ICU中CRRT抗凝

ICU中CRRT抗凝应用 出血 MODS 管路使用时间 血小板减少 Herewewilllearn 困惑 纠结 维持体外循环管路系统的通畅维持滤器的有效滤过功能预防因体外循环引起凝血活化而诱发的血栓 栓塞性合并症发生减少体外循环引起凝血活化而导致的补体和细胞因子的激活 减轻炎症反应 CRRT抗凝的作用 凝血机制 a a Ca2 PF3 a a a a a PF3 Prothrombin Thrombin Fibrinogen FIBRINCLOT Fibrinmonomer Tissuefactor TF a a TF Ca2 Ca2 内源凝血系统 外源凝血系统 共同途径 CRRT中发生凝血的原因 患者因素血管因素体外循环治疗过程 CRRT中发生凝血的原因 患者因素血小板计数和功能组织因子凝血途径的激活体内抗凝物质浓度的下降抗凝血酶 heparincofactorII 蛋白C 组织因子途径抑制物 TFPI 纤溶抑制血液成分的输注 CRRT中发生凝血的原因 血管因素血管充盈度患者体位的变化胸腔内负压导管的位置 直径 长度 体外循环因素滤器特性 材料 形状 表面 空心纤维长度 孔径 肝素包被 管路 材料 包被 动静脉壶 bubbletrapchamber 中气血接触血流间断 CRRT中发生凝血的原因 CRRT中发生凝血的原因 治疗过程血流速度超滤率前稀释or后稀释护理因素对报警的反应时间 CRRT中抗凝不当的危害 抗凝不足 频繁凝血更换管路血液的损失治疗时间缩短治疗成本增加过度抗凝导致出血甚至危及生命 CRRT抗凝方式选择 全身性抗凝 systemicanticoagulation 肝素 肝素类似物 FactorXainhibitors 凝血酶直接抑制剂最小化全身性抗凝 Minimalsystemicanticoagulation 前列环素 前列腺素E1 蛋白酶抑制剂局部抗凝 regionalanticoagulation 枸橼酸 肝素 鱼精蛋白无抗凝剂 Noanticoagulation CRRT抗凝 全身性抗凝 普通肝素 Unfractionatedheparin CRRT中最常使用的抗凝剂酸性粘多糖 分子量5 30kDa不能被透析和血液滤过清除 主要在肝脏代谢 代谢产物经肾脏排出血浆半衰期从30min到3h与抗凝血酶 结合 增强抗凝血酶与凝血酶的亲和力 抑制凝血酶 a因子 和 a因子发挥抗凝活性 CRRT抗凝 全身性抗凝 CRRT抗凝 全身性抗凝 普通肝素管路预冲 1000 10000Iu肝素加入1 2L的生理盐水作为预冲溶液灌满管路及滤器 配制4 肝素盐水保留灌注滤器和管路30min后 用500ml生理盐水冲洗后上机负荷剂量加维持剂量 10 20Iu kg的首剂 治疗过程中从循环的动脉端给予3 20Iu kg h的维持剂量 2000 5000Iu首剂 5 10IU kg h维持 CRRT抗凝 全身性抗凝 普通肝素重症患者普通肝素的有效性 安全性 抗凝效果之间的关系非常复杂由于抗凝血酶水平低下产生肝素抵抗UFH与药物 细胞 蛋白非特异性结合UFH大分子片段 anti a 较小分子片段 anti a 更易清除 以APTT监测UFH的抗凝活性受到限制以ACT监测并不确切 ACT易受干扰 CRRT抗凝 全身性抗凝 普通肝素APTT监测仍是最常用的监测肝素抗凝和安全性的指标将APTT维持在正常值的1 1 4倍可取得较好的抗凝效果且出血风险低APTT应当在负荷后6h监测 并根据结果调整维持剂量 CRRT抗凝 全身性抗凝 普通肝素优点 价格便宜易于使用APTT监测能够用鱼精蛋白中和临床经验丰富半衰期短有效抗凝 普通肝素缺点 全身出血风险大药代动力个体差异大重症患者半衰期延长抗凝血酶 依赖导致肝素诱导的血小板减少 HIT CRRT抗凝 全身性抗凝 低分子肝素 Lowmolecularweightheparins LMWH 为普通肝素的解聚产物 分子量在5kD左右 4000 8000D CRRT抗凝 全身性抗凝 LMWH抑制凝血酶作用降低 对 a抑制作用增强与蛋白结合率低 具有稳定的药代动力学抗 a活性与剂量之间存在线性关系平均半衰期为2 4h 肾衰患者中明显延长不被透析和血液滤过清除 但也有报道高通量膜比低通量膜需要更多的依诺肝素 CRRT抗凝 全身性抗凝 LMWH那屈肝素 速碧林 Natroparin4100u依诺肝素 克赛 Enoxaparin20mg达肝素钠 法安明 Dalteparin5000u CRRT抗凝 全身性抗凝 LMWHNatroparin Dalteparin 方案一15 25u kgLoading5 10u kg hMaintenance 方案二3000 4000u30minbeforeCRRT1500 2000urepeat Enoxaparin0 15mg kgloading0 05mg kg hourmaintenance CRRT抗凝 全身性抗凝 LMWHLMWH抗 a活性与延长体外循环管路的寿命在不同研究中的结论不同 一般采用固定剂量的抗凝方式 但在慢性肾衰患者中可能发生严重出血 长时间使用时监测抗 a水平 使其维持在0 25 0 35u ml之间更为安全 大于0 45 0 8u ml 出血明显增加 CRRT抗凝 全身性抗凝 LMWH优点有效抗凝效果稳定的药代动力学特性和抗凝活性对血小板影响小対脂质影响小 LMWH缺点全身出血仅有部分能为鱼精蛋白拮抗仍然存在HIT抗 a监测不能普遍使用 CRRT抗凝 全身性抗凝 NeitherUFHnorLMWHhasbeende nitelyproventobesuperior CRRT抗凝 全身性抗凝 肝素类似物达那肝素 Danaparoid Orgaran 是一种由84 硫酸乙酰肝素 12 硫酸皮肤素和4 硫酸软骨素所构成的糖胺聚糖的混合物分子量为5 5KDa 通过与抗凝血酶结合而发挥抗凝作用 具有较高的抗 a活性 抗 a活性与抗 a活性之比为28 1 CRRT抗凝 全身性抗凝 肝素类似物达那肝素 Danaparoid Orgaran 达那肝素对血小板的影响微弱 可用于HIT患者的抗凝治疗 但5 10 的HIT患者中会出现交叉反应 使用前需排除交叉反应 不能被透析清除 无拮抗剂半衰期长 24h 在肾衰患者中半衰期延长达48h长时间使用需监测抗 a活性 CRRT抗凝 全身性抗凝 肝素类似物达那肝素 Danaparoid Orgaran 在一项小样本的研究中 13例 出血率达46 6例 方案 750uloading1 2U Kg hmaintenance抗Xa因子水平控制在0 25 0 35U ml 肝素诱导的血小板减少 Heparin inducedthrombocytopenia HIT HIT 为非免疫介导的早期的 有限的 可自行恢复的血小板减少HIT 为大量血小板减少 具有出血风险 异常高凝状态 heparin PF4抗体形成的临床综合征肝素结合于PF4与链长和硫酸化程度有关 CRRT抗凝 全身性抗凝 CRRT抗凝 全身性抗凝 肝素诱导的血小板减少 Heparin inducedthrombocytopenia HIT UFH LMWH Danaparoid均可导致HIT 但LMWH较少引起 Danaparoid只在10 的HIT中存在HIT UFH2 6 LMWH0 2 CRRT抗凝 全身性抗凝 FactorXainhibitors戊多糖 Pentasaccharides 磺达肝素钠 Fondaparinux 戊多糖的甲氧基衍生物 分子量1728kDa通过与抗凝血酶 结合而仅表现出抗 a活性 对ACT和APTT值无影响 需监测患者的抗 a活性 FactorXainhibitors戊多糖 Pentasaccharides 磺达肝素的半衰期为17h主要通过肾脏清除 无特定的拮抗剂 重组 a可逆转其效应不与HIT抗体产生交叉反应CRRT中使用经验有限 CRRT抗凝 全身性抗凝 CRRT抗凝 全身性抗凝 凝血酶直接抑制剂第一代产品重组水蛭素 recombinanthirudin r hirudin分子量6 98kDa不依赖于辅助因子直接抑制凝血酶不与heparin PF4抗体发生交叉反应半衰期为60 100min 不能透过透析膜 但可以被血液滤过清除 CRRT抗凝 全身性抗凝 凝血酶直接抑制剂第一代产品重组水蛭素 recombinanthirudin 作为HIT的一线选择 但在CRRT使用中存在以下问题 无尿时 半衰期延长至50h5天后 44 治疗患者产生hirudin抗体 减少了清除 增加了活性 增加了出血风险APTT值只在低剂量时存在线性关系 高剂量时需要监测更可靠的ecarin凝血时间 ECT 该法未普遍开展再次使用时可能存在过敏反应 CRRT抗凝 全身性抗凝 凝血酶直接抑制剂第一代产品重组水蛭素 recombinanthirudin CRRT抗凝 全身性抗凝 凝血酶直接抑制剂第二代产品阿加曲班 argatroban 精氨酸衍生物 直接抑制凝血酶 不与heparin PF4抗体结合在肝脏代谢 经胆汁排泄半衰期短 长期透析患者的半衰期为35Min无特效拮抗剂APTT与剂量之间存在较好的相关性 CRRT抗凝 全身性抗凝 凝血酶直接抑制剂第二代产品阿加曲班 argatroban 用于HIT和缺乏抗凝血酶 出现肝素抵抗的CRRT患者 方案 250ug kgloading0 5 2ug kg minmaintenanc 肝衰竭时0 5ug kg min APTT在正常1 1 4倍 CRRT抗凝 全身性抗凝 凝血酶直接抑制剂第三代产品硫酸软骨素b dermatansulfate 天然的葡糖胺聚糖 通过增强内源性肝素辅助因子 选择性抑制凝血酶不与血小板产生作用易于使用APTT监测肾衰时延长半衰期2 5 3倍已有用于CRRT的抗凝的报道 CRRT抗凝 最小化全身性抗凝 血小板抑制剂前列腺素E1和I2 ProstacyclinandprostaglandinE1 作用于血管内皮细胞 舒张血管及抑制血小板聚集 并可抑制血小板和非生物表面的依附血管舒张作用半衰期2min 而抗血小板的效应能持续2h常见不良反应是低血压和颅内压增高不良反应发生与剂量和输入途径有关 5ng kg min较20ng kg min较少低血压发生 体外循环输注较静脉输注较少不良反应发生 CRRT抗凝 最小化全身性抗凝 方案 一 5ng kg minPGE1and6IU kg hrheparin二 20ng kg minPGE1and6IU kg hrheparin 血小板抑制剂 PGE1 CRRT抗凝 最小化全身性抗凝 蛋白酶抑制剂 Proteaseinhibitors 甲磺酸萘莫司他 Nafamostatmesilate 人工合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂分子量540Da 半衰期短5 8min直接抑制凝血酶 凝血因子 a a以及纤溶酶 激肽释放酶 血小板发挥抗凝作用在血中和肝脏代谢 能部分为CRRT清除能被强阴离子透析膜吸附 不推荐用于AN69膜 CRRT抗凝 最小化全身性抗凝 蛋白酶抑制剂 Proteaseinhibitors 甲磺酸萘莫司他 Nafamostatmesilate 半衰期非常短 由动脉端输入 达到滤器充分抗凝 回输入体内后 快速代谢而不影响体内凝血过程 方案 noloading0 1 0 5mg kg hourmaintenance滤器前APTT大于正常值2 2 5倍 主要不良反应 粒细胞减少 过敏反应 高钾血症 CRRT抗凝 局部抗凝 局部肝素化将肝素从体外循环的动脉端持续输入 同时在循环的静脉端以鱼精蛋白中和肝素 从而保证滤器和管路的良好抗凝 并能避免肝素的全身抗凝效果 减少出血的发生 起始比例为100IU肝素 1mg鱼精蛋白 之后调整剂量以维持体内的APTT值在正常范围 体外循环中APTT值为正常值的2倍 CRRT抗凝 局部抗凝 局部肝素化局部肝素化操作复杂 且出现鱼精蛋白的副作用包括过敏反应 血小板功能异常 炎性介质激活 低血压及肺动脉高压 一些小样本研究证实了局部肝素化的可行性及安全性但在滤器使用上结论不一 CRRT抗凝 局部抗凝 局部枸橼酸盐抗凝 citrate 枸橼酸又名柠檬酸 是体内中间代谢产物其钠盐分子式为C6H5O7Na32H2O分子量为294 1 局部枸橼酸盐抗凝枸橼酸三钠 TSC 在体内代谢之前先转化为枸橼酸 1mmol的TSC产生3mmol的碳酸氢钠 CRRT抗凝 局部抗凝 CRRT抗凝 局部抗凝 局部枸橼酸盐抗凝 原理血清离子钙是重要的凝血因子枸橼酸通过螯合钙离子降低钙离子浓度阻断凝血过程用于CRRT体外抗凝 在血液回输入体内时补充足量钙离子 凝血功能即可恢复正常枸橼酸钙一部分被滤器清除 剩余部分进入体内很快在肝脏 肌肉组织 肾皮质中代谢 CRRT抗凝 局部抗凝 CRRT抗凝 局部抗凝 局部枸橼酸盐抗凝 滤器中空纤维 肝素抗凝 Rolandhofbauer effectofanticoagulationonbloodmembraneinteractionsduringhemodialysis Kidneyinternational 1999 CRRT抗凝 局部抗凝 局部枸橼酸盐抗凝 滤器中空纤维 低分子肝素抗凝 Rolandhofbauer effectofanticoagulationonbloodmembraneinteractionsduringhemodialysis Kidneyinternational 1999 CRRT抗凝 局部抗凝 局部枸橼酸盐抗凝 滤器中空纤维 枸橼酸抗凝 Rolandhofbauer effectofanticoagulationonbloodmembraneinteractionsduringhemodialysis Kidneyinternational 1999 CRRT抗凝 局部抗凝 Joon SungPark RegionalAnticoagulationwithCitrateisSuperiortoSystemicAnticoagulationwithHeparininCritically llPatientsUndergoingContinuousVenovenousHemodiafiltration TheKoreanJournalofInternalMedicineVol 26 No 1 March2011 Heparin Citrate 局部枸橼酸盐抗凝 CRRT抗凝 局部抗凝 局部枸橼酸盐抗凝 DEMETRIOSJ KUTSOGIANNIS Regionalcitrateversussystemicheparinanticoagulationforcontinuousrenalreplacementincriticallyillpatients KidneyInternational Vol 67 2005 pp 2361 2367 CRRT抗凝 局部抗凝 局部枸橼酸盐抗凝 Joon SungPark RegionalAnticoagulationwithCitrateisSuperiortoSystemicAnticoagulationwithHeparininCritically llPatientsUndergoingContinuousVenovenousHemodiafiltration TheKoreanJournalofInternalMedicineVol 26 No 1 March2011 CRRT抗凝 局部抗凝 局部枸橼酸盐抗凝 DEMETRIOSJ KUTSOGIANNIS Regionalcitrateversussystemicheparinanticoagulationforcontinuousrenalreplacementincriticallyillpatients KidneyInternational Vol 67 2005 pp 2361 2367 CRRT抗凝 局部抗凝 局部枸橼酸盐抗凝预充式枸橼酸置换液抗凝方式 CRRT抗凝 局部抗凝 局部枸橼酸盐抗凝预充式枸橼酸置换液抗凝方式 GerdR HetzelRegionalcitrateversussystemicheparinforanticoagulationincriticallyillpatientsoncontinuousvenovenoushaemofiltration aprospectiverandomizedmulticentretrial NephrolDialTransplant 2011 26 232 239 CRRT抗凝 局部抗凝 局部枸橼酸盐抗凝预充式枸橼酸置换液抗凝方式 GerdR HetzelRegionalcitrateversussystemicheparinforanticoagulationincriticallyillpatientsoncontinuousvenovenoushaemofiltration aprospectiverandomizedmulticentretrial NephrolDialTransplant 2011 26 232 239 CRRT抗凝 局部抗凝 局部枸橼酸盐抗凝独立枸橼酸抗凝方式 CRRT抗凝 局部抗凝 局部枸橼酸盐抗凝独立枸橼酸抗凝方式 枸橼酸抗凝液血液保存液ACD A液500ml ml山东威高集团医用高分子有限公司生产 CRRT抗凝 局部抗凝 局部枸橼酸盐抗凝独立枸橼酸抗凝方式 准备输液泵将输液管路与血滤管路的动脉端相连接 最接近患者处 根据患者病情设置血液滤过机的常规参数 CRRT抗凝 局部抗凝 局部枸橼酸盐抗凝独立枸橼酸抗凝方式 ACD A初始泵速为血流量 bloodflowrate BFR 的2 2 5 泵速 ml hour 1 2 1 5 BFRml min 常规选用前稀释方式 CRRT抗凝 局部抗凝 局部枸橼酸盐抗凝独立枸橼酸抗凝方式 置换液配方 无钙配方 A液生理盐水1500ml注射用水500ml25 硫酸镁1 6ml10 氯化钾7 5mlB液5 碳酸氢钠125ml CRRT抗凝 局部抗凝 局部枸橼酸盐抗凝独立枸橼酸抗凝方式 10 葡萄糖酸钙溶液将输液管路连接于血滤管路静脉端葡萄糖酸钙溶液初始泵速为8 8 10 0ml h ACD A 泵速的6 1 CRRT抗凝 局部抗凝 局部枸橼酸盐抗凝独立枸