S-1治疗胃癌新进展

S 1术后辅助化疗新进展 东西方胃癌生物学行为显著差异 A Artinyan etal ASCO 2008 abstr4540 1988 2004年 美国 局限性手术后胃癌回顾性病例对照研究 亚裔vs白种人 术后辅助化疗 辅助化疗循证医学 胃癌术后辅助化疗的争议已久从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究 随机对照研究和荟萃分析 早年研究对辅助化疗多趋向于否定 近年来的研究中 疗效渐趋向于肯定 病例 23trials 4919pts方法 术后辅助化疗组 2441术后观察组 单纯手术 2478分析结果 3年总生存率 化疗组60 6 单纯手术组53 4 RR 0 85 95 CI 0 80 0 90 DFS 化疗组更优 RR 0 88 95 CI 0 77 0 99 复发率 化疗组复发率更低 RR 0 78 95 CI 0 71 0 86 3 4级毒副反应 骨髓抑制 胃肠道反应 化疗组更多其中有10个试验出现化疗相关性死亡 共15人 发生率1 58 结论 胃癌根治术后进行辅助化疗能提高生存率和无病生存期 减少复发率 2008年辅助化疗Meta分析 EuropeanJournalofSurgicalOncology EJSO 2008 02 ASCO2009 术后辅助放化疗INT 0116研究设计 随机 总生存率 INT0116 Relapse 辅助化疗 N SAS GC ACTS GC INT 0116研究保守手术 D0 1 术后化放疗 CRT 5FU LV 可以延长OS和DFS 可治愈性胃癌不能只行D0 1术 NEJM2001 MAGIC研究围手术期化疗 CTX ECF 可以延长OS和DFS NEJM2006 日本的试验 D2术后的化疗JCOG8801 JCOG9206 1 JCOG9206 2未能证实术后化疗的疗效 Lancet1999 JClinOncol2003 ASCO GI2005 NSAS GC 一项小型的P3试验显示术后CTX 高剂量UFT 可以延长OS ASCO2005 日本的试验 背景 日本临床肿瘤学组的策略浆膜阴性 JCOG8801 JCOG9206 1 浆膜阳性 JCOG9206 2 JClinOncol2003 Lancet1999 胃癌的辅助化疗 JCOG8801治疗计划 MMC 1 4mg m2 5 FU 166 7mg m2 前3周每周2次 口服UFT 300mg m2 连续口服18个月 总剂量165g m2 观察 手术 n 252 JCOG8801 浆膜阴性 TNakajima etal LANCET 1999 Lancet1999 JCOG8801 结果 Lancet1999 JCOG8801 结果 包括少数显微镜下T3期病人 N SAS GC 目的 JCOG8801试验的亚组分析显示 含有UFT的辅助化疗可以轻度改善根治性手术后T2期患者的生存 特别是T2 N1 2者 N SAS GC试验是为了评价根治性手术后 T2 N1 2的进展期胃癌患者从含有UFT的辅助化疗中得到的生存获益 N SAS GC胃癌 T2 N1 2 M0所需样本量 500主要研究终点 总生存期 T Kinoshitaetal procASCO 4021 2005 N SAS GC 结论 我们认为与其他使用UFT的试验相比较 本试验的良好结果归结于以下原因 UFT的每日给药剂量高于其它既往试验 300 400mg body 500 600mg body 360mg m2 将研究对象锁定在既往试验 JCOG8801试验 显示的生存获益人群上 ACTS GC S 1vs 单纯手术 II期和III期病人 NEnglJMed357 1810 1820 2007 随机 单纯手术 S 1 II IIIA IIIB期需要样本量 1000 实际入组1059例首要终点目标 总生存期次要终点目标 无复发生存期S 1安全性 ACTS GCS 1用于胃癌的辅助化疗研究 Sakuramotoetal NEnglJMed2007 357 1810 20 Adjuvantchemothetapy ACTS GCTheEasternapproach N 529 单纯手术治疗N 530 随访3年 50 AJCCStageII40 StageIII45 T3 4 90 N ACTS GC 总生存期 S 1组死亡风险比单纯手术组低32 ACTS GC 无复发生存期 S 1组复发风险比单纯手术组低38 ACTS GC II期总生存期 ACTS GC IIIa期总生存期 0 1 2 3 4 5 0 50 100 总生存期 年 HR 0 73 0 45 1 18 p 0 192 log ranktest 3年OS S 164 3 单纯手术56 6 ACTS GC IIIb期总生存期 在IIIB期患者中S 1组显示出优于单纯手术组的趋势 但由于纳入病例数较少 而未达到统计学意义 不良事件 1 手足综合征 S 1组 Grade1 2 1 4 Grade3 4 0 不良事件 2 ACTS GC 复发部位 66 患者 包括减量 停药 变更方案患者 可持续治疗1年 S 1依从性良好 JCOG S 1AdjuvantTherapy 94 胃癌患者行D2根治术78 患者完成6个月S 1单药化疗 80mg m2 dx4周 休息2周 66 完成1年化疗胃癌患者术后采用S 1进行辅助化疗是安全有效的 少见3 4度毒性 S 1单药与欧洲MAGIC ECF 和美国INT 0116 5 FU LV RT 生存获益相似 10 Endtheargumentthat bettersurgery negatesabenefitofadjuvanttherapy S 1对所有分期的患者均有效 早期患者有获得更佳疗效的趋向 S 1似乎主要减少淋巴结和腹膜复发 ACTS GC 结论 结论 胃癌患者使用S 1进行辅助化疗是一种可行 有效的方法 对D2根治术后的II III期胃癌患者来说 这是一种标准治疗方法 今后需要解决的问题放疗的作用 单药vs联合用药哪一个更好 增加靶向治疗药物是否会更好 S 1vsCapecitabineinGC 韩国III期试验 ARTIST 可切除胃癌术后辅助XP与XP 放疗的III期试验 安全性分析 Lee etal ASCOGI2009 XP 希罗达2000mg m2 dayd1 14顺铂60mg m2d1q3w最多6疗程 D2根治胃癌 主要终点 3年无病生存率次要终点 总生存 毒性 生物标记分析458例患者随机化 随机化 XP 2疗程 希罗达1625mg m2 day 放疗45Gy5周 XP 2疗程 Lee etal ASCOGI2009 韩国III期试验 ARTIST 3 4度临床不良事件 韩国III期试验 ARTIST 3 4度临床不良事件 Lee etal ASCOGI2009 韩国III期试验 ARTIST 结论 胃癌术后XP化疗可以耐受 在XP方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性 大部分患者完成了计划的术后治疗 无病生存结果将在2011年公布 Lee etal ASCOGI2009 术后辅助化疗 目前术后辅助化疗尚未达成共识适用人群 有淋巴结转移者或T3 T4患者 高危I期患者 分化程度差 淋巴管 血管 神经受侵 国内推荐方案 ECF ECX EOX EOF 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨 S 1联合顺铂或奥沙利铂 FOLFOX XELOX 5 FU CAPE S 1氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨 S 1联合紫杉烷类 卡培他滨 S 1单药 术后辅助化疗基本原则 术后辅助化疗开始时间 术后各脏器功能基本恢复正常 应尽早进行 最好在术后4周左右开始 不宜超过8 12周如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处手术分期越晚 淋巴结清扫越不彻底 高危因素越多 术后辅助化疗的力度就应该越强 还需结合患者术后体力恢复情况 年龄和伴随基础疾病来进行选择 如分期较早 高龄 体质差 营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者 推荐采用口服氟尿嘧啶类单药化疗 胃癌术后辅助化疗的疗程 尚无一致结论 欧美倾向于数月 日本多施行1年由于没有进一步的循证医学依据 部分专家建议沿用结肠癌的经验 以6月为合适 最长不超过12月 术后放化疗 术后放化疗目的 减少局部复发D0或D1切除术后患者 放化疗有助于改善生存期 D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素 术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨 AdjuvantTherapy Chemo RTorBoth 胃癌术后复发转移模式决定术后治疗模式的选择 肿瘤学临床实践指南 中国版 2010年第一版 NCCN 手术结果 R0切除1 R1切除1 R2切除1M1 Tis或T1 N0 T2 N0 T3 T4或任何T N 观察 随访 见GAST 5 观察或对部分患者m给予化放疗j k 以氟尿嘧啶类为基础 或ECF方案 如术前使用过 1类 考虑S 1单药辅助 治疗 45 50 4Gy放疗 同时予以氟尿嘧啶类 5 FU 卡培他滨 为基础 的放疗增敏剂 首选 序贯5 FU 甲酰四氢叶酸 或卡培他滨或ECF方案 1类 45 50 4Gy放疗 同时予以氟尿嘧啶类 5 FU 卡培他滨 为基础的放疗增敏剂 1类 5 FU 甲酰四氢叶酸 或卡培他滨45 50 4Gy放疗 同时予以氟尿嘧啶类 5 FU 卡培他滨 为基础的放疗增敏剂 1类 或化疗j或最佳支持治疗n 随访 见GAST 5 姑息治疗 见GAST 5 jklmn 见全身治疗原则 GAST C 见放射治疗原则 GAST D R0 切缘阴性 R1 切缘有镜下残余病灶 R2 切缘有肉眼残余病灶或M1B 高危因素包括肿瘤低分化或组织学分级高 淋巴管浸润 神经系统浸润或年龄 50岁 见胃癌最佳支持治疗原则 GAST E 适用于D0 D1式术后患者 S 1单药辅助化疗仅针对D2根治术后患者 对于根治术后II期或IIIA期患者可以考虑推荐 对于IIIB期 仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者 手术切除 胃癌术后治疗 GAST 3 术后治疗新增S 1单药辅助治疗 并增加脚注说明仅适用于D2根治术后患者 对于根治术后II期或IIIA期患者可以考虑推荐 对于IIIB期 仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者 NCCN胃癌临床实践指南 中国版 推荐 S 1 DDP成为转移性或局部晚期胃癌一线标准方案 S 1单药成为胃癌II期和IIIA期D2根治术后标准辅助化疗方案 对于IIIB期的年老体弱或体力状况较差的患者同样适用 S 1单药成为老年及身体状况较差患者一线标准治疗新选择 新辅助化疗 围手术期化疗局部进展期胃癌治疗新模式 新辅助化疗的适应征 新辅助化疗的目标 实现肿瘤降期 提高手术切除率减少术后复发转移延长患者生存期尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症新辅助化疗适用于 无远处转移的局部进展期胃癌 2A 新辅助化疗药物及方案的选择 来源于晚期胃癌化疗 非单药 高效 低毒 降期 安全手术根治性切除率高循证医学证据个体化 Eligiblepatients Adenocarcinomaofthestomachorlowerthirdoftheoesophagus from1999 suitableforcurativeresectionNon metastaticdiseaseStageIIorgreater Chemotherapy ECF Epirubicin50mg m2 IVday1Cisplatin60mg m2 IVday15 FU200mg m2 day continuousinfusion days1 21 cyclesrepeatedevery3weeks PrimaryOverallsurvivalSecondaryProgression freesurvivalSurgicalresectabilityQualityofLife Recruitment July1994 April2002 Peri operativeChemotherapyMRC MAGIC trial Studyentryandrandomization Pre operativechemotherapy ECFx3 Post operativechemotherapy ECFx3 Surgery Surgery SarmN 253 CSCarmN 250 3 6weeks 6 12weeks CunninghametalNEJM2006 Pre operativechemotherapyandsurgerytrialprofile CSCN 250 Commencedpre operativechemotherapyN 237 95 Completedpre operativechemotherapyN 215 86 ProceededtosurgeryN 229 92 N 209completedperi operativechemo ProceededtosurgeryN 244 96 SN 253 CunninghametalNEJM2006 Surgicaloutcomesandpathology 59 ofsurgeryperformed N 473 weregastrectomies Others oesophagogastrectomy non resectionalorunknown CunninghametalNEJM2006 Survival Logrankp value 0 0001HazardRatio 0 66 95 CI0 53 0 81 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 Monthsfromrandomisation 0 12 24 36 48 60 72 163 250 190 253 Events Total CSC S Progression freeSurvivalrate Logrankp value 0 009HazardRatio 0 75 95 CI0 60 0 93 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8