除菌过滤系统验证

除菌过滤系统验证方案1.概述 xxxxx注射剂是我公司生产近4年上市品种，也是药典品种，是用于xxx病、脑外伤脑肿瘤、颅内炎症等的治疗的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全。确认除菌过滤0.22聚醚砜筒式滤芯，使微生物的截留达到除菌过滤目的，因此在该产品的整体工艺设计上采用微生物残存概率百万分之一（SAL106），并采用105、30分钟灭菌方式，使最终产品符合质量要求。 采用的工艺方案流程如下：原料药浓配液稀配液除菌过滤灌装轧盖灭菌成品 附图（一）为此，验证小组对所用的0.22m聚醚砜筒式滤芯除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全有效。 2.验证目的 除菌过滤系统在整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们通过它来达到药液中除菌的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此，我们通过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。 3.验证范围： 输液车间用于稀配岗位所用的0.22除菌过滤系统。 4.验证部门职责： 验证负责部门职 责验证委员会1.验证方案、验证报告审批。2.签发验证证书。验证办公室1.对验证工作实施监督。生产部1.负责验证工作协调。2.负责生产操作过程指导。质量部1.负责组织验证及工作协调.2.负责验证操作过程指导。3.负责验证数据收集。验证小组1.负责起草验证方案。2.负责按验证计划实施。3.负责验证取样、检验。5.采用的文件5.1中国药典2005年版二部68页5.2药品生产质量管理规范（1998年修订）5.3药品生产验证指南（2003）5.4无菌制剂质量风险控制验证5.5标准操作程序5.6取样标准工作程序5.7检验标准操作程序 6.验证需用的硬件、软件 6.1硬件 6.1.1过滤系统设备及组件 过滤系统组件及设备的构成： 序 号名 称功 能数 量15钛棒过滤作为预过滤 脱炭、截留大的颗粒 24支20.22聚醚砜筒式滤芯 除菌过滤 1支3圆筒式滤器 （带压力表） 滤芯支持物 1台4格兰富泵 输送药液 1台5不锈钢连接管路辅助快接件管路连接 若干件6.1.2计量仪器一览表 计量仪器型 号数量校正时间流量计1个2007年7月4日压力表 2块 2007年7月4日温度计 1支2007年7月4日液相色谱仪 1台2007年7月4日6.2 除菌过滤系统验证方案 6.2.1 工艺验证内容及可接受标准 序号验证内容可接受标准1微生物挑战性实验菌量 107个/2过滤面积 2除菌过滤后液体带菌量 无菌3活性成份含量变化情况 过滤后有效成份99.99%过滤前有效成份 4澄明度 无异物 5完整性、滤芯起泡点压力（临界压力） 0.31Mpa （25）7.验证过程 对本过滤系统工作的验证，在内容上，主要包括以下三部分内容： a.对微生物的截留验证。 b.对有效成分的过滤验证。 c.滤膜完整性验证起泡点试验。 7.1对微生物的截留验证 7.1.1验证目的 用过滤含有定量指示细菌的培养基，模拟实际生产过滤批量工艺的方法来确认除菌过滤器的过滤能力。 7.1.2指示菌 7.1.2.1缺陷假单孢菌ATCC19146（由上海鸿雍生物科技有限公司提供），该菌平均直径0.3m。它不能穿透孔径为0.22聚醚砜滤膜。指示菌量 = 过滤器膜面积（2）107个/2 我们所用0.22m聚醚砜滤芯的有效过滤面积为1.22 故所需指示菌量为：1200（2）107=121010个 7.2.1.2由上海鸿雍生物科技有限公司提供的缺陷假单孢菌规格为1010个/菌片，所以我们投入的指示菌量为12片菌片。 7.1.3试验压力及流量 7.1.3.1 压力 0.2 MPa 7.1.3.2 流量 25 L/min 7.1.4试验装置示意图： 万级区 万级区局部百级附图（二）4.1.5试验用培养基 胰蛋白大豆肉汤培养基-由上海鸿雍生物科技有限公司提供 7.1.6 试验10000级HAVC空调系统下环境 7.1.7 试验步骤 7.1.7.1 将过滤系统灭菌； 7.1.7.2 用空白培养基浸润过滤器，之后进行过滤器的完好性试验； 7.1.7.3 将此溶液用一阴性对照用无菌过滤器过滤，培养并检查无菌； 7.1.7.4 将事先标定浓度的微生物悬浮液装入适当容器，并对待试验的过滤器，进行挑战试验。试验步骤按：7.1.7.1，7.1.7.2，7.1.7.3进行； 7.1.7.5 进行过滤器完好性检查，确认试验过程中滤膜的完整性； 7.1.7.6 培养观察结果； 7.1.7.7 结果评价。 如阴性对照过滤器获得阳性结果，则试验无效； 如挑战试验的滤液中长菌，则过滤系统不合格。 7.1.8试验记录及表格 除菌过滤系统验证方案 试验次数日 期所用微生物菌种微生物挑战性菌量通过滤芯过滤后液体带菌量（个/ml）阴性对照生长情况规格类型12008年3月12日缺陷假单孢菌1010个/菌片0个/ml22008年3月12日缺陷假单孢菌1010个/菌片0个/ml7.2滤膜完整性验证 7.2.1验证目的 在过滤前、过滤后的所用的0.22聚醚砜筒式滤芯，完整性达到要求。7.2.2试验方法 7.2.1.1滤芯的“预湿润” 为增加流通量，提高滤芯的表成张力，用注射用水将0.22聚醚砜筒式滤芯“预湿润”。 7.2.2.2试验装置示意图： FILGUARD完整性测试仪器测试示意图 附图（三）7.2.2.3起泡点试验步骤：7.2.2.3.1试验操作： a.关闭阀门V1、V2、V3、V4、V5 。 接通电源，打开氮气源，调节压力使氮气稳定在0.6 MPa，按动仪器上的功能键，显示器显示 5时，按开始键，仪器开始进行系统气密性测试，按住增加键，缓慢升压到0.4 MPa时，松开增加键，观察2min，显示器显示压力值保持在0.4 MPa ，证明气密性良好（如压力逐渐下降，则有泄漏，应进行排除）。b.关闭V1、V2、V4、V5 ，开启V3 ,按功能键 ，显示器显示 3时，按开始键，显示器显示 1时，再次按开始键，完整性测试仪自动开始进行气泡点测试，同时显示器进行计时，测试指示灯亮，测试结束时，测试仪发出三声蜂鸣声时，测试指示灯熄灭，完成指示灯亮，显示器显示测得的气泡点值为0.34 MPa，大于或等于初测值时，为测试合格。过滤器滤芯产地、孔径与起泡点对应值范围 名 称产 地孔径（um）起泡点压力（MPa）聚醚砜筒式滤芯0.220.31-0.407.2.4试验记录实验次数滤芯起泡点压力值（Mpa）压力保持时间压力下降值规格类型10.342min020.342min0除菌过滤系统验证方案 7.3对有效成份的截留验证 7.3.1实验对象 以药物中的甘油、果糖为验证对象，考察其在过滤前后成份含量的变化。 7.3.2可接受标准 内控标准：含甘油应为标示量的91.0109.0，含果糖与氯化钠应为标示量的94.0106.0 7.3.3检验方法 甘油果糖注射液