2017版EASL乙肝管理指南解读

2017年版乙型肝炎防治指南解读 染内科 最大的亮点 乙肝自然史的更新 2017年4月19 23日 第51届欧洲肝病年会在荷兰阿姆斯特丹召开 本次会议上 发布了最新版的乙肝防治指南 距离上一版 时隔五年 这一次的指南来得似乎有点晚 但好货永远不会缺席 这次的指南汇集了2012年以来的最新研究成果 新版指南最引人注目的变化莫过于乙肝自然史的更新 这次概念的变化之大 甚至可以说有点颠覆性 新版指南取消了过去十几年来我们常说的乙肝自然史分期 免疫耐受期 免疫清除期 低复制期和再激活期 取而代之的是 HBeAg阳性慢性HBV感染 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 HBeAg阴性慢性HBV感染 HBeAg阴性慢性乙型肝炎和HBsAg阴性期 最大的亮点 乙肝自然史的更新 慢性HBV感染患者的自然史及评估 慢性HBV感染是一个动态过程 反映了HBV复制与宿主免疫应答之间的相互作用 并非所有慢性HBV感染均存在慢性肝炎 CHB 慢性HBV感染自然史简要分为5期 考虑的因素包括 HBeAg HBVDNA 转氨酶 ALT 肝脏炎症的存在或缺失这个新分期命名最重要的依据就是两个字 炎症 没有炎症 定义为感染 有炎症 则定义为慢性肝炎 简单 直接 酸爽 炎症如何来界定 除了肝功能 关键还是肝组织学的病理改变 指南还特别强调了年龄在HBV感染转归和疾病进展中的重要作用 一个个体免疫功能是会随着年龄的变化而变化的 所以一定要在一段时间内动态地看待一个具体的患者 指南在下自然史定义前 特别讲了一段话 However despitethisnomenclature inasignificantnumberofpatients asingledeterminationofHBVreplicationmarkersaswellasdiseaseactivitymarkersdoesnotallowanimmediateclassificationtooneofthephases SerialmonitoringofserumHBeAg HBVDNAandALTlevelsisrequiredinmostinstancesbutevenafteracompleteassessment somesubjectsfallintoanindeterminategreyareaandmanagementneedstobeindividualised 尽管这种命名可以描述大多数患者 单次测定HBV复制标志物 以及疾病活动标志物 并不能允许立即将患者分入其中的一期 完整评估后 需要连续监测血清HBeAg HBVDNA及ALT 一些患者可能分入不确定灰色区 需要个体化处置 慢性HBV感染分期并非一定序贯分期 这段话简直就是神来之笔 凸显了指南制定者的严谨和实事求是 有时候强行要去定义某一个特定的患者是处于哪个时期 是有困难的 也不一定明智 一切因人 因时而改变 也许时间会证明一切 而新版指南对于自然史的定义最重要的区别点在于不再提 免疫 二字 并非说和免疫没有半毛钱关系 恰恰相反 没有免疫 也就没有肝炎 而是免疫耐受 免疫清除的概念已经掩盖了许多真相 过去5年来的研究成果越来越挑战传统的免疫耐受的观点 Itistimetochange 一直以来 我们都持这样一种观念 围生期和儿童期感染HBV 由于免疫系统不成熟 无法清除HBV HBV感染得以持续而慢性化 而成人期感染HBV 由于免疫系统健全 所以90 可以自发性清除而表现为急性肝炎 这句话长久以来在肝炎界奉为圣经 没什么人质疑 但是 有一个难以解释的现象就是 我们一直强调婴幼儿出生24小时内必须借种乙肝疫苗 不论母亲是否为HBsAg阳性 如果说HBsAg阳性母亲所生的婴幼儿的免疫系统发育不成熟 defective 而且可能在宫内已经感染了HBV 那么出生后接种HBV疫苗应该也没有明显的免疫应答 但事实上乙肝疫苗的母婴阻断成功率高达90 这里显然是一个悖论 免疫耐受期是否真的耐受 这个疑问由来已久 首先判断是否处于免疫耐受期 主要依据乙肝两对半定量 高HBVDNA载量和持续肝功能正常 临床上每个病人都做肝穿并不现实 这几个指标没有一个是免疫学指标 以此来推测免疫耐受难免粗糙 这仅仅是一个临床判断 其次ALT AST用来反映肝脏炎症是否真的靠谱 按照免疫耐受期的说法 肝功能正常 肝脏组织学无明显异常 然而 当肝活检针一针进去 发现完全不是那么回事 F0期的患者仅10 30 大部分患者都有不同程度的炎症 少数患者甚至炎症程度达到G4 所以近年来有学者不断提出要修改降低ALT的正常下限 第三 肝功能正常就可以作为肝内没有病毒特异性T细胞免疫应答的标志吗 实际上 早在上个世纪末 美国肝病免疫学家chisari教授就在Science上说过 90 的HBV病毒是通过细胞因子的非溶细胞机制清除的 而不是特异性T细胞免疫清除 ViralclearancewithoutdestructionofinfectedcellsduringacuteHBVinfection Science 1999Apr30 284 5415 825 829 被引用265次 通过过继回输HBV特异性T细胞 可以有效的清除病毒而不引起ALT升高也证实了这一点 因此所谓的免疫耐受期这个群体 表面风平浪静 实则暗流涌动如果说免疫耐受期其实并不耐受 证据何在 新加坡的AntonioBertoletti教授实在是个天才 敢冒天下的大不韪 向经典挑战 他检测了处于所谓免疫耐受期的青春期患者T细胞的功能和炎症因子的表达 结果发现外周血T细胞并没有表现出耐受的样子 Th1细胞免疫应答是正常的 而且 尽管HBV特异性T细胞的功能确有受损 但它的数量和功能仍然高于所谓 免疫清除期 的成人慢性乙型肝炎患者 接着 他又研究了HBsAg阳性母亲的脐带血T细胞免疫功能 结果发现天然免疫细胞和适应性免疫细胞都更加活化和成熟 对细菌的攻击更为有效 这种现象称为 训练有素的免疫 该研究表明围生期HBV暴露的婴儿并不存在免疫耐受 相反拥有更成熟的免疫系统 对某些细菌感染可以做出更加快速的反应 这两项研究分别发表在2012年的Gastroenterology和2015年的NatureCommunication上 有力地说明免疫耐受其实是一厢情愿 慢性乙肝的临床进展与结局 慢乙肝相关肝硬化的发生率及影响因素 慢乙肝相关HCC的发生率及危险因素 抗病毒治疗更积极 治疗适应证 1 HBeAg阳性或阴性CHB定义为HBVDNA 2000IU ml ALT 正常值上限 ULN 和 或肝脏至少存在中度坏死性炎症或纤维化 所有这类病人均应接受治疗 1 2 代偿期或失代偿期肝硬化病人 只要检测出任何水平的HBVDNA 不论ALT水平如何 均需给予治疗 1 3 HBVDNA 20000IU ml且ALT 2 ULN的病人 不论纤维化程度如何 均应开始治疗 1 2 4 HBeAg阳性慢性HBV感染定义为ALT水平持续正常 HBVDNA高水平 这类病人如果年龄超过30岁 则不论肝组织学损害严重度如何 可以给予治疗 2 5 HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染 有肝细胞癌 HCC 或肝硬化家族史 且有肝外表现的病人 即使不满足典型的治疗适应证 可以给予治疗 2 与2012版EASL指南相比 2017版EASL指南对抗病毒治疗适应证的描述变化不大 但相比AASLD APASL及我国的指南 其治疗适应证更为宽松 或者说治疗更为积极 从该指南的描述可以看出 其潜在的理由逻辑 对自然史偏后的阶段或者说疾病更晚期的阶段 或有疾病进展高危因素者 则治疗更为积极 比如第一条 HBVDNA 2 000IU ml ALT 正常值上限就应当治疗 不考虑HBeAg阳性或是阴性 打个比喻 只要小鸟一冒头 就得开枪射击 甚至小鸟没冒头 也要考虑开枪 例如第4条 和国外的同行交流这个问题 他们的想法很直接 慢性乙型肝炎有药吃 而如果发展到肝癌 肝衰竭就没药吃了 所以他们主张早点吃药 哪怕终生吃药 对于这个问题 我个人 可能其他同行 也都会有点保留意见 乙肝不象丙肝有根治药物 很难一枪就把鸟儿干掉 那既然如此 何不瞄准目标 选择更恰当的时机 提高命中率 也节省子弹 如何选择最佳时机出手 这就是一个精准治疗的问题了 涉及遗传学 病毒学和免疫学 目前看来还很难 可用的指标不多 所以还得提高枪法 对核苷类药物 Nas 的推荐意见更清晰 本指南是首个包括替诺福韦艾拉酚胺富马酸 TAF 的指南 与2015版WHO指南相同 2017版EASL指南在对初治患者中使用核苷 酸 类药物 NAs 治疗时 推荐首选恩替卡韦 ETV 替诺福韦酯 TDF 或TAF单药治疗 且明确不建议使用拉米夫定 LAM 阿德福韦酯 ADV 和替比夫定 TBV 而且在具体选用哪种NA治疗时 对于 60岁 有肾功能损伤 尿白蛋白 30mg或者试纸测定中度尿蛋白 血磷 2 5mg dl 接受透析 估算肾小球滤过率 eGFR 60min ml 1 73m2 骨病 骨质疏松 脆性骨折病史 接受激素或其他影响骨密度药物治疗 等不利因素者 推荐选择ETV或TAF 若之前有LAM暴露史 应优先选择TAF 对NAs停药标准描述更清楚 HBsAg阴转伴或不伴抗 HBs出现是停药标准 对于无肝硬化的HBeAg阳性CHB患者 HBeAg血清学转换 HBVDNA阴性并巩固治疗1年以上 可停药 但要进行停药后监测 对于无肝硬化的HBeAg阴性CHB患者 如果HBVDNA转阴3年以上 且能进行停药后监测 有些患者可停药 NA应答不佳及耐药后的挽救治疗 对于接受ETV或TDF TAF长期治疗 但HBVDNA不能完全抑制的应答不佳者 建议换用其他药物或两种药物联合治疗 对于发生耐药者 其处理原则和其他指南基本相同 即对LAM TBV和ETV耐药者 换用TDF或TAF 对ADV耐药者且未使用过LAM者可换用ETV或TDF或TAF 若同时有LAM耐药者换用TDF或TAF 如HBVDNA下降到一定程度不再下降者加用ETV或换用ETV 对TDF或TAF耐药者 且未使用过LAM者可换用ETV 若同时有LAM耐药 则加用ETV 对多种药物耐药者 换用ETV和TDF或ETV和TAF联合用药 Peg IFN 疗程及提前停药标准推荐意见更明确 2017年版EASL指南对于聚乙二醇干扰素 Peg IFN 的推荐意见较2012年版指南加也更明确和具体 对于伴有中度以上炎症坏死或纤维化的HBeAg阳性或阴性CHB 可采用Peg IFN 进行治疗 推荐的基本疗程为48周 但有研究显示 延长至72或96周能提高疗效 对于HBeAg阳性CHB患者 治疗到12周时 如果HBsAg定量仍大于20000IU ml HBV基因B C型 或无任何下降 基因A D型 如果继续治疗 发生HBeAg血清学转换的机会很低 故可以停药 如果治疗24周时 HBsAg定量水平仍大于20000IU ml HBV基因A B C D型 继续治疗发生HBeAg血清学转换的机会也很低 故可以停药 对于HBsAg阴性CHB 基因D型 患者 如果HBsAg定量水平没有任何下降 且HBVDNA下降幅度小于2log10IU ml 提示发生应答的机会很小 可以停药 仍不推荐初始联合或序贯联合用药 本版指南不建议起始使用两种高基因耐药屏障的NAs ETV TDF和TAF 联合治疗 在引用和讨论了各种NA联合或序贯Peg IFN 的研究结果后 本指南仍不推荐NA和Peg IFN 起始联合治疗 HBeAg阳性初治者短期使用NA后换用Peg IFN 或长期使用NA再加用或换用Peg IFN 其理由是 这些方案的总体获益人群比例过低 且增加了花费和副作用 因此应个体化权衡利弊 特殊人群的治疗推荐意见更明确 肝移植患者 为预防肝移植术后乙肝复发 建议所有HBV相关肝病等待肝移植的患者都应使用NA治疗 推荐肝移植术后乙肝免疫球蛋白 HBIG 和NA联合预防HBV复发 对低复发危险的患者 可停用HBIG 但需要有效的NA单药治疗 而且指出 HBsAg阴性受者接受既往HBV感染 抗 HBc阳性 的供肝 存在HBV复发危险 故需要使用NA预防性治疗 透析和肾移植患者对于接受血液透析和肾移植患者 建议进行HBV标志物筛查 对于HBsAg阳性的透析患者 需要给予ETV或TAF治疗 对于HBsAg阳性的肾移植受者 需要给予ETV或TAF预防或治疗 HBsAg阴性 抗 HBc阳性者在肾移植术后需要监测HBV感染 化疗和免疫抑制治疗患者对于准备接受化疗或免疫抑制治疗的患者 应该筛查HBV感染情况 对于HBsAg阳性者 应当给予ETV TDF或TAF预防或治疗 对于HBsAg阴性但抗 HBc阳性者 如果其HBV再激活危险高 则应给予预防性治