TKI耐药后治疗策略研究进展

EGFRTKIs耐药后治疗策略研究进展 TKIs耐药的方式 药理性和生物性 Naturereview ClinicalOncologyAugest 2014 EGFR TKI获得性耐药机制 Naturereview ClinicalOncologyAugest 2014 EGFR靶基因改变 60 旁路激活 20 机制不明 15 20 EGFRTKI耐药后治疗选择 EGFRTKI耐药 继续TKI治疗 加或换化疗 局部治疗 获益程度 合适患者 TKI 化疗 化疗 哪些患者需要 新药的研发 二次活检 新药临床研究 RECIST标准进展后持续TKI治疗 ASPIRATION研究 在RECIST进展后继持续TKI治疗 K Park etal 2014ESMOAbstract1223o 患者治疗情况 K Park etal 2014ESMOAbstract1223o 结论 RECIST标准耐药后继续TKI治疗是可行的 能够延缓后续的治疗 包括化疗可能的获益人群为前期TKI治疗有较好疗效者 PS评分相对较好者需要随机对照研究来验证 PD后新发病灶对比 在PFS1时 PD后未接受厄洛替尼治疗的患者出现新的肺部病灶占比 23 1 多于PD后接受厄洛替尼治疗的患者 10 8 PD后继续接受厄洛替尼治疗患者的脑转移发生率 4 3 高于未接受PD后厄洛替尼治疗的患者 1 3 K Park etal 2014ESMOAbstract1223o 结论 RECIST标准耐药后继续TKI治疗是可行的 能够延缓后续的治疗 包括化疗可能的获益人群为前期TKI治疗有较好疗效者 PS评分相对较好者需要随机对照研究来验证 一线EGFR TKI治疗影像学进展后EGFR TKI用于EGFR突变阳性突变晚期或复发NSCLC的观察研究 设计 多中心 前瞻性研究目的 评估EGFR 的NSCLC患者一线TKI治疗 根据RECIST标准判断PD后 临床上实际治疗模式研究人群 一线EGFR TKI治疗失败的晚期EGFR突变 复发NSCLC主要终点 根据自RECIST判断PD后继续EGFR TKI治疗至临床PD的时间 HosomiY etal 2014ASCOAbstract8071 R PD RECIST PD C PD 临床PD 研究结果 R PDFS 264d C PDFS 461d 6例 1 3 患者中止治疗后出现 疾病反弹 中位自初始TKI治疗中止到开始二线治疗时间 11 5d 294例患者接受后续治疗 R PD RECIST PD C PD 临床PD R PDFS 无RECIST PD生存期 C PDFS 无临床PD生存期 研究结论 约35 的R PD但未C PD的患者持续TKI治疗 中位至C PD或TKI中止时间为162天 其中40 的患者在R PD后接受TKI治疗并且至少临床稳定6个月TKI治疗中止后的 疾病反弹 率低于既往报告初始TKI治疗直至临床进展 C组 患者的预后看来更好1 3的患者再次接受EGFR TKI治疗 HosomiY etal 2014ASCOAbstract8071 继续TKI 化疗vs化疗 IMPRESS研究 继续TKI 化疗vs化疗 随机不包括分层因素 对两类协变量进行校正 年龄 65岁 既往吉非替尼疗效 SDvs PR CR MokTS etal 2014ESMOAbstractLBA2 研究人群基线特征 MokTS etal 2014ESMOAbstractLBA2 ORR DCR ITT OR 1 3995 CI 0 74 2 62P 0 308 OR 1代表对吉非替尼有利MokTS etal 2014ESMOAbstractLBA2 33 成熟度 IMPRESS研究结论 IMPRESS是第一项且唯一一项在一线吉非替尼耐药的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中评估持续吉非替尼联合化疗与单纯化疗的随机III期研究IMPRESS显示 对于EGFR突变阳性NSCLC患者 一线EGFR TKI治疗RECIST进展后持续吉非替尼联合顺铂 培美曲塞较单纯顺铂 培美曲塞未能改善PFS 两组间ORR或DCR也没有差异 OS数据不成熟 次要终点 33 的事件 不能得出任何结论安慰剂组的OS较吉非替尼组有延长去势后续治疗不均衡 安慰剂组接受后续治疗的情况更为有利IMPRESS结果不支持在疾病进展 RECIST标准 后 二线含铂两药化疗的基础上联合吉非替尼治疗 MokTS etal 2014ESMOAbstractLBA2 化疗与靶向的序贯作用 拮抗作用 EGFR TKIs将肿瘤细胞阻滞于G1期 减弱了多西他赛在M期的作用 先靶向后化疗 协同作用 EGFR TKIs可增强多西他赛的促凋亡作用 先化疗后靶向 DavisAM etal ClinicalLungCancer2006 7 6 385 388 初治 未选择人群 TKI与化疗同步联合未见生存获益 1 1 1 化疗同步联合TKI显示出拮抗作用 GiacconeG JClinOncol2004 22 777 84HerbstRS JClinOncol2004 22 785 94GatzemeierU JClinOncol2007 25 1545 52HerbstRS JClinOncol2005 23 5892 9 化疗与TKI的间插治疗模式 FASTACT II研究 一线治疗 EGFRTKI耐药后 化疗与TKI的间插治疗 TKI获得性耐药患者27例 继续TKI治疗d2 16PEM d1中位6个疗程 ORR25 9 DCR77 8 mPFS7 0个月mOS11 4个月 吉非替尼的再治疗 入组标准 在2010年10月前诊断并在2002年7月后接受吉非替尼治疗的日本患者体力状况 PS 0 2分 没有接受过根治性外科手术或放射治疗吉非替尼治疗得到PR CR或长期SD 6个月以上 主要目的 评估治疗策略对总生存 OS 的影响 NambaY etal LungCancer 2013Nov 82 2 299 304 EGFRM 一线吉非替尼 二线化疗 三线吉非尼替 治疗有效 6个月 1stPD 2ndPD 治疗有效 4个周期 疗效安全性生活质量动态监测EGFR 入组 CTONG1304研究 该项目由南京军区总院宋勇主任牵头的多中心研究 Re Challenge治疗模式 期待研究结果 EGFRTKI耐药后 临床现象的异质性 YangJJ etal LungCancer 2013Jan 79 1 33 9 个体化治疗 新药临床研究 第三代TKI及其它 30 EGFR TKI获得性耐药后的治疗选择 换成化疗局部进展者考虑加用局部治疗加用化疗RECIST定义的PD后继续TKI治疗 特别是无症状缓慢进展时明确耐药机制 参加新药临床研究 T790M突变占耐药突变的60 第三代EGFR TKI 2014ESMOLungHighlights 第三代EGFR TKI 针对T790M RansonM etal 2013ESMOLBA33 AZD9291治疗TKI耐药NSCLC的I期研究数据更新 队列120mg 队列240mg 队列380mg 队列4160mg 队列5240mg 6个研究组 剂量递增队列未根据T790M状态预选 扩展队列根据本地检测T790M状态结果入组后中心实验室确认或仅由中心实验室检测 研究人群 既往EGFR TKI连续治疗期间影像学疾病进展 对既往EGFR或全身治疗方案次数无限制EGFR突变型肿瘤或根据Jackman标准获益于EGFR TKI主要终点 EGFR TKI难治性患者 亚洲 西方 的安全性与耐受性次要终点 定义MTD 药代动力学和初步疗效 YangJ etal 2014ESMOAbstract449PD 全体可评估患者疗效反应 YangJ etal 2014ESMOAbstract449PD AZD9291用于T790M 患者疗效 YangJ etal 2014ESMOAbstract449PD 第三代TKI的安全性比较 KimDW etal 2014ASCOAbstract8011 其他耐药基因对应化合物的研发进展 CancerMonth00 2014 ALK重排的TKI获得性耐药机制 Naturereview ClinicalOncologyAugest 2014 从有效到耐药 仅相差41页 Page1693 Page1734 克唑替尼耐药后的治疗选择 Slide19 FDA批准Ceritinib用于Crizotinib耐药的ALK NSCLC 46 总结 IMPRESS研究结果不支持在疾病进展 RECIST标准 后EGFR TKI联合化疗 也许需要进一步明确TKI联合化疗的适合人群 RECIST定义的PD后 无症状的缓慢进展患者可能从继续TKI治疗中获益 我们期待更多的研究数据 包括Re challenge治疗模式 克服EGFR耐药的第三代EGFRTKIs 如AZD9291 的研究结果数据理想 尤其对于T790M 患者 且副作用小 将为患者带来显著的获益 对于ALK重排NSCLC的TKI耐药 目前已经有第二代ALKi Ceritinb