STOPASCVD：从大数据看他汀安全性(2010年版)

STOPASCVD 从大数据看他汀安全性 大数据时代 正在变革医药卫生 在医药卫生领域 采样一直有一个被我们广泛承认却又总有意避开的缺陷 现在这个缺陷越来越难以忽视了 采样忽视了细节考察 虽然我们别无选择 只能利用采样分析法来进行考察 然而 从收集部分数据到收集尽可能多的数据的转变已经发生了 如果可能的话 我们会收集所有的数据 即 样本 总体 大数据时代 正在变革医药卫生我们从严谨设计的随机对照研究到更广阔的真实世界 维克托 迈尔 舍恩伯格 大数据商业应用第一人 让我们聚焦在全球处方量最大的药物类别之一 他汀类 阿托伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 122 377 000次数 105 289 000次数 35 505 000次数 26 345 000次数 27 843 000次数 3 238 000次数 从2005年7月1日到2011年3月31日根据IMS数据显示他汀全球处方量 PLoSONE7 8 e42866 ESC2013 EugeneBraunwald教授总结心脏病学领域十大历史事件 1 心电图2 心导管插入术3 冠状动脉造影4 心血管手术5 介入心脏病学6 冠心病监护病房 CCU 7 心血管药物 1972年英国的JamesBlack研发了 受体阻滞剂 20世纪70年代 美国的Cushman与Ondetti分离出了第一个ACEI类药物 1976年三共制药的AkiraEndo分离出了首个他汀类药物 这些心血管药物的研发延长了数千万心血管疾病患者的寿命 8 预防心脏病学9 超声心动图10 起搏器与植入式除颤仪 他汀治疗获益毋庸置疑 但也需全面了解安全性 FDA关于他汀类药物风险的增加意见 他汀预防心血管事件的价值是明确的 他汀治疗的获益毋庸置疑 但我们需要关心和了解不良反应的相关知识 让我们从大数据看他汀安全性 大数据来源 FDA药物不良事件反应报告系统 FDA药物不良事件反应报告系统 FDAAdverseEventReportingSystem 的原始数据库每季度报告最新数据 FDA药物不良事件反应报告系统数据从七方面描述每例报告 以下7个资料包 分别从7个不同方面描述每例不良事件反应报告每例不良事件反应报告在7个资料包中统一用独特的编码识别 根据药物与不良事件的关系将报告分为四类 PS 药物为不良反应事件的主要怀疑药物 PrimarySuspectDrug SS 药物为不良反应事件的次要怀疑药物 SecondarySuspectDrug C 药物与不良反应相伴随 Concomitant I 药物相互作用 Interacting 主要报告 2013美国阿托伐他汀用药盒数约是瑞舒伐他汀的一倍 Sales 销售额 千美元 Units 用量 千盒 3 656K 7 012K FDA数据库是真实世界的报告数量 因此药物的使用量越大 报告的绝对数量会越高 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀 阿托伐他汀包括仿制品 瑞舒伐他汀商品名可定 2013年前三季度6种他汀不良事件反应报告总例数和PS报告总例数 注 下面的分析主要针对PS报告 前三种他汀用量较大 而阿托伐他汀用量最大 由于是真实世界的报告 因此只提供了报告数量 需重点关注他汀治疗的五类安全性问题 他汀相关主要安全性问题 肝脏安全性 肾脏安全性 肌肉安全性 新发糖尿病 抑郁 血小板减少症等 2013年前三季度6种他汀不同类别不良事件PS报告例数 瑞舒伐他汀在基础用量小于阿托伐他汀的情况下 肝肾损伤报告的绝对数量已经是5种他汀中最高 以下为每类不良事件在报告中的检索词肝损伤 liverdisorder liverfunctiontestabnormal liverinjury jaundice hepaticfailure hepatitis肾脏损伤 proteinuria renalfailure hematuresis renaldisorder renalimpairment肌肉损伤 rhabdomyolysis myalgia myopathy myositis muscleweakness muscleinjury糖尿病 diabetes 抑郁 depression 血小板减少症 thrombocytopenia 阿托伐他汀6类不良事件反应报告例数及在其PS报告中的比例 其他不良反应包括除了上述的六种重点研究的不良反应之外的所有不良反应 由于不良反应种类数目较多 以2013Q3阿托伐他汀为例 不良反应的种类约500多种 所以统一归类到其他中 不再细分 不良反应事件所占比例 每类不良反应事件例数 PS报告总例数 注 在六类重点研究的不良反应中 比例前三位的用红色字体标出 瑞舒伐他汀6类不良事件反应报告例数及在其PS报告中的比例 辛伐他汀6类不良事件反应报告例数及在其PS报告中的比例 普伐他汀6类不良事件反应报告例数及在其PS报告中的比例 洛伐他汀6类不良事件反应报告例数及在其PS报告中的比例 氟伐他汀6类不良事件反应报告例数及在其PS报告中的比例 阿托伐他汀不同剂量组不良事件反应报告例数 注 在阿托伐他汀3514例PS报告中 仅有1777例有剂量标注 以上统计是在此1777例中进行的 从以上数据来看 不同剂量的阿托伐他汀在大多数不良反应的报告率较低 总体安全性较好 瑞舒伐他汀不同剂量组不良事件反应报告例数 注 在瑞舒伐他汀1351例PS报告中 仅有738例有剂量标注 以上统计是在此738例中进行的 瑞舒伐他汀的10mg和20mg不良反应的报告百分比近似但40mg的肌肉损伤 肾损伤 新发糖尿病比例大幅度增加 瑞舒伐他汀随着剂量的增加不良事件的种类更为复杂 瑞舒伐他汀随着剂量的增加 不良事件的种类增加明显 平均到每位患者的不良事件种类数量高于阿托伐他汀 平均每位患者的不良事件种类 注 平均每位患者的不良事件种类 有剂量标注的PS报告例数 不良反应的种类数 统计结果小结一 阿托伐他汀 与其他他汀相似 肌肉不良反应 14 6 和新发糖尿病 6 8 在其总不良事件中所占相对比例居于前2位 肝损伤 2 3 和肾损伤 2 5 所占自身比例相对较低 不同剂量组的阿托伐他汀在大多数不良反应的报告率相似 总体安全性良好 以上数据分析是在未知2013年前三季度每种他汀基础处方量的情况下进行的数据分析是基于FDA不良事件反应报告系统 描述了每类他汀的不良事件报告例数及每类不良事件在其自身报告中的比例特征 统计结果小结二 瑞舒伐他汀 肌肉不良反应事件所占自身报告比例达29 3 肾损伤 10 和新发糖尿病 11 4 所占自身比例较高 高剂量组的肌肉损伤 肾损伤 新发糖尿病比例较低剂量组有所增加 随着剂量增加 不良事件种类有所增加 辛伐他汀 肌肉损伤占全部不良反应的32 9 比例较高 普伐他汀 洛伐他汀和氟伐他汀因处方量相对较少 主要的不良反应事件报告也相对较少 在此不做进一步分析 基于以上大数据 回顾FDA对他汀的安全性公告 2012年2月 FDA公告最新修改调脂药说明书 他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑 包括全部上市调脂药 Productsinclude Lipitor atorvastatin Lescol fluvastatin Mevacor lovastatin Altoprev lovastatinextended release Livalo pitavastatin Pravachol pravastatin Crestor rosuvastatin andZocor simvastatin Combinationproductsinclude Advicor lovastatin niacinextended release Simcor simvastatin niacinextended release andVytorin simvastatin ezetimibe 1 取消定期检查肝功规定 改为开始用药前和有肝功不良症状时 2 强调用药期间关注可能发生记忆力下降 健忘 思维混乱 智力障碍等 应咨询医师 3 关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病 RR1 09 1 13 4 禁止与CYP3A4抑制剂 HIV蛋白酶抑制剂 大环内酯类抗菌剂 抗真菌药等与洛伐他汀并用 否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍 2010FDA安全公告 高剂量辛伐他汀增加肌肉损伤风险 FDA2010年3月19日公告 基于既往大型临床研究数据和其他数据来源 FDA警告公众 服用大剂量辛伐他汀 80mg 显著增加肌肉损伤风险 2011年12月 京都大学SakaedaT教授等发布了一项数据挖掘分析研究报告 对2004 2009年间的FDA不良反应事件报告系统数据库 AERS 进行分析 评估了4种常用他汀的肌肉和肾脏安全性 并尝试确定相关性的级别 其评价指标包括比例报告比 PRR 报告比值比 ROR 信息成分 IC 和经验贝叶斯几何平均值 EBGM 可较敏感地挖掘和识别出庞大的药品ADR自发报告原始数据库中 报告频率较高的不良事件或安全信号 PLoSONE2011 6 12 e28124 Proportionalreportingratio PRR Reportingoddsratio ROR Informationcomponent IC EmpiricalBayesgeometricmean EBGM 2011FDA不良事件报告系统数据 客观看待他汀间肌肉和肾脏安全性差异 2011FDA不良事件报告数据分析 发现不同他汀肌肉安全性存在差异 PLoSONE2011 6 12 e28124 瑞舒伐他汀的肌痛 横纹肌溶解和肌酸磷酸激酶 CPK 升高的定量监测信号较阿托伐他汀和普伐他汀更强统计指数表明 辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解及CPK升高强相关 Proportionalreportingratio PRR 注 Proportionalreportingratio PRR 比例报告比 一种广泛应用的算法提取规则 2011FDA不良事件报告数据分析 不同他汀肾脏安全性存在差异 四类他汀都检测到急性肾衰的信号 但阿托伐他汀的这种关联性是临界的未检测到阿托伐他汀的非急性肾衰和血肌酐水平升高信号 Proportionalreportingratio PRR 未检测到 未检测到 PLoSONE2011 6 12 e28124 2012FDA不良事件报告系统数据分析 进一步佐证不同他汀肌肉安全性的差异 调查分析是在大型 异质 真实世界 患者人群中进行的 分析自2005年7月1日至2011年3月31日七年的不良事件病例报告 在不良事件的不同类别中 以最高风险的他汀作为风险等级的参考值为100 其他他汀均与这个参考值进行比较调查收集了与所有他汀相关的每年的 主要怀疑 病例报告总数 横纹肌溶解 肌痛肌病肌炎的复合事件 非肌肉相关的不良事件 恶心症状 相对风险 PLoSONE2012 7 8 e42866 2012年瑞舒伐他汀提交FDA说明书 应充分考虑瑞舒伐他汀的人种差异 在亚洲人群 由于血浆浓度的增加 建议使用瑞舒伐他汀5mg d为起始剂量 用20mg d治疗亚裔人群仍没有足够控制血脂时 应该考虑系统暴露增加的风险 药代动力学研究表明 瑞舒伐他汀在亚洲人群中的血药浓度对比白种人约增加2倍 基于以上大数据 回顾他汀安全性相关RCT研究和META分析 荟萃分析 阿托伐他汀肝脏和肾脏安全性良好 对49项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析 n 14236 使用阿托伐他汀治疗2周到32个月 对比阿托伐他汀10mg 80mg和安慰剂的安全性 AmJCardiol2006 97 61 67 PLANET研究 比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响的差异 高胆固醇血症 中度蛋白尿无糖尿病 N 237 空腹LDL C 90mg dL中度蛋白尿接受ACEI和 或ARB治疗 3月 主要终点 自基线到52周的尿蛋白 肌酐比值改变次要终点 自基线到26 52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变 高胆固醇血症 中度蛋白尿合并糖尿病 N 353 1型或2型糖尿病空腹LDL C 90mg dL中度蛋白尿接受ACEI和 或ARB治疗 3月 PLANET研究基金来自于阿斯利康公司 1 2 PLANET 1 PLANET 2 在伴有中度蛋白尿的ASCVD 高危患者中 阿托伐他汀被证实肾脏安全性良好 30 20 10 0 10 阿托伐他汀40 80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20 40mg 5 5 24 6 10 10 P 0 003 PLANETI DM 高胆固醇血症合并中度蛋白尿1 PLANETII 无DM 高胆固醇血症合并中度蛋白尿2 尿蛋白 肌酐的改变 P NS P NS 12 6 P 0 033 1 2 ASCVD atheroscleroticcardiovasculardisease动脉粥样硬化性心血管疾病 eGFR改变 mL min 8 6 4 2 0 P 0 01 P 0 0002 3 7 7 29 1 2 P NS P 0 03 2 71 3 30 1 74 P NS P NS 阿托伐他汀40 80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20 40mg 在伴有中度蛋白尿的ASCVD高危患者中阿托伐他汀被证实肾脏安全性良好 PLANETI DM 高胆固醇血症合并中度蛋白尿1 PLANETII 无DM 高胆固醇血症合并中度蛋白尿2 1 2 DickdeZeeuw进一步指出 他汀对肾脏的影响不是 类效应 研究结果表明 阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对蛋白尿及肾功能方面有不同的影响 PLANET结果提示 不同他汀对肾脏的影响存在 异质性 阿托伐他汀是否真的对肾脏有保护作用或瑞舒伐他汀是否真的损害肾脏 这依旧是一个大问题 基于目前的研究结果 PLANET研究者Dr deZeeuw建议 如果你考虑给这类患者使用他汀 你就不应给予瑞舒伐他汀治疗 2014年最新荟萃分析 未显示阿托伐他汀相关肾脏不良事件风险增加 研究观察阿托伐他汀治疗对比安慰剂 或高剂量对比低剂量对肾脏相关不良事件 SAEs 发生风险的影响 主要终点为120天内的肾脏相关不良事件在24项阿托伐他汀与安慰剂的对照研究中 肾脏相关不良事件发生风险无显著差异 0 04 vs0 10 p 0 162 AmJCardiol 2014Jun15 113 12 2018 20 Highvs LowDosestatins Trial 2443914449 TreatmentEventsN ControlEventsN IDEAL TNT PROVEITTIMI AtoZ 0499525006 224364214295 Statinsvs Placebo Pooledplacebotrails 41034598945 OR 95 CI 1 95 0 20 18 77 0 14 0 01 2 17 1 03 0 57 1 88 0 40 0 13 1 19 Favorstreatment FavorsControls 阿托伐他汀的临床研究包括超过 44 000位有高血压和多种危险因素的患者19 000位糖尿病患者37 000位CHD患者10 000位CHD合并CKD的患者7 500位冠心病合并糖尿病患者10 000位冠心病并行CABG的患者18 000使用80mg剂量的患者34 000位年龄 65岁的老年患者3 000位冠心病合并充血性心衰的患者 Dataonfile 总结一 他汀总体安全性良好 他汀类药物总体安全性良好临床实践中需要衡量获益风险比从而合理使用他汀 通过对FDA不良事件反应报告原始数据的分析显示 他汀总体安全性良好 重点关注的几类安全性问题确实在总体不良事件中占有一定的比例 FDA不良反应报告系统的 真实世界 安全性趋势与既往RCT研究和Meta分析结果相似 总结二 不同他汀安全性存在差异 不同他汀类药物的安全性问题存在差异临床应用时应加以注意 阿托伐他汀的肌肉损伤占其不良事件反应报告最高 但报告率相对较低 肝脏和肾脏相关不良事件在自身全部不良事件中所占比例相对较低 与先前发表的FDA不良事件报告数据分析结果相似 瑞舒伐他汀肌肉 肾脏相关不良事件报告率较高 与先前发表的FDA不良事件报告数据分析结果相似辛伐他汀的