SPRINT和PARAMATER研究评价

SPRINT及PARAMETER研究评价 降压目标 SPRINT研究降压新药 PARAMETER研究 SPRINT研究 血压目标 老年人糖尿病慢性肾脏病及蛋白尿卒中 老年高血压目标 2010中国 65岁 150 90mmHg2013ESC ESH 加拿大 75岁 150 90mmHg 高血压最佳治疗 HOT 研究 1998年 HOT研究是应用前瞻 随机 开放 盲终点评估设计的多中心研究 入选18790例高血压患者 平均年龄61 5岁 平均舒张压为105mmHg 1mmHg 0 133kPa 随机分到预设的3个目标舒张压组 即 90mmHg 85mmHg 80mmHg 平均随访3 8年 血压控制能带来最大益处的血压值为139 83mmHg 在3080例伴有缺血性心脏病的患者中舒张压降至70 90mmHg范围内未见J形曲线现象 以上结果的公布确立了无并发症高血压降压目标 打破了高血压J曲线说 多中心 双因素2x2析因分析 随机对照大型研究共纳入10251例糖尿病患者 来自美国和加拿大的77个临床中心 其中4733例伴高血压纳入 ACCORD BP 旨在验证高血糖 高血压 血脂异常强化干预是否可降低2型糖尿病患者心血管事件 分组 强化降压组SBP靶目标 120mmHg 标准降压组SBP靶目标 140mmHg ACCORDStudyGroup NEnglJMed 2010Apr29 362 17 1575 1585 主要终点主要心血管事件复合终点 首次发作非致死性心肌梗死 非致死性卒中等 心血管疾病原因死亡次要终点主要终点扩张 主要终点加上心肌血运重建术或非致死性心衰 主要冠脉疾病 致死性冠脉事件 非致死性心梗 不稳定型心绞痛 非致死性心梗 致死或非致死性心衰 非致死性卒中 全因死亡 心血管疾病原因死亡 心衰住院或死亡 研究结果强化降压组每年主要复合心血管时间为1 87 标准降压组为2 09 无显著性差异 相比标准降压组 强化降压组卒中发病率显著降低 0 32 每年vs0 53 每年 P 0 01 SPS3研究 高血压合并卒中患者的降压治疗 发现SBP降到130mmHg以下与140mmHg以下无差异 因此对脑灌注不良患者 不主张继续降低血压 INVEST研究 合并冠心病患者SBP降到110mmHg以下死亡率会增加 ONTARGET研究中 高危心血管疾病患者SBP降到120mmHg以下 心肌梗死风险增加 无糖尿病高危高血压患者更低的降压目标 如 120mmHg 比标准降压目标能否进一步降低临床事件 在2010年11月到2013年3月间入选了9361名参与者 计划随访5年 2015年8月20日提前终止 平均随访3 26年 2015年9月11日 美国国立卫生研究院 NIH 官网宣布提前终止SPRINT研究 该研究由美国国家心肺血液研究所 NHLBI 发起 由美国糖尿病消化肾病学会 美国神经病学和中风学会 美国老年学会共同主办 是迄今为止美国最大的高血压临床研究项目 强化降压目标 收缩压降至120mmHg 与传统降压目标 收缩压降至140mmHg 相比 可使患者复合终点事件发生率比标准降压组低25 全因死亡率降低27 心血管死亡率降低43 2015年8月20日 心血管事件经数据分析后主要终点连续两个时间点超出监督边界 试验提前终止 计划随访5年 截止2015年8月20日平均随访3 26年 SPRINTStudyResearchGroup ClinTrials 2014Oct 11 5 532 46 主要目标 旨在验证强化降压策略是否有更多心血管获益 即强化降压至更低的血压目标 120mmHg 是否比降压至目前推荐的血压目标 140mmHg 更多降低心血管事件的发生 多中心 随机 对照试验纳入9361例高血压患者 来自全美和波多黎100多个临床中心 受试者随机分配至收缩血压治疗控制标准低于120mmHg 强化降压组 和低于140mmHg 标准降压组 两组患者分别服用三种和两种降压药物 固定随访为 前三月每月随访一次 此后每三月随访一次 SPRINT研究入组标准 年龄 50周岁收缩压在130 180mmHg之间具有至少1项风险 a 临床或亚临床非中风性心血管疾病 b 慢性肾病 排除多囊肾 估计肾小球滤过率 eGFR 为20 60ml每1 73m2体表面积 应用调整的4变量肾病方程计算 c Framingham10年心血管疾病风险率 15 d 年龄 75周岁 卒中糖尿病充血性心力衰竭 有症状或射血分数 35 蛋白尿 1g d慢性肾脏病 eGFR 20mL min 1 73m2 MDRD 具有显著不依从特征的患者 SPRINT研究排除标准 主要研究终点 一级复合终点包括 心肌梗死心力衰竭卒中急性冠脉综合征心血管死亡 主要二级终点包括 总死亡CKD的进展痴呆认知障碍核磁共振检测到白质病变 其他分析 血压达标率 不良事件 生活质量 医疗成本 各种实验室化验 空腹血糖 血脂 SPRINTStudyResearchGroup ClinTrials 2014Oct 11 5 532 46 研究分组及干预方案 强化降压组 N 4 678 SBP 120mmHg起始给予2 3种降压药 联合使用噻嗪类利尿剂 和 或ACEI ARB 和 或CCB 随机分组 N 9 361 标准降压组 N 4 683 SBP 140mmHg给予研究药物 包括利尿剂 ACEI ARB CCB 受体阻滞剂等 参与者前3个月每月随访1次 以后每3个月随访1次 若SBP 120mmHg 则增加药物剂量或继续加用另一种降压药 直至SBP 120mmHg 以收缩压135 139mmHg为调整目标 单次随访收缩压低于130mmHg或连续两次随访收缩压低于135mmHg时减少药物剂量 主要终点结果 1年随访时 强化降压组的平均收缩压达到121 4mmHg 标准降压组的收缩压为136 2mmHg 在整个研究期间 两组的平均收缩压分别为121 5mmHg 134 6mmHg 研究期间 强化降压组 标准降压组分别平均使用2 8种 1 8种抗高血压药物治疗 强化降压组的复合终点事件发生率比标准降压组低25 每年1 65 vs 2 19 P 0 001 全因死亡率降低27 155例vs 210例 P 0 003 心血管死亡率降低43 37例vs 65例 P 0 005 对于单个终点 同样支持强化降压治疗 其中减少最多的事件是心衰 降低38 HR 0 62 MI和卒中减少幅度较小 MI的HR 0 83 卒中的HR 0 89 两组的ACS结果无差异 另外 主要终点和全因死亡的结果在多个患者亚组中保持一致 包括年龄75岁以上的亚组人群 不良事件结果 对于任何严重不良事件 强化降压组与标准降压组的发生率无明显差异 38 3 vs 37 1 相对于标准降压组 强化降压组低血压 2 4 vs 1 4 晕厥 2 3 vs 1 7 电解质紊乱 3 1 vs 2 3 急性肾损伤或肾功能衰竭 4 1 vs 2 5 明显较多 评价 SPRINTVSACCORDACCORD试验只入选糖尿病患者 而SPRINT排除糖尿病患者ACCORD试验的样本量只有SPRINT试验的一半 4733比9361 仅得到所预期的一半事件率 统计效能不够 SPRINT入选患者年龄更老 平均年龄68岁比ACCORD试验62岁 20 的参与者年龄高于75岁 还包含慢性肾病者 ACCORD试验显示主要终点事件 无显著意义 降低12 95 置信区间包括风险降低27 的可能 这与SPRINT试验观察到的心血管获益一致 ACCORD试验次要分析显示 单独强化降压治疗降低26 主要心血管终点风险 而与强化降糖治疗联合无进一步获益 因此两个试验差别可能归因于实验设计和治疗反应的差异 主要终点设置不同 对50岁以上 包括 75岁人群 高危高血压患者 降压目标为SBP 120mmHg可能使患者更早更大获益 强化降压治疗组在试验过程中平均使用药物的个数与基线的1 8相比大致正好增加了1个 并未提供具体的药物使用情况信息 故不能排除所增加药物的心血管治疗作用所带来的影响 另外 基线血压较低的患者获益更大 也提示强化降压可能并非获益的主要原因 本研究受试者排除了糖尿病 大量蛋白尿 有卒中病史 终末期肾病以及近期发生急性冠脉综合征或因心衰住院等高危患者 故其结论不能简单推广至所有高血压患者 PARAMETER研究 Entresto LCZ696 血管紧张素受体 脑啡肽酶抑制剂 ARNI 结合了缬沙坦和AHU 377 PARADIGM HF研究 2014年 PARAMETER研究概要 纳入了454例年龄 60岁的收缩期高血压 HTN 并脉压升高的老年患者 来自12个国家的48个研究中心 平均年龄为68岁 收缩压 150mmHg 脉压差 60mmHg 将患者随机分为LCZ696组 200mgqd 和奥美沙坦组 20mgqd 治疗4周 随后滴定到双倍剂量 治疗8周 若患者的血压未得到充分控制 则12 24周可加用其他降压药物 奥美沙坦组患者加用药物的比例高于LCZ696组 47 vs32 主要终点为12周时患者中心动脉收缩压 CASP 较基线水平的下降幅度 次要终点为中心主动脉脉压 CPP 24h动态肱动脉和中心收缩压 SBP 变化 12周后 与奥美沙坦组相比 LCZ696组中心动脉收缩压 CASP 进一步下降了3 77mmHg P 0 01 中心主动脉脉压 CPP 进一步下降了2 4mmHg P 0 012 两组肱动脉SBP和中心SBP均显著下降 而LCZ696组肱动脉SBP进一步下降4 1mmHg 中心SBP进一步下降3 3mmHg P值均 0 001 夜间血压下降更明显 与ARB类药物奥美沙坦相比 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂LCZ696 缬沙坦