β受体阻滞剂临床应用进展

受体阻滞剂临床应用进展 受体阻滞剂 最多功能的心血管药物 受体阻滞剂几乎能提供各种目的的治疗 高血压心绞痛急性期心肌梗死心肌梗死后随访心律失常特发性扩张型心肌病 最近临床应用 受体阻滞剂的重要变化 受体阻滞剂可能具有抗心律失常作用小剂量的 受体阻滞剂或可用于经选择的充血性心力衰竭患者 以抑制增强的肾上腺能刺激和 受体下调 受体阻滞剂 最多功能的心血管药物 续 比索洛尔最高的 1受体选择性 1 75 1 35 1 25 比索洛尔 阿替洛尔 美托洛尔 1 8 1 普萘洛尔 1选择性增加无选择 2选择性增加 抑制常数的比率 300 1 ICI118 551 WellsteninAetalJCardiovascPharmacol1986 8 Suppl11 36 40WellsteninAetalEurHeartJ1987 8 Suppl M 3 8 比索洛尔与非选择性 受体阻滞剂的比较 比索洛尔10 12 90 9030 吲哚洛尔3 490 9060 心得安3 4 90 3093 卡维地洛785 2598 评价血浆半衰期 小时 吸收率 首过效应生物利用度 血浆蛋白结合率 活性代谢平衡清除 BptchardU RezeptorenblockerKlinkundPraxisAesopusVeriag1996 高血压的药物治疗 利尿剂 受体阻滞剂 1选择性 非 1选择性 有ISA 无ISA 亲脂性 亲水性 长效 短效 钙离子拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 受体阻滞剂血管紧张素 受体 A 受体 拮抗剂 UKPDS 受体阻滞剂与ACEI减少2型糖尿病发生大血管与微血管并发症的研究显示这两种药物对2型糖尿病高血压患者降压结果类似这两种药物有效降低非致死和致死性糖尿病并发症 糖尿病相关死亡 心衰和视网膜病变进展这两种药物在降低血压并减少2型糖尿病患者发生致命或非致命性大血管与微血管并发症的危险方面是同样有效和安全的BMJ1998 317 在急性心肌梗塞中 缓解疼痛 缩小梗塞范围降低死亡率在梗塞后 减少再梗塞 总死亡率和猝死在高血压中 降低卒中 心肌梗塞 心衰在心衰中 降低死亡率在心绞痛中 减少疼痛 改善预后 冠状动脉疾病威胁人类生命的重要杀手 心肌缺血是心肌的氧供应和需求之间的不平衡造成的 心肌需氧量超过供氧量就产生心肌缺血 西氏内科学 1995第19版第一卷449页 防治心肌缺血的基本原则 减少心肌需氧量和增加冠脉血流都可治疗心肌缺血治疗心肌缺血 应尽早从心电图改变开始 越早治疗 越易恢复 受体阻滞剂治疗心绞痛的合理性 减慢心率 降低血压 减弱心肌收缩力减少氧需 增加氧供延长舒张期灌注 改善心肌血流量 可与其它类型药物合用硝酸酯类二氢吡啶类钙拮抗剂 受体阻滞剂 首选的治疗心绞痛药物 研究证明 受体阻滞剂治疗心绞痛的机理不仅仅对血流动力学的有益作用 减慢心率 降低血压 降低心肌需氧量延长总舒张时间 增加冠脉血流促进冠脉血流重新分配 流向心内膜下和缺血区改善心肌乳酸代谢降低心肌脂肪分解 减少氧的利用促进氧离曲线右移 促进心肌对氧摄取 急性心肌梗死早期静脉注射 受体阻滞剂的合理性 对抗儿茶酚胺的致心律失常作用通过减慢心率 降低血压和减弱收缩力等作用 降低心肌氧需 从而减轻缺血性胸痛可能限制心肌梗死的范围有助于防止心脏破裂可能降低血小板聚集和增加冠脉血流量 挪威替莫洛尔 Timolol 的研究 受体阻滞剂对心肌梗死后心脏性猝死的影响 安慰剂 95 939 P 0 001 替莫洛尔 47 945 降低危险率45 受体阻滞剂心脏病发作试验 BHAT 普萘洛尔对急性心肌梗死患者死亡率的影响 25月 P 0 05 P 0 01 P 0 006 哥德堡美托洛尔试验 0 20 40 60 80 100 120 3 12 24 时间 月 累积死亡率 2年期间累积死亡率 P 0 024 P 0 017 安慰剂 n 697 P 0 043 美托洛尔 n 698 3个月后二组患者均接受开放的美托洛尔治疗 斯德哥尔摩美托洛尔试验 1 心肌梗死存活者中心脏性猝死的累积发生率 安慰剂 21 147 P 0 05 美托洛尔 9 154 降低危险率57 AMI48小时内随机分组 斯德哥尔摩美托洛尔试验 2 3年随访中非致命性再梗死的累积发生率 安慰剂21 1 31 147 P 0 05 美托洛尔11 7 15 154 降低危险率42 在二级预防研究中美托洛尔显著降低梗死后猝死 安慰剂 n 2721 P 0 002 美托洛尔 n 2753 降低危险率40 Amsterdam Beffast GoteborgStockhotm和Lopressor模拟试验的结果 n 5474 在糖尿病和非糖尿病患者中 受体阻滞剂治疗对死亡率和再梗死的有益作用 急性干预 长期干预 死亡率再梗率 与安慰剂相比 受体阻滞剂降低 死亡率再梗率 80 0 90 100 受体阻滞剂对糖尿病患者AMI后存活者的有益作用 有 受体阻滞剂 n 127 P 0 001 无 受体阻滞剂 n 141 存活率 天 TIBBS比索洛尔全部缺血负荷研究 2个平行组随机双盲对照试验 评价每日一次比索洛尔和每日两次缓释硝苯吡啶对稳定性心绞痛患者心肌缺血发作和分布的作用 VonAmimThetalJACC19951 231 230 TIBBS TotalIschaemicBurdenBisoprololStudy 目的 比较 1高选择性阻滞剂比索洛尔和缓释硝苯吡啶的作用病人 330名稳定心绞痛病人 统计 双盲 随机 多中心研究 方法 Holter监测记录无痛性缺血和症状性缺血发作的次数 时限 昼夜分布 分组 比索洛尔组 每日10mg 共4周 然后增至每日20mg 再用4周 硝苯吡啶组 20mg Bid共4周 然后增至40mg Bid 再用4周 TIBBS 用药前后缺血发作的分布情况 基线比索洛尔10mgq d基线缓释硝苯吡啶20mgb I d n 111 n 112 发作次数 病人 小时 VonAmimThetal JACC19951231 238 时间 H 比索洛尔10mg day n 133 缓释硝苯吡啶20mgb I d n 135 次数 时限 总缺血负荷 发作时心率 100 80 60 40 20 0 20 P值 0 0001 0 0001 0 003 0 0001 N 79 N 115 无缺血发作的病人不包括在内 使用比索洛尔或缓释硝吡啶治疗之后 缺血发作次数 时限和总缺血负荷 TIB 与基线值相比的变化 TIBBS试验结果 TIBBS 两种药物在低剂量和高剂量时的总缺血负荷 250 200 150 100 50 0 Baseline 10mg 20mg Baseline 10mg 20mg min mm 比索洛尔Qd n 111 缓释硝苯吡啶bid n 112 VonAmimThetalJACC19951 231 238 降低清晨心肌缺血发作高峰比索洛尔明显优于二硝酸异山梨醇酯 有关单独用比索洛尔或比索洛尔二硝酸异山梨醇酯降低23名稳定性心绞痛病人缺血发作次数的研究 单独用二硝酸异山梨醇酯对早晨发作高峰无效 0 5 10 15 20 25 30 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 比索洛尔安慰剂硝酸异山梨醇酯联合用药 缺血发作次数 小时 VonArnimThetalJACC19951230 231 比索洛尔 一年期事件发生率显著低于缓释硝苯吡啶 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 50 100 150 200 250 300 350 400 无事件存活 HightightsofxixthCongressoftheEuropeanSocietyofCardiotogy1997 天 50年来CHF的变迁 50年代2000年 病因高血压缺血性心脏病瓣膜病增加 机制心脏负荷过重神经体液的激活基因表达异常 50年来CHF的变迁 CHF机制认识的更新 50年代60 70年代心肌损伤心功能 代偿慢性加重交感兴奋 50年来CHF的变迁 CHF机制认识的更新 2000年心肌损伤心功能 急性期慢性期 代偿 心脏重塑 刺激SNSRASANP炎症活性 细胞因子分泌 50年来CHF的变迁 50年代初 60年代后期强心剂与利尿剂60年代后期 70年代末血管扩张剂 发现心衰 伴NE 交感活性 RAS过度激活80年代后期 90年代ACEI 阻滞剂90年代以后ARB醛固酮拮抗剂 CHF药物治疗策略的改变 心力衰竭一般药物治疗 利尿剂 改善症状 但不改善左心功能和死亡率 强心药 降低总住院率 提高生活质量 但不降低死亡率 ACEI 改善症状 减少住院率 提高生活质量和生存率尚无证据降低其心性猝死的危险性 ARB 适于对ACEI不能耐受者 心力衰竭的利尿剂治疗 利尿剂与ACE抑制剂联合使用比单一用药有效刺激随机内分泌活性 可能促使心力衰竭进展对死亡率的作用尚不清楚 强心甙研究组试验 DIG 老药终于有了随机分组试验的研究报告对死亡率呈中型作用降低住院治疗率和心力衰竭恶化发生率对收缩功能正常的患者使用安全毒性低不增加室性心律失常 地高辛在心力衰竭中的应用 心力衰竭的治疗新策略 阻断心肌细胞的异常生长和重建 阻断肾上腺素能神经系统 阻断神经激素的过度激活 多巴酚丁胺 扎莫特罗磷酸二脂酶抑制剂 阻断剂 地高辛 前列腺素 肼苯哒嗪 硝酸盐 受体阻断剂 ACEI螺内酯 生活质量 寿命 受体阻断剂缓解症状并提高生存率 去甲肾上腺素 血管紧张素 II 心肌肥厚 凋亡 及缺血 心律失常 重构 及纤维化 血管紧张素系统和交感神经系统对心脏的影响 BiologicalactionsofangiotensinII CHF V HeFTIIstudy 去甲肾上腺素水平与死亡率的关系V HeFTIIstudy Relationshipbetweenplasmanorepinephrineandmortality Cumulativemortality 0 18 30 42 60 Months 10080604020 6 12 24 36 48 54 PNE 900pg ml PNE600 900pg ml PNE 600pg ml Twoyearp 0 0001 Overallp 0 0001 Vasodilator HeartFailureTrialII Francis 1993 神经激素在心衰进展中的作用 LVdysfunction左室功能不全 Neurohormonalstimulation神经激素刺激 Vasoconstriction Impedance血管收缩阻抗 LVremodelling 左室重构 Cohn 1995 Impairedmyocardialfunction影响心肌功能 25 20 15 10 5 0 Percentmortality 0612182430364248 months placebo SOLVD MortalityduetoProgressiveHeartFailureorArrhythmias HeartFailureP 0 0045 Arrhythmias erases EmotionalStressandtheTriggeringofSuddenDeath TheNorthridgeEarthquakeJanuary17 1994 at4 31am 3020100 Laceetal NEJM1996 MERIT HFModeofDeathbyNYHAClass TheMERIT HFStudyGroup ACC March1999 StressfulEvent DefenceReaction 1 Leadstovagalwithdrawal CNS Reduceselectricalstabilityoftheheart 2 Increasedsympatheticdrive Heart HeartrateContractilitySystolicbloodpressureDevelopmentofischemia and HighRiskforVentricularFibrillation b1 b1 EffectsofbetablockersonautonomicnervesysteminCongestiveheartfailure Lipidsolublebetablocker Vagusnerves Sympatheticnerves Heartratereductionandelectricalstability Autonomicdysfunctionincongestiveheartfailureandeffectoftreatment Untreated Long termbetablockade Sympathetictone Vagaltone Sympathetictone Vagaltone Twocompetingconceptsfortreatingchronicheartfailure1975 Hemodynamicapproach Metabolicapproach Short termimprovementwithinotropicdrugs Short termdeteriorationwithbetablockers Long termimprovement Long termimprovementwithbetablockers Ourworkinghypothesis1973forusingbetablockersincongestiveheartfailure Thefailingheartisenergystarved AcombinationofincreasedenergyRequirementandreducedproduction Effectofbeta blockadeonsurvivalindilatedcardiomyopathy 100908070605040302010 Survival 242321191514131175 11 12 10 9 8 7 6 6 5 4 3 2 1 12345 years DigitalisanddiureticsONLY Digitalis diureticsandab blocker SwedbergketalLancet1979 1 1831 1374 TheFirstHereticalUseofBata blockingagentsinHeartFailure SomehostilecommentstoourFirstreportsandoralPresentations Thisisacompletelycrazytreatmentphilosophy Theswedishcardiologistsapplyapervesetreatmentincongestiveheartfailure Thistreatmentmanykillthepatient wehaveseenfatalitiesourselt Thereisabsolutelynorationaleforthistreatment AlmostentirelyfocusingoninotropicagentsBeta blockerswerelabeledasnegativeinotropicdrugsDifficultytodifferentiatebetweenacuteandchroniccongestiveheartfailure Whywasitsodifficulttoacceptthebetablockerconceptearlier Antiremodelingeffectsofmetoprololincongestiveheartfailure 1050 5 10 15 20 25 30 LVEDVI LVESVI Ejectionfractionml m2ml m2units p 0 01 p 0 001 p 0 03 MetoprololPlacebo AdaptedfromGroenningBAetalJAmCellCardiol2000 36 2072 ml m2orEFunits InteractionsbetweenbetablockersandpromotersofcongestiveheartfailureandarrhythmiasinCHF Sympathetictone Betablocker Endothelia 1 QT dispersion Rennin Insulinsensitivity TNFa Interleukin 6 Oxydativestress Apoptosis 应用 受体阻滞剂的研究 一 MDC 1983年始 首次随机 安慰剂对照研究383例 NYHA 级DCM应用美他洛尔者需心脏移植的比率及死亡率共降低34 MDCStudyDeathorhearttransplantation AnderssonB etal Submittedforpublication CIBISII Totalmortality Lancet1999 Riskreduction 34 CIBISIIInvestigatorsandCommittees Lancet1999 353 9 13 病人 不明原因死亡 非心血管死亡 其它心血管死亡 心梗l 泵衰竭 猝死 0 45 0 27 0 74 0 75 0 37 1 50 1 17 0 67 2 03 0 85 0 31 2 34 836 p 0 0011 484 363 0 56 0 39 0 80 0 74 0 48 1 14 危险比率 95 CI p 0 17 p 0 75 p 0 58 p 0 41 p 0 0012 康可l n 1327 安慰剂ebo n 1320 0 20 40 60 80 100 474 71 81 282 232 141 181 232 494 CIBISII死亡原因分析 TheMERIT HFStudyGroup ACC March1999 应用 受体阻滞剂的研究 三 MERIT HF Monthsoffollow up Percent 0 3 6 9 12 15 18 21 20 15 10 5 0 Placebo Metoprolol CR XL p 0 0062 adjusted p 0 00009 nominal Riskreduction 34 TotalMortality All causemortality 100 90 80 60 70 50 24 0 20 16 12 8 4 28 Placebo Carvedilol Months Survival Nominalp 0 0001435 riskreduction 应用 受体阻滞剂的研究 四 COPERNICUS 理想 的 受体阻断剂 受体阻滞剂治疗心力衰竭机制 降低儿茶酚胺的毒性 降低心率 增加心内膜下的血流 改善或逆转心肌冬眠 提高心肌效率 增加心室充盈 改善舒张功能 可能上调心室 1 受体 受体阻滞剂治疗的益处 减小心脏容积SOLVD 依那普利使LVEDV下降20mlMDC 在应用ACEI的基础上 美他洛尔使LVEDV下降23ml 降低猝死发生率 降低收缩末期心室壁的张力 降低无氧酵解产生的过多乳酸盐 减少无症状性心肌缺血 预防下述诱因 心肌缺血 低血钾 致心律失常药物 交感神经反射增强和迷走神经反射减低 受体阻滞剂治疗心力衰竭用法 在病人充分使用ACEI 利尿剂及洋地黄的基础上 在基本控制了急性心衰的情况下 从小剂量开始 缓慢加量美托洛尔5 6 25mgBid150mg 每日比索洛尔1 25mgQd10mg 每日卡维地洛3 125mgBid25mgBid每1 2周加量 4 8周后加至最大量 受体阻滞剂治疗心力衰竭的原则 对减少猝死 应选用脂溶性 受体阻滞剂可透过血脑屏障 影响脑内活动 减少室颤的激发因子 只要无明显的副作用 病人能够耐受 应该终生服药 靶剂量应为最大耐受量 一般活动心率60次 分静息心率50次 分 睡眠心率40次 分 如同时伴病窦综合征 安起搏器后再用 受体阻滞剂 起搏心率设在50次 分 受体阻滞剂的剂量与其降低风险的程度相关 受体阻滞剂治疗心衰注意事项 不要与心脏选择性的钙拮抗剂合用 与胺碘酮合用时 须调整剂量 不要与I类抗心律失常药合用 如较大量 受体阻滞剂使心衰加重 可用多巴酚丁胺逆转 受体阻滞剂与ACEI合用治心衰 仅用ACEI不能减慢心率 仅用ACEI不能降低心律失常的发生 仅用 受体阻滞剂对改变血管张力的作用很小 仅用 受体阻滞剂对组织的ACE无作用 评价左室功能 超声 心室造影 如果EF 40 评价循环血容量有水潴留的症状和体征无水潴留的症状和体征 利尿剂ACEI 根据容量情况调节剂量 Digoxin 阻滞剂 心衰患者治疗方法的选择 摘自Am J ofCardiol 1999 83 2A 目前临床应用ACEI或 受体阻滞剂的不足之处 确诊为CHF的患者 不足一半的病人使用 剂量不足 只是临床试验中靶剂量的25 50 200年来治疗心力衰竭三大突破 洋地黄 ACEI 受体阻滞剂 现已证实 受体阻滞剂能显著改善LVEF和运动耐量 显著降低其死亡率和病残率 大多数患者具较好的耐受性 与治疗心衰其它药物 如ACEI起互补作用 目前有数个大型国际临床试验还正在进行 在国人中的应用还远远不到位 结束语 应用循证医学正确指导临床实践 puttingevidenceintopractice 确能使患者极大获益 谢谢 康可与阿替洛尔降压疗效比较 1选择性越高 则降压效果越好 乳酸 mmol l 康可对糖代谢的影响与安慰剂无差异 不会引起低血糖