药理学-第三十五章 肾上腺皮质激素类药物2

激 素,第35章 肾上腺皮质激素类药物,目 的 要 求,糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反应、禁忌证。,掌握,熟悉,了解,糖皮质激素的作用机制、临床用法。,糖皮质激素的体内过程等。,概 述,发 展 史,分 类,分 泌 调 节,构 效 关 系,发展史,1855年 Thomas Addison报道：Addisons病 1896年 Osler 猪肾上腺甘油提取物 1901年 分离出肾上腺皮质激素（AD） 1920s 区分 AD 与 Adrenocortical hormones 1929年 Princeton Lab 制备出可靠提取物 1937年 合成去氧皮质酮 1948年 制备可的松并用于临床 1950s ACTH作为药物用于临床 目前 临床应用广泛，且不断发展中,Addison病（阿狄森氏病、爱迪生病）又称原发性肾上腺功能不足(primary adrenal insufficiency)，是肾上腺无法分泌足够的皮质醇所引发的疾病。由于血中低浓度的皮质醇引发负回馈，使得促皮质醇激素（ACTH）分泌增加而呈现典型上升情形。,分 类,盐皮质激素球状带分泌（醛固酮等）,糖皮质激素束状带分泌（氢化可的松等）,性激素网状带分泌（雄激素等）,分泌调节,CRH,ACTH,-,皮质醇,垂体前叶,下丘脑,-,-,-OH,O=,OH-,A,D,C,B,构效关系,基本结构为甾核 C4-5双健 C3酮基 C20羰基,盐皮质激素球状带分泌（醛固酮等）,糖皮质激素束状带分泌（氢化可的松等）,性激素网状带分泌（雄激素等）,Glucocorticoids,第一节 糖皮质激素,体内过程,吸收：口服、注射均可吸收，皮肤粘膜局部分布：血浆蛋白结合（皮质激素转运蛋白77%/白蛋白15%）代谢：主要在肝脏。 1.其中可的松、泼尼松 2.受肝药酶诱导剂的影响排泄：,肝脏,氢化可的松、泼尼松龙,肝损？,剂量？,【糖皮质激素的作用】,在生理情况下，所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳定的重要物质；超生理剂量时, 除影响物质的代谢外，还可产生抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用。,药理作用,对代谢的影响,Glucocorticoids,抗炎作用,免疫抑制和抗过敏,抗休克作用,其他作用,一、对代谢的影响,1. 糖代谢： 增加肝、肌糖原含量，升高血糖 机制： 促进糖异生; 减少组织对葡萄糖的利用。,2. 蛋白质代谢 促进多种组织蛋白质分解负氮平衡； 大剂量抑制蛋白质合成。,注：故用药后可引起 胸腺萎缩，骨质形成障碍； 影响生长发育、伤口愈合； 皮肤变薄，淋巴组织萎缩； 长期治疗需合用蛋白质同化类激素。,3. 脂肪代谢：升高血中胆固醇脂肪重新分布， 形成向心性肥胖,满月脸， 水牛背， 青蛙肚， 仙鹤腿。,4. 水和电解质代谢： 保钠，排钾 利尿作用 小肠对钙磷吸收，肾小管钙重吸收， 导致低钙、低磷、脱钙，骨质疏松,药理作用,对代谢的影响,Glucocorticoids,抗炎作用,免疫抑制和抗过敏,抗休克作用,其他作用,（一）特点：强大。 1.对多种炎症有效 2.对炎症各个阶段有效 炎症初期 炎症后期 3.对各种病原体无效 4.防御机能,二、抗 炎,GC,GRE,PROTEIN,Effects,基因效应,HSP90,（二）抗炎作用机制,1. 对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 诱导脂皮素1 抑制诱生型NO合酶和环氧酶22. 对细胞因子及黏附分子的影响 抑制 IL-1、2、6、8 TNF,抑制黏附分子如: E-选择素 及ICAM-1的表达及其效应的发挥 3. 对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关基因表达下调，特异性核酸内切酶表达增高,药理作用,对代谢的影响,Glucocorticoids,抗炎作用,免疫抑制和抗过敏,抗休克作用,其他作用,（1）对免疫系统的抑制作用 小剂量：抑制细胞免疫。 大剂量：抑制体液免疫。,四、免疫抑制与抗过敏作用,小鼠：胸腺缩小，脾脏淋巴结，淋巴细胞溶解人：免疫球蛋白合成、补体、特异抗体正常 不能使正常人淋巴细胞溶解 干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖 阻断T淋巴细胞诱发单核细胞和巨噬细胞的聚集,（2）抗过敏作用 减少抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒而释 放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓 激肽等的产生。,Ag,过敏反应,Ag,药理作用,药理作用,对代谢的影响,Glucocorticoids,抗炎作用,免疫抑制和抗过敏,抗休克作用,其他作用,抑制炎症因子的产生 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子形成扩张痉挛血管、兴奋心脏、增加收缩力提高机体对细菌内毒素的耐受力。,五、抗休克,药理作用,对代谢的影响,Glucocorticoids,抗炎作用,免疫抑制和抗过敏,抗休克作用,其他作用,1.允许作用（permissive action）： GC对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他 激素发挥作用创造有利条件。,CA,GC,A,B,六、其他作用,2.退热作用 机制：抑制体温调节中枢对致热原的反应稳定溶酶体膜，内热原释放,3.对血液和造血系统的影响五多：红细胞、血红蛋白、纤维蛋白原、血小板、中性粒三少：淋巴细胞、嗜酸性、嗜碱性粒细胞减少一短：凝血时间缩短一抑制：抑制中性粒细胞游走、吞噬、消化、糖酵解,药理作用,4.中枢神经系统 中枢兴奋性提高欣快、激动、失眠、精神失常 降低大脑的电兴奋阈惊厥、癫痫,5.骨骼 骨质疏松、自发性骨折（脊椎骨等） 机制：抑制骨细胞活力骨胶原合成分解， 骨质形成障碍,药理作用,药理作用,6. 心血管系统 增加血管对活血管物质反应性,7. 消化系统 促进胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃黏液分泌， 食欲增加,药理作用,对代谢的影响,Glucocorticoids,抗炎作用,免疫抑制和抗过敏,抗休克作用,其他作用,临床应用,1. 严重感染或炎症 严重急性感染 中毒性感染或感染伴有休克者抗炎治疗及防止炎症的后遗症 早期/晚期,注意：病毒感染问题/合用抗生素问题,SARS!,2.免疫相关疾病自身免疫性疾病过敏性疾病器官移植排斥反应,临床应用,3. 抗休克治疗综合性治疗的同时早期应用感染中毒性休克过敏性休克为次选低血容量性休克,临床应用,4.血液病 急淋、再障、粒细胞、血小板,临床应用,5.局部应用 皮疹、湿疹、牛皮癣，肌肉韧带关节劳损,6.替代疗法 急、慢性肾上腺皮质功能不全等,1.长期大量使用的不良反应,不良反应,2.停药反应,不良反应,1.长期大量使用的不良反应 消化系统并发症 诱发消化道溃疡、胰腺炎和脂肪肝诱发或加重感染 潜在病灶扩散/感染恶化医源性肾上腺皮质功能亢进,心血管系统并发症 高血压、动脉粥样硬化（钠水潴留、血脂升高）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓 机制：对蛋白质、钙磷等的影响。,不良反应,糖尿病 对降糖药敏感性较差其他 癫痫、精神病、白内障,不良反应,1.长期大量使用的不良反应,不良反应,2.停药反应,2.停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全症 恶心、呕吐、乏力、低血压、休克 预防：缓慢停药；停用后，连续应用ACTH7天；停药1年内 如遇应激情况，及时应用糖皮质激素反跳现象：减量过快或突然停药,使病情复发,或尚未控制的病情加重,不良反应,禁 忌 证,严重的精神病、癫痫活动性溃疡新近手术和创伤恢复期、骨折肾上腺皮质功能亢进症严重高血压、糖尿病、孕妇 抗菌药物不能控制的病毒及真菌感染其他：,用法与疗程,大剂量冲击疗法 急性、重度、危及生命疾病的抢救 一般剂量中长期疗法 结缔组织病和肾病综合症等 小剂量替代疗法 急、慢性肾上腺皮质功能不全症等,目前维持量用法有两种依据： 昼夜节律性分泌每日晨给药法： 每晨7-8时1次给药隔日晨给药法： 每隔一日，早晨7-8时给药1次意义：？,小 结,作用,用途,不良反应,禁忌症,作用,用途,盐皮质激素球状带分泌（醛固酮等）,糖皮质激素束状带分泌（氢化可的松等）,性激素网状带分泌（雄激素等）,第2节 盐皮质激素类药,醛固酮去氧皮质酮,1.药理作用 促进肾远曲小管对Na+、Cl-的重吸收和K+、H+ 的排出，维持机体水、电解质代谢2.临床应用 与氢化可的松合用作为替代疗法，治疗慢性肾上 腺皮质功能减退症,其他应用？,第3节 促皮质素与皮质激素抑制药,促皮质素（ACTH） 特点： 作用、用途、不良反应与GCS相似 只在肾上腺皮质功能存在时