药理学-第35章 肾上腺皮质激素类药

第35章 肾上腺皮质激素类药,学习目标,1.掌握糖皮质激素类药物的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌证2.熟悉糖皮质激素的疗程与用法3.了解肾上腺皮质激素类药物的种类和来源,概述,肾上腺皮质激素 （adrenocortical hormones) 甾体类化合物,肾上腺皮质,概述,分类： 1.盐皮质激素球醛2.性激素网3.糖皮质激素束 （glucocorticoid),下丘脑 CRH 腺垂体 ACTH 肾上腺皮质 糖皮质激素,810点午夜24点,1. 每日氢化可的松分泌总量约15-30mg2. 昼夜节律性3. 生成与分泌受下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统 调节 CRH ACTH 下丘脑 垂体前叶 肾上腺皮质束状带 糖皮质激素,特点,第一节 糖皮质激素类药,分类1.短效类：氢化可的松等2.中效类：泼尼松等3.长效类：地塞米松等4.外用类：氟轻松等,【体内过程】1.口服、注射均可2.可分布全身，血浆蛋白结合率高3.肝脏代谢，肾脏排泄 可的松 肝脏 氢化可的松 泼尼松 肝脏 泼尼松龙注意：甲亢、妊娠或口服避孕药 肝药酶诱导剂如苯巴比妥,【药理作用】1.对代谢的影响（1）糖代谢 血糖 机制 促进糖原异生 减慢葡萄糖分解及减少外周组织对葡萄糖的利用 肝糖原、肌糖原合成增多,（2）脂肪代谢：形成向心性肥胖（3）蛋白质代谢 促进多种组织蛋白质分解（胸腺、肌肉、骨等） 抑制蛋白质合成长期治疗需合用蛋白质同化类激素,（4）水和电解质代谢 保钠，排钾-长期大量 增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素作用-利尿 小肠对钙、磷吸收，肾小管对钙、磷重吸收， 导致低钙、低磷、脱钙，骨质疏松,2.抗炎作用改善症状、防止粘连能抑制多种原因造成的炎症反应：物理性、化学性、免疫性、感染性、无菌性炎症A:初期：减少各种炎症因子释放B:后期：抑制成纤维细胞的增生和肉芽组织形成-延缓创面愈合,抗炎作用特点： 1.对各种炎症有效 2.炎症各阶段有效 3.对各种病原体无效注意： 1.合用足量有效的抗菌药 2.停药时应先停激素后停抗菌药,环节： 对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响a.诱导脂皮质素生成而抑制磷酯酶A2 功能b.抑制NO合酶和环氧合酶NO、PGE2c.诱导血管紧张素转化酶而降解缓激肽, 影响细胞因子与黏附分子的功能 对炎细胞凋亡的影响 非基因组效应,3.免疫抑制与抗过敏作用（1）对免疫系统的抑制作用治疗量细胞 大剂量体液抑制环节：抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 使敏感动物的淋巴细胞破坏和解体，导致血中淋巴细胞减少干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖，阻断致敏T淋巴细胞所诱导的单核细胞和巨噬细胞的募集,抑制免疫的机制与下列因素有关：诱导淋巴细胞DNA降解影响淋巴细胞的物质代谢诱导淋巴细胞凋亡抑制核转录因子NF-B活性,（2）抗过敏作用抑制过敏反应抗原抗体反应引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-羟色胺、缓激肽、过敏性慢反应物质等，引起过敏症状,4.抗休克作用大剂量（感染中毒性休克）机制： 抗炎 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子形成 扩张痉挛的血管，改善微循环 加强心肌收缩力，使心排出量 提高机体对内毒素的耐受力,注意：不能中和毒素；内毒素对机体的损害,5.其他作用（1）允许作用 糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接作用，但可给其他激素发挥作用创造条件糖皮质激素-儿茶酚胺的缩血管 胰高血糖素的升糖,stress,（2）退热作用机制：抑制体温中枢对致热源的反应，稳定溶酶体膜，减少内源性致热源释放病因未明，慎用,（3）血液和造血系统刺激骨髓造血RBC和HB大剂量血小板促中性粒细胞，但降低其游走、吞噬等功能，从而减弱其浸润、吞噬功能淋巴细胞嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞,（4） 中枢神经系统提高CNS的兴奋性欣快、激动等偶可诱发精神失常大剂量惊厥（儿童）；促进癫痫发作（5）骨骼骨质疏松，可出现腰背痛，甚至发生压缩性骨折、股骨头坏死,（6）心血管系统增强血管对其他活性物质的反应性。（7）消化系统使胃酸、胃蛋白酶分泌，同时使胃粘膜的保护与修复力溃疡,【作用机制】,【临床应用】1.严重感染或预防炎症后遗症（1)严重急性感染细菌感染：中毒性菌痢、暴发型流脑、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等抗生素病毒感染水痘、带状疱疹等不用,对于严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙脑等突击疗法（2）防止某些炎症后遗症如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心内膜炎、烧伤后疤痕挛缩、虹膜炎、角膜炎、视神经炎等,2.自身免疫性疾病和过敏性疾病（1）自身免疫性疾病多发性皮肌炎、重症全身性红斑狼疮首选风湿性关节炎、风湿性心肌炎、重症肌无力、肾病综合症等合用（2）器官移植排斥反应异体器官移殖术后 环孢素A,系统性红斑狼疮,风湿性关节炎,（3）过敏性疾病荨麻疹、支气管哮喘、过敏性休克等可用糖辅助（肾上腺素受体激动药和抗组胺药无效或病重时）抑制抗原-抗体反应引起的组织损害和炎症过程,荨麻疹,血管神经性水肿,3.休克感染性休克、过敏性休克、心源性休克、低血容量休克4.血液病急性淋巴细胞性白血病儿童较好再障、粒细胞缺乏症和血小板减少症可5.局部应用接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等氢化可的松、氢化泼尼松或氟轻松等；消炎止痛（普鲁卡因注射液）,牛皮癣,湿疹,6.替代治疗适用：急、慢性肾上腺皮质功能减退症、脑垂体前叶功能减退、肾上腺次全切除术后等,【不良反应】1.长期大量应用引起的不良反应（1）医源性肾上腺皮质功能亢进 满月脸、水牛背、 向心性肥胖、 皮肤变薄、 痤疮、多毛、 低血钾、高血压、 血糖增高、糖尿病等,（2）诱发或加重感染抵抗力已低者肾病综合征、再障等排出感染灶、抗菌药,（3）消化系统并发症胃酸及胃蛋白酶，保护力合用抗胆碱药或抗酸药禁用：阿司匹林、吲哚美辛等（4）心血管系统并发症诱发高血压和动脉粥样硬化；脑卒中、高血压性心脏病、血管脆性增加等,（5）肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合迟缓机制：蛋白质分解 ，合成及成骨细胞活性钙、磷代谢；肌肉萎缩、伤口愈合迟缓蛋白质分解慎用：儿童、绝经期妇女及老人（6）糖尿病,（7）其他精神失常脑递质释放异常癫痫发作惊厥阈降低青光眼前房角小梁网结构胶原束肿胀有关,2.停药引起的不良反应（1）医源性肾上腺皮质功能不全肾上腺皮质功能不全或肾上腺危象恶心、呕吐、食欲不振、肌无力、低血糖、低血压、休克等注意：缓慢停药，连续应用ACTH7天,2.反跳现象： 长期用药，病人对激素产生依赖性或病情尚未控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化 处理 加大剂量再行治疗，待症状缓解后再缓慢减量、停药。,反跳现象：长期用药因减量太快或突然停药所致原有疾病复发或加重的现象停药反应：长期用药减量太快或突然停药时，有些患者出现一些原有疾病没有的症状如肌痛、肌僵直、关节痛、疲乏无力、情绪消沉、发热等,禁忌症,1.肾上腺皮质功能亢进症2.抗菌药无效的感染3.消化性溃疡、角膜溃疡4.严重高血压、糖尿病、精神病、癫痫5.手术、创伤、骨折的修复期6.孕妇,【用法与疗程】1.小剂量替代疗法：用于治疗急、慢性肾上腺皮质功能不全症、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切术后可的松12.5-25mg/d,氢可10-20mg/d 2.大剂量冲击疗法严重中毒性感染及各种休克 氢化可的松首次静滴200300mg,1g/d 3-5d,3.一般剂量长期疗法-反复发作、病变范围广泛的慢性病（结缔组织病、肾病综合征等）开始用泼尼松口服10-30mg,3次/d,病情控制后逐减，每3-7d减5-10mg,直至最小维持量每日晨给药法：7-8时 短效（可的松或氢化可的松）隔晨给药法：中效（泼尼松和泼尼松龙）,4.局部用药适用：皮肤病、眼前部炎症如结膜炎等氢化可的松、氟轻松、泼尼松龙,第二节 盐皮质激素类药,特点：1.调节水盐代谢，保钠排钾2.主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症，合用3.不良反应：水肿、高钠血症、低钾血症、高血压、心衰等,第三节 促皮质素与皮质激素抑制药,一、促皮质素（ACTH）特点：1.生理促糖皮质激素合成与分泌2.药用诊断腺垂体肾上腺皮质轴功能及防止长期应用糖皮质激素患者发生皮质萎缩和功能