨髓增生低下 但白血病性的原始和幼稚细胞仍 30 NEC 3 细胞免疫学检查根据白血病表面免疫学标记区分ALL和AML 并把ALL分出三个亚型 4 细胞遗传学检查约60 以上的白血病有特异性染色体异常 如 t 15 17 见于M3 16号染色体倒立或缺失见于M4 t 8 21 见于M2 t 8 14 见于B细胞ALL 5 分子生物学细胞检查 用分子生物学检查相关融合基因 如 t 15 17 形成的PML RAR 见M36 骨髓细胞培养 粒 单核系祖细胞 CFU GM 在疾病进展时集落形成受抑制 缓解时集落恢复生长 复发前集落又减少 动态检查CFU GM有估计疗效 监测复发的意义 7 其他检查 1 血液生化检查 血清尿酸和乳酸脱氢酶增多 见于各型白血病 特别在化疗期 由于大量癌细胞破坏所致 血清溶菌酶 M4和M5型增多 M1和M2型不增高 ALL降低 2 脑脊液检查 中枢神经系统白血病时脑脊液白细胞数增多 蛋白增多 糖减少 2微球蛋白增多 涂片中可以找到白血病细胞 诊断与鉴别诊断 根据发热 出血 贫血等症状 体检有肝 脾 淋巴结肿大及胸骨压痛 外周血片找到原始及幼稚细胞 骨髓细胞形态学及细胞化学染色显示其某一系列原始细胞 30 即可诊断 然后再结合其他检查 进一步准确的分类 分型 正确分型有助于选择治疗方案和判断预后 前体B ALL形态学如L1或L2 免疫表型B型占ALL中80 85 前体T ALL形态学如L1或L2免疫表型T型占ALL中15 20 棒状小体Auer 棒状小体Auer为胞质中出现红色细杆状物质 是白细胞形态异常的表现 细胞质内一旦出现 即可确诊为AL 急淋ALL 急粒最常见 急单也可出现 所以Auer小体检查对鉴别ALL和急粒有重要意义 结合细胞化学染色对AL类型的鉴别有重要意义 协助进行分型 以补充单凭形态学对细胞辨认的不足 WHO标准 MICM分型 主要依据血液形态学 M 免疫学 I 细胞遗传学 C 分子生物学 M 等试验检查 形成了MICM分型 对白血病分型诊断将更确切 1999年WHO对AL分型更突出了白血病染色体和基因异常 并把FAB分型中诊断AL的骨髓原始细胞百分率标准 30 改为 20 以后多次逐渐进一步修定 随着科学的发展 急性白血病分型将会有更新的更完善的类型 鉴别诊断 1感染引起的白细胞异常 传染性单核细胞增多症 血片中出现异形淋巴细胞 易误诊为白血病细胞 与ALL混淆 异形淋巴细胞按其形态分为三型 浆细胞型 单核细胞型 幼稚型 与原始幼稚淋巴细胞形态不同 一定要仔细辨认区分 传染性淋巴细胞增多症 大多病毒感染时 血象淋巴细胞增多 形态正常 而ALL为血象 骨髓象中原始 幼稚淋巴细胞增多 易于鉴别 类白血病反应 因某些感染引起的类白血病反应 外周血象白细胞显著增高并有幼稚细胞出现类似白血病表现的血象反应 按周围血象中幼稚白细胞的种类 可分为粒细胞型 淋巴细胞型 单核细胞型等 鉴别有时较为困难 如能进行周密的临床观察 结合反复的血象和骨髓象检查 诊断往往可以明确 巨幼细胞性贫血 MA MA大多由于叶酸和B12缺乏 DNA合成受阻 造成核 浆发育不平衡出现巨大红细胞 粒细胞 单细胞也增大 以幼红细胞明显 M6是白血病细胞明显增生 原始细胞和幼红细胞增生 细胞体积增大 M6和MA都有贫血 周围血象中都有巨大红细胞 应给以鉴别 再生障碍性贫血 AA 白细胞不增多性白血病与AA都有贫血 出血 感染 全血细胞减少 应给予鉴别 治疗 一般治疗1 防治感染疾病本身免疫力低下 化疗过程中 中性粒细胞降低 免疫力进一步被抑制 更易感染 当白细胞低于0 5 109时 感染几乎肯定存在 粒细胞减少时 有条件时可安置在层流病房或消毒隔离病房 可用G CSF 粒细胞集落刺激因子 缩短粒细胞缺乏期 当出现感染征象时 必须进行细菌培养和药敏试验 尽早开始经验性抗生素治疗 待阳性培养报告后 再调整用药 晚期注意真菌 病毒感染2 成分输血 维持Hb 80g L 贫血输浓缩红细胞 血小板过低引起出血 输血小板悬液 3 防治高尿酸血症及肾病 多饮水 必要时静脉补液 并维持尿液呈碱性 药物 别嘌呤醇100mgtid抑制尿酸合成 少尿 无尿按急性肾功衰竭处理 4 维持营养注意水电解质平衡高蛋白 高热量 易消化食物必要时静脉补充营养 ATP CoA 能量合剂 氨基酸 脂肪乳等 化疗 化疗目的 迅速杀灭白血病细胞 尽快达到完全缓解化疗原则 早期联合足量间歇个体化 化疗 续 化疗化疗分二个阶段 诱导缓解治疗和缓解后治疗 诱导缓解目的 使病人迅速达到完全缓解 CR 完全缓解标准 1 骨髓象 原始细胞 5 2 血象 Hb 100g L 男 或 90g L 女及儿童 中性粒细胞绝对值 1 5 10 9 L 血小板 100 10 9 L 外周血分类中无白血病细胞3 临床无白血病浸润所致的症状和体征 生活正常或接近正常 部分缓解 骨髓原始细胞 型 型 5 而 20 或临床和血象2项中有1项未达完全缓解标准者 未缓解 骨髓象 血象及临床3项均未达上述标准者 持续完全缓解 指从治疗后完全缓解之日起计算 其间无白血病复发已达3 5年者 长期存活 白血病自确诊之日起 存活时间 包括无病或带病生存 达5年或5年以上者 临床治愈 指停止化学治疗5年或无病生存10年者 缓解后治疗目的 杀灭残余白血病细胞 清除复发和难治的根源 人体表面积 中国人适用公式S 0 0061 身高 cm 0 0124 体重 kg 0 0099简单易记公式S 身高 cm 体重 kg 100 0 6例如身高170cm 体重70kg 体表面积S 170 70 100 0 6 1 8m2 ALL的化疗 诱导缓解治疗1 VP方案 长春新碱1 4mg m2 静脉注射 每周1次 泼尼松40 60mg m2 d 口服 第1 14天 每4周一疗程 或直至完全缓解 2 VDP方案 长春新碱1 4mg m2 静脉注射 每周1次 泼尼松40 60mg m2 d 口服 第1 14天 柔红霉素30 50mg m2 静脉注射 每周1次 一般4周为一疗程 3 VDCP方案 长春新碱1 4mg m2 静脉注射 每周1次 泼尼松40 60mg m2 d 口服 第1 14天 疗程为28天 柔红霉素30 40mg m2 静脉注射 第1 3天 第15 17天 环磷酰胺600 800mg m2 静脉注射 第1 15天 4 VDLP方案 即在VDP方案基础上 于第17 28天静脉滴注左旋门冬酰胺酶6000U m2 每日1次 整个疗程为28天 ALL缓解后的治疗 缓解后强化巩固 维持治疗和CNSL防治十分必要1 可用原诱导方案 2 VA方案 替尼泊苷100 150mg 静脉注射 每周2 3次 阿糖胞苷100 200mg m2 d 分早晚2次静脉滴注 第1 7天 3 HD MTX方案 甲氨蝶呤1 3g m2 持续24小时静脉滴注 三个化疗方案交替强化9个疗程 而后用甲氨蝶呤20mg 周 6 巯基嘌呤75mg m2 d 口服维持治疗 在此期间应鞘内注射甲氨蝶呤MTX10mg 每周1次 连用6周以上预防中枢神经系统白血病 上述治疗需维持三到五年 AML的化学治疗 诱导缓解治疗1 DA方案 柔红霉素30 70mg m2 静脉注射 第1 3天 阿糖胞苷100 150mg m2 持续静滴或分早晚2次静脉点滴 第1 7天 2 HA方案 三尖杉酯碱3 4mg m2 静脉滴注 第1 7天 阿糖胞苷100 150mg m2 d 持续静滴或分早晚2次静脉点滴 第1 7天 3 LD ARA C方案 阿糖胞苷100 mg m2 每12小时一次 静脉点滴或皮下注射 连续15 21天为一疗程 4 维A酸30 120mg m2 d 分3 4次口服 直到完缓解 主要适用M3治疗 AML缓解后治疗 1 DA方案柔红霉素40mg m2 静注 第1 3天 阿糖胞苷150 200mg d 分2次静注 12小时一次 第1 7天 2 HA方案高三尖杉酯碱4 6mg d 静注 第1 2天 阿糖胞苷150 200mg d 分2次 12小时一次 第1 7天 3 MD Ara C 0 5 1 0g m2静脉注射每12小时1次 共8 12次 三个方案交替强化9个疗程 可以不作维持化疗 特殊病例的化疗 难治和复发性白血病的治疗白血病细胞对化疗药物产生耐药是根治白血病的最大障碍 有下列一项为难治性白血病 经标准方案化疗两个疗程未获得缓解初治病例 第一次完全缓解后6个月内复发者 6个月以上复发对标准化无效者 两次以上复发者 有下列之一项为复发 1 完全缓解后骨髓中原始细胞又 5 但 20 经有效化疗1疗程仍未缓解者 2 骨髓中原始细胞 20 3 髓外出现白血病细胞浸润者 难治或复发急性白血病的当治疗原则是 选用无交叉耐药的药物组成新方案 使用加大剂量的常规药物 采用与现在常用药物作用机理不同的抗白血病新药 对耐药患者在化疗的基础上加用环孢素或异搏定等可逆转耐药的药物 对复发患者一般先采用原有效的诱导方案 若在治疗过程中复发 或原方案再诱导无效 可用以下方案 对急性淋巴性白血病可选用下列方案 MOAD方案 甲氨蝶呤100mg m2 静脉滴注 第1天 左旋门冬酰胺酶1500U m2 静脉滴注 第2天 长春新碱1 5mg m2 小壶滴入 第2天 地塞米松6mg m2 第1 10天口服 每10天为一疗程 根据骨髓增生程度可连续使用3 4个疗程 但甲氨蝶呤每10天以50 的剂量递增 直到达到225mg m2 d为止 该方案骨髓抑制较轻 缓解后再使用强有力的化疗方案 HD MTX方案 甲氨蝶呤1 3g m2 其1 3剂量先于30分钟内静脉滴注完毕 同时鞘内注射甲氨蝶呤10mg m2 余2 3剂量持续静脉滴注24小时 滴完后12小时开始给予亚叶酸钙 其总剂量按所用甲氨蝶呤剂量的10 计算 分8次注射 每次间隔6小时 HD Ara C方案 阿糖胞苷0 5 3g m2 每12小时静脉滴注一次 共8 12次 可适当加用下列药物之一 如依托泊苷 替尼泊苷 米托蒽醌 4 去甲柔红霉素等二线化疗药物或左旋门冬酰胺酶等 取得完全缓解后 争取尽早做骨髓移植 急性复发性难治性髓性白血病 CAG方案 阿糖胞苷10mg m2q 12h第一至第十四天皮下ACR5 7mg m2 d第1 8天或第1 4 8 11天静注总量 80mg惠尔血200 g m2 d皮下国内HHT Ara C G CSFAra C10mg m2第1 14d皮下HHT1mg m2d静脉G CSF200 g m2 d第一次注射阿糖胞苷前到最后一次注射阿糖胞苷前12h用LD MA方案 米托蒽醌5 10mg d连3 5d阿糖胞苷0 5 1 5 q 12h共6次MAE方案 米托蒽醌阿糖胞苷VP 16 CNSL的防治 1 预防 通常在缓解后鞘内注射甲氨蝶呤10mg加地塞米松5mg 每周1次连用六周 急淋白血病尤为重要 2 治疗 确诊为中枢神经系统白血病时立即鞘内注射甲氨蝶呤加地塞米松 每周2次 同时并用头颅放射线照射 直至脑脊液恢复正常 然后改用每6 8周注射一次 随全身化疗结束而停用 如甲氨蝶呤不能耐受或治疗欠佳 也可改用阿糖胞苷25mg鞘内注射 高白细胞性白血病 白血病细胞 200 109 L 产生白细胞瘀滞症 呼吸困难 低氧血症 呼吸宭迫 反应迟钝 言语不清 颅内出血 当白细胞 100 109 L时 紧急应用血细胞分离机 单采过高白细胞 同时给以化疗和水疗 可按白血病分类诊断实施相应化疗方案 也可用 化疗前短期预处理 ALL用地塞米松10mg 静注 AML用羟基脲1 5 2 5g 6h 总量5 10g d连用36小时 然后进行联合化疗 放射治疗 放射治疗 药物对睾丸白血病疗效不佳 多见于急性淋巴细胞性白血病 多发于化疗缓解后的青少年 是白血病残余病灶 也是白血病复发的根源 也必须进行放射治疗 延长无病生存期 为治愈打下基础 造血干细胞移植HSCT 是指对病人进行全身照射 化疗和免疫抑制预处理后 将正常供体或自体的造血细胞经血管输注给病人 使之重新造血和免疫功能 根据造血干细胞的来源 分为自体造血干细胞移植 同基因造血干细胞移植和异基因造血干细移植 根据干细胞采集的部位不同 分为骨髓移植 外周血造血干细胞移植和脐血移植 同基因骨髓移植最理想 系采用同卵双生兄弟姐妹 不致发生排斥反应 但复发率较高 且来源太少 异基因骨髓移植应在第一次完全缓解期内进行 移植后的5年无病存活率为50 左右 自体骨髓移植相对安全 简便易行 但移植后复发率较高 外周血干细胞移植成功的关键是才急促够数量的干细胞 并要加强体外净化处理 脐带血含有丰富的造血干细胞 排斥反应低 移植成功率高 脐血来源丰富 作为造血干细胞移植 具有重要的使用价值 靶向治疗 恶性肿瘤药物治疗的发展突飞猛进 不但涌现出大量新一代细胞毒药物 分子靶向药物也应运而生 所谓靶向治疗 可通俗的理解为有 的 放 失 从理论上讲 靶向治疗能够针对肿瘤细胞特异性靶点 在增强抗肿瘤活性的同时 减少对正常细胞的毒副作用 有用药方便及速效 高效 长效的特点 它能够直接杀死肿瘤细胞 且没有任何毒副作用 特别是生物靶向药物 能迅速激活人体自身抗肿瘤因子 使肿瘤逐渐消亡直至消失 达到临床治愈 靶向治疗 随着人类对白血病细胞生物学和遗传学认识的飞速发展 一系列与AL发病机制密切相关的基因 受体 抗原 细胞内关键物质相继被发现 引发了以这些靶点为目标的新型药物的研发 这一类新型药物被称为分子靶向治疗药物最成功的是全反式维甲酸 ATRA 亚砷酸 ATO 治疗急性早幼粒细胞白血病 APL 甲磺酸伊马替尼 Imatinib STI571 格列卫 作为酪氨酸激酶抑制剂 针对bcr abl融合基因的产物P210融合蛋白在慢性粒细胞白血病治疗中已取得成功 对Ph1 的急性淋巴细胞白血病患者也有效果 阿仑单抗 alemtuzumab 是人源化抗CD52单抗