2015年侵袭性真菌感染诊断治疗进展

侵袭性真菌感染诊断治疗进展 真菌分类 共12万种 与人类疾病有关的约300种 根据致病性分为 致病性真菌 组织胞浆菌 球孢子菌 类球孢子菌 皮炎芽生菌 着色真菌 足分支菌 孢子丝菌等 条件致病性真菌 念珠菌属 隐球菌 曲菌 毛霉菌 放线菌 奴卡菌属等 毒力低 对正常人群不致病 诱发因素存在 人体内 外界的真菌可引起感染 在侵袭性真菌病中 条件致病性真菌占主要地位 流行病学变迁 真菌感染发生率呈显著增多趋势白念珠菌仍然是常见临床分离致病菌非白念珠菌如热带念珠菌 近平滑念珠菌 光滑念珠菌 克柔念珠菌增多曲霉已成为致死的重要病原真菌 侵袭性曲霉菌病的高发病科室 1994 1999年在法国进行的前瞻性调查621例IA结果 确诊病例115例 疑似病例506例Cornetmetal JHospInfect 2002 514 288 296 侵袭性真菌感染的病原学 常见致病菌为 念珠菌属 曲霉菌属 隐球菌属 接合菌 主要指毛霉 肺孢子菌 真菌感染特点 两高两低一快 院内感染率高 真菌是院内感染常见微生物 血液感染的 第四位 病死率高 40 55 70 临床诊断率低 约有高达85 的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断 实验室诊断率低 约有高达50 的播散性念珠菌病患者血培养阴性 通常是在死亡后解剖才被诊断出来 真菌感染病情进展迅速 变化快 侵袭性真菌感染 invasivefungalinfections IFI 深部真菌感染或系统性真菌感染 如下呼吸道 鼻及鼻窦 中枢神经系统 肝脾等器官 真菌败血症等 侵袭性真菌感染的诊断 宿主因素临床特征微生物充分结合宿主因素 除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病 分为确诊 临床诊断 及拟诊三个级别 侵袭性真菌感染的诊断标准 IFI患者多为临床诊断或拟诊 临床诊断223例 拟诊99例 确诊7例 possible 指免疫缺陷患者出现与临床表现一致的影像学证据 但微生物学证据不足 proven 无菌部位的培养物中发现真菌感染的组织学和微生物学证据 probable 指免疫缺陷患者存在与临床表现一致的微生物学 直接镜检或培养发现曲霉 或免疫学检测提示曲霉抗原阳性 和影像学证据 天津医科大学总医院血液科2005 2009年血液病合并侵袭性真菌感染患者329例临床分析 2011 9卫生部专家培训 宿主因素 血液系统肿瘤病人 粒细胞减少 骨髓移植器官移植ICUHIV感染 广谱抗生素应用免疫低下静脉插管皮质激素 临床特征 感染的症状 体征持续发热96h以上 合理 广谱抗生素抗感染治疗无效高分辨CT的影像学特征 对肺曲菌诊断意义较大 晕轮征 空气新月征 浸润及空洞 空洞病变 团块及空洞 贴胸壁块状影 贴胸壁块状影 空洞 肺感染 CNS感染 鼻窦感染 左上颌窦鼻内开窗 左筛窦开放 左中甲部分切除术 鼻窦感染 手术病理回报 见大量霉菌及坏死组织培养 曲霉菌属 1例VSAA患者 微生物 1 真菌镜检或细胞学检查 痰液 支气管肺泡灌洗液 鼻窦抽取液 尿液2 真菌培养 上述标本 3 抗原检测阳性 脑脊液 支气管肺泡灌洗液 血液G试验 1 3 D葡聚糖检测 1 3 D葡聚糖广泛存在于真菌细胞壁中 占整个细胞壁成分的50 以上 GM试验 半乳甘露聚糖检测 半乳甘露聚糖是曲霉菌属细胞壁上特异性抗原 4 PCR等分子生物学方法检测5 组织病理学检测 组织化学或细胞化学 6 无菌体液培养或脑脊液镜检发现隐球菌 插入幻灯片 侵袭性真菌感染治疗策略 以预防为主主张经验治疗强调广谱强效 覆盖念珠菌和曲霉菌 注意支持治疗和原发病的处理 抗真菌药物 多烯类 唑类 棘白菌素类 烷基胺类 两性霉素B 氟康唑 卡泊芬净 氟胞嘧啶 非同类 两性霉素B含脂制剂 伊曲康唑 伏立康唑泊沙康唑 米卡芬净 特比奈芬 抗真菌药物的作用部位 细胞膜功能多烯类 两性霉素BAmBlipidformulations ABLC ABCD LAmB 制霉菌素Liposomalnystatin 麦角固醇合成唑类 氟康唑伊曲康唑伏立康唑拉夫康唑普沙康唑 细胞壁合成棘白菌素类 Caspofungin 卡泊芬净 MicafunginAnidulafungin 阿尼芬净 核酸合成5 氟胞嘧啶 Sordarins ProteinsynthesisPradimicins Mannoproteins ReprintedwithpermissionfromGeorgopapadakou Walsh Science 1994 264 371 373 Modified Copyright1994 AmericanAssociationfortheAdvancementofScience CourtesyofKierenA Marr MD 常用抗真菌药物的抗菌谱 美国传染病学会 IDSA 2008年更新了曲霉病治疗指南 推荐将伏立康唑作为大多数侵袭性曲霉病患者的一线治疗药物 血液科侵袭性真菌经验性治疗首选伏立康唑或两性霉素B 病例一 患者亢XX 男 34岁 诊断AML M1 CR9个月后复发 大剂量Ara C化疗后 ANC 0 5 109 L 出现持续性高热伴肝脾肿大 黄胆指数和转氨酶升高 应用泰能和万迅无效 肝脾CT示 弥漫多发低密度影 白血病侵润 加用AmB体温一度降至正常 停药后再度升高 血培养为热带念珠菌 复查BM为缓解期骨髓象 经伏立康唑静脉 口服序贯治疗有效 最后诊断 热带念珠菌血症 肝脾念珠菌病 病例二 患者刘XX 女 35岁 诊断ALL L2化疗结束后 ANC 0 4 109 L持续10天以上 体温38 39 之间期间曾有癫痫样发作胸片 胸部CT 头颅CT如图所示 细菌学检查未发现致病菌 复查BM示CR 经多种抗生素和伏立康唑治疗后 体温降至正常 胸片示肺部病变吸收好转 头颅CT示病变虽有吸收 但病变持续存在3个月后BM复发 病人自动出院最后诊断 播散性曲霉菌血症 肺曲霉病 曲霉菌性脑脓肿 病例三 患者王xx 女 20岁 学生 住院号D016465 主因确诊急性淋巴细胞白血病20天 高热2周于2011 9 7入院 2011 8 17于 中国医学科学院天津血液病医院 确诊 ALL伴髓系表达 予VTCP方案化疗第七天 8月24日 出现高热 先后予舒普深 去甲万古霉素等药物静点无效 辅助检查 血常规 WBC1 59 109 L N0 51 109 L Hb69g L PLT74 109 L 肺CT 右中上肺野及左中上肺外带见多发空洞影 壁薄 见晕征 空洞内可见空气新月征 壁内见结节影 2011 9 8 2011 9 8 入院诊断 急性淋巴细胞白血病伴髓系表达肺部真菌感染 治疗经过 9月8日加用两性霉素B 华北制药厂 25mg 支 及泰能 默沙东 1 0Q8h静点 由小剂量 5mg1 日 开始 每日递增5mg 逐渐增至25mg1 日 总量2 0g 为防止寒战 感染等急性不良反应 静点两性霉素B前给予小剂量氟美松 治疗经过 10月24日 11月6日予VTCP方案化疗 VCR2mgd1 8 THP40mgd1 3 CTX0 8d1 Pred60mgd1 14 11月24日 12月7日予VTCP方案化疗 VCR2mgd1 8 THP40mgd1 3 CTX0 8d1 Pred60mgd1 14 疗效 9月9日体温降至正常 9月21日复查肺CT示病灶明显吸收 之后多次复查肺CT均示较前好转吸收 不良反应及处理措施 低血钾 该患者血钾最低降至2 1 mol L 口服及静脉补钾 急性不良反应 该患者静点两性霉素B时出现寒战 高热两次 静点两性霉素B前给予小剂量氟美松 心肝肾及神经毒性等 该患者未出现 对症治疗 体会 化疗后骨髓抑制期 粒缺 患者 出现发热 抗细菌治疗无效时 应尽快抗真菌治疗 两性霉素B疗效确切 副作用少 价格低廉 60元 支 性价比高 抗真菌治疗同时加用强有力抗菌素 加强支持治疗 10月17日复查肺CT 12月8日复查肺CT示病灶明显吸收 病例四 患者苗西平 女性 52岁 主因发热3天入院 入院时查体 T39 2 咽部充血 双侧扁桃体 肿大 口腔内可见多处白斑 双肺呼吸音清 未闻及干湿性罗音 心率116次 分 律齐 各瓣膜听诊区未闻及杂音 腹软 无压痛 反跳痛及肌紧张 肝脾未触及肿大 双下肢无水肿 入院后查血常规示 WBC 1 60 109 L 尿常规示 红细胞 94 40 ul 蛋白质 1 便常规未见明显异常 血沉示 96mm h 肝功能示 ALT 203U L AST 94U L TBil 36 6umol l DBil 17 4umol l IBil 19 2umol l Glu 6 68mmol l 肺CT示 1 左肺上叶及右肺中叶纤维索条 2 两侧胸膜肥厚 口腔分泌物涂片示 可见大量真菌菌丝和孢子 形态似类酵母样真菌 微生物定量检测示 真菌 78 86pg ml 革兰阴性菌脂多糖 25 66pg ml 综上考虑患者为真菌感染 给予两性霉素B抗感染治疗效果欠佳 后改为伏立康唑静点及氟康唑漱口抗真菌治疗2周 体温正常 查体 T36 7 咽部无充血 双侧扁桃体无肿大 口腔内粘膜光滑 复查血常规示 WBC 7 96 109 L 恢复正常 病例五 患者林绍英 男性 52岁 主因发现白细胞 血小板减少6年 发热2天入院 曾行骨髓穿刺术示 骨髓增生异常综合征 入院后查肺CT示两肺多发大小不等片状高密度影 边界不清 部分病灶可见空洞形成 考虑感染性病变 双侧胸膜增厚 综上诊断为 1 骨髓增生异常综合征2 肺部真菌感染 给予氟康唑抗真菌治疗 患者体温控制不佳 后改为伊曲康唑及配漱口液抗真菌治疗 后患者体温逐渐恢复正常 病情好转 治疗12天后复查肺CT示双肺感染性病变治疗后 较前好转 对血液病患者抗感染治疗的原则 及时 足量