药理学-qu 39章 内酰胺类抗生素

第39章-内酰胺类抗生素-lactam antibiotics,药理学教研室,学习目标,掌握 青霉素G的抗菌机制、抗菌谱、 临床应用、不良反应及其防治。熟悉 半合成青霉素及头孢菌素的特点。了解 两类药物的发展概况。,第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制,-内酰胺类抗生素的分类-内酰胺类抗生素抗菌机制-内酰胺类抗生素耐药机制,一、-内酰胺类抗生素的分类,青霉素类,窄谱：青霉素G和青霉素V耐酶：甲氧西林和氯唑西林、氟氯西林广谱：氨苄西林和阿莫西林抗铜绿假单胞菌：羧苄西林和哌拉西林抗革兰阴性菌：美西林和匹美西林,2. 头孢菌素类,第一代：头孢拉定和头孢氨苄第二代：头孢呋辛和头孢克洛第三代：头孢哌酮、头孢噻肟和头孢克肟第四代：头孢匹罗,3. 其他-内酰胺类,碳青霉烯类头霉素类氧头孢烯类单环-内酰胺类,4. -内酰胺酶抑制药,5. -内酰胺类抗生素复方制剂,二、抗菌作用机制,抑制细菌细胞壁的合成,菌体膨胀、变形,二、抗菌作用机制,作用特点： 为繁殖期杀菌剂; 对G+菌的作用强; 对人体毒性小;,2017年12月29日星期五,三、耐药机制,三、耐药机制,1. 产生水解酶： -内酰胺酶(- lactamase),基本化学结构,酶切位点,酶切位点,三、耐药机制,2. 与药物结合：,“陷阱机制”or“牵制机制”-内酰胺酶可与某些耐酶-内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能到达作用靶位PBPs发挥抗菌作用，非水解。,2017年12月29日星期五,3. 改变PBPs：结构改变、产生新的PBPs质.合成量增加 量.MRSA 新PBP2a，亲和力下降.,三、耐药机制,2017年12月29日星期五,4. 改变菌膜通透性：跨膜孔蛋白结构改变，口径减小质.跨膜孔蛋白数量改变 量.,三、耐药机制,2017年12月29日星期五,5. 增强药物外排：主动外排系统,6. 缺乏自溶酶,三、耐药机制,2017年12月29日星期五,金黄色葡萄球菌机制之一.,2017年12月29日星期五,产生水解酶,与药物结合,改变PBPs,增强药物外排,缺乏自溶酶,改变菌膜通透性,耐药机制,抗菌机制,与PBPs结合抑制细胞壁,小 结,第二节 青霉素类抗生素,窄谱青霉素类耐酶青霉素类广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌广谱青霉素抗革兰阴性杆菌青霉素类,2017年12月29日星期五,一 窄谱青霉素,青霉素G (penicillin G) 第一个用于临床的抗生素 1. 有机酸，常用其钠盐或钾盐;2. 干粉稳定，水溶液不稳定; (1)易被酸、碱、醇、重金属离子破坏； (2) 室温易失效并产生致敏物，故用前配制；3. 剂量用国际单位U表示，其他以mg为剂量单位;4. 不耐酸、不耐酶、窄谱;,2017年12月29日星期五,发现史,1929年，Fleming博士1932年，Raistrick博士1941年，Florey、Chain、Heatley等1942年，Waksman,青霉素类,1945年诺贝尔生理学或医学奖,2017年12月29日星期五,1941年，Florey、Chain等,化学结构：-内酰胺环,青霉素类的基本结构 6-氨基青酶烷酸(6-APA)A：噻唑环B： -内酰胺环 头孢菌素的基本结构 7-氨基头孢烷酸(7-ACA) A：双氢噻嗪环B： -内酰胺环,2017年12月29日星期五,酶作用位点,青霉素酶,酰胺酶,Cephalosporin,Penicillin,稳定性抗菌谱,B,B,A,A,2017年12月29日星期五,Penicillin, the first natural antibiotic discovered byAlexander Flemingin 1928.,体内过程,1.不耐酸，不耐消化酶不能口服。2.肌注吸收完全，1530min 达峰浓度。3.不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时，血脑屏障的通透性增加能达到有效浓度。4.具有明显的抗菌后效应（PAE）PAE 时间越长，抗菌活性越强。5.细菌受青霉素一次杀伤后恢复其增殖力需要612h。故每日2 次肌注能达到治疗要求（仅对生长繁殖的细菌有杀伤作用），严重感染34h 给药1 次。,2017年12月29日星期五,抗菌作用机制,抑制细菌细胞壁的合成,23,菌体膨胀、变形,* 抗菌作用,抗菌谱：窄。G+球菌和杆菌、G-球菌、螺旋体。注意：G-杆菌无效！1）G+球菌溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和厌氧的阳性球菌。2）G-球菌脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌，但后者耐药已相当普遍。3）G+杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属。4）螺旋体梅毒、钩端及鼠咬热螺旋菌。,2017年12月29日星期五,抗菌特点,1. 对G+球菌作用强，对G-菌作用差；2. 对繁殖期细菌有作用，对静止期细菌无作用；3. 对敏感革兰阳性菌有杀灭作用，对人类细胞作用弱。,2017年12月29日星期五,临床应用,1、敏感的G+球杆菌、G-球菌、螺旋体 所致的感染首选。 2、G+杆菌感染，加抗毒血清外毒素。 3、钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 4、放线菌病;,2017年12月29日星期五,不良反应,1. 变态反应 主要不良反应 表现： 药疹、血清病、过敏性休克等 过敏性休克：发生率0.41.0/万， 死亡率1/10万。 可发生于任何给药途径，与年龄、性别、用药剂量无关,2017年12月29日星期五,过敏性休克的发生原因,青霉素溶液中的降解产物,青霉噻唑蛋白,青霉烯酸,6-APA高分子聚合物,半抗原+蛋白,全抗原,机体,抗体,速发型变态反应,过敏原：,2017年12月29日星期五,过敏性休克的临床表现,呼吸衰竭：喉头水肿，肺水肿支气管痉挛-呼吸道阻塞-呼吸困难。,中枢抑制导致意识丧失、昏迷、抽搐、大小便失禁等。,循环衰竭：血压下降，脉博细弱。,2017年12月29日星期五,主要防治措施,详细询问过敏史；避免滥用和局部用药；避免在饥饿时注射青霉素；不在没有急救药物和抢救设备的条件下使用；初次使用、用药间隔3d以上或换批号者-必须皮试； 注射液需临用现配；每次用药后观察30min，无反应者方可离去；发生过敏性休克，应立即皮下或肌内注射肾上 腺素0.51.0mg，同时采用其他急救措施。,你一定要记住呀！,2017年12月29日星期五,2. 赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象； 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等。 机理：短时间内被杀灭病原体裂解释放内毒素。 预防：初次小剂量给药 3. 其他 局部刺激、高血钾、高血钠等,不良反应,2017年12月29日星期五,药物相互作用,1.丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松竞争肾小管分泌；2.与氨基糖苷类抗生素协同抗菌；不能混合静脉给药；3.四环素、大环内脂、磺胺类和氯霉素拮抗；4.不能与重金属配伍(铜锌汞)影响活性；5.不与林可霉素、四环素、万古霉素、红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、异丙嗪、VitB、VitC混合静脉给药-溶液浑浊；6.氨基酸营养液可增强抗原性配伍禁忌；,2017年12月29日星期五,青霉素V(penicillin V),特点：1. 耐酸，可口服;2. 不耐酶，对耐药金葡菌无效;3. 抗菌谱与青霉素同，主要用于轻症感染;,2017年12月29日星期五,二、耐酶青霉素,甲氧西林(methicillin)：耐酶不耐酸1.耐酶，第一个耐酶青霉素，对-内酰胺酶稳定;MRSA万古霉素或万古霉素利福平；2. 不耐酸，只能i.m.或i.v. 3.临床产生青霉素酶的金葡菌感染；,2017年12月29日星期五,二、耐酶青霉素,苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林：耐酶，耐酸（可口服）特点： 1. 抗菌作用以双氯西林最强;2. 耐酶耐青霉素G的金葡菌感染;3. 耐酸可口服，严重感染时肌肉或静脉给药;,2017年12月29日星期五,三、广谱青霉素,氨苄西林（ampicillin）阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄西林）特点： 1. 耐酸可口服;2. 不耐酶对耐药金葡菌感染无效;3. 对G-杆菌有效呼吸道感染、尿路感染; 可用于伤寒、副伤寒;,2017年12月29日星期五,四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,羧苄西林、替卡西林、哌拉西林特点： 1. 不耐酸、不耐酶；2. 对大多数G-菌有效；3. 对铜绿假单胞菌作用强；,2017年12月29日星期五,五、作用于G-杆菌青霉素,美西林、匹美西林、替莫西林特点：1. 对G+菌的作用差；2. 对G-菌的作用强，-内酰胺酶稳定；3. 用于G-杆菌所致的感染、伤寒及胆道感染；,2017年12月29日星期五,第三节、头孢菌素类抗生素,作用特点同青霉素，繁殖期杀菌药。与细菌细胞内膜上的青霉素结合蛋白（P）结合，导致细菌细胞壁合成障碍。与青霉素相比它有如下特点： 1、抗菌谱广，作用强； 2、对-内酰胺酶稳定； 3、过敏反应发生率低；,(一)体内过程,1. 吸收：一般口服吸收差，需注射给药; 但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服; 2. 分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强， 分布广， 可透过血脑屏障;3. 排泄：主要经肾脏排泄; 注意：头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄,头孢菌素类 G+菌 G-菌 抗菌谱 酶稳定性 肾毒性第一代头孢菌素（） 头孢唑啉（）第二代头孢菌素 头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素 头孢噻肟（凯福隆） 头孢哌酮（先锋必） 头孢三嗪（罗氏芬） 头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）,(三)药理作用和临床应用,(三)药理作用和临床应用,第一代：主要治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度呼吸道，尿路感染、皮肤及软组织感染。第二代：治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染等。第三代：用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感染的治疗，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。第四代：对第三代头孢菌素耐药的细菌感染;,(四)不良反应,1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏; 2.肾毒性：第一代多见; 注意：避免与肾毒性的药物合用;3.静脉炎或出血倾向：头孢孟多、头孢哌酮； 防治：Vit K; 4.高钠血症：大量静脉注射钠盐; 5.其他：CNS反应、二重感染等;,第四节、其他-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类头霉素类氧头孢烯类单环-内酰胺类,一、碳青霉烯类,亚胺培南(Imipenem) 美罗培南(Meropenem)青霉素、头孢类耐药的替代品，用于耐药菌感染和混合感染。抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效；不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用；亚胺培南易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用（泰能）; 临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染;,二、头霉素类,头孢西丁(Cefoxitin) 头孢美唑(Cefmetazole)1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏； 2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染;,三、氧头孢烯类,拉氧头孢(Latamoxef)1、抗菌谱与抗菌活性与第三代头孢菌素相似;2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强;3、作用维持时间长;,2017年12月29日星期五,四、单环内酰胺类,氨曲南(Azthreonam)1、对G-杆菌高敏，为窄谱抗生素;2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定;3、主要用于G-需氧菌所致感染;,2017年12月29日星期五,第五节、 -内酰胺酶抑制药及其复方