PKPD优化抗生素使用策略

PK PD优化抗生素使用的策略 提高良好预后的概率 提高成功的可能性 宿主 病原菌 抗菌药物 NicolauDPAmJManCare1998 4 10 Suppl S525 30 临床常见的问题 1 根据细菌培养 药敏应用抗生素 但感染未能控制或控制不理想 为什么 2 经过一段时间的治疗病情发生加重 为什么 优化抗菌药物疗效 充分考虑其药效学 可能最大成都地发挥其抗菌效果而控制感染 而且减少突变菌株的出现 来自W H O的警告 由于耐药菌株的不断增加 抗生素正在失去它们的临床效应 在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素终将导致耐药菌株的不断增长 ReutersHealthInformationSept 12 2001 现状1 耐药性在发展 MIC g mL S I R 细菌数量 S 敏感I 中介R 耐药 低 高 现状2 CLSI判定折点的合理性 MRSA菌血症 SakoulasGetal JClinMicrobiol 2004 42 2398 402 Moise BroderPA ClinInfectDis 2004 38 1700 05 28 54 8 2 g mL为敏感 万古霉素的MIC值以及对MRSA的治疗结局 成功率 FDA 食品与药物管理局 Availableat http AccessedApril30 2007 Source 1983 2002 Spellbergetal 2004 2003 2005 Bosso2005 现状3 抗菌药在减少 16 14 10 8 6 4 2 0 1983 1987 12 新批准的抗菌药物 1988 1992 1993 1997 1998 2002 2003 2005 FDA批准的抗菌药物 1983 2005 由于越来越多的公司放弃了抗感染药物的经营 越来越少的抗菌新药投入市场 我们能做什么 优化杀菌潜能 死亡细菌 不突变 PK PD成为临床医生用药必不可少的工具 PK PD理论基础 抗菌药物优化治疗对策 一 Pharmacokineticspharmacodynamics PK PD研究目的 根据PK PD理论制定给药方案 提高病原菌清除率提高临床治疗效果防止细菌耐药产生 时间 h g mL Cmax TimeaboveMIC Cmax MIC AUC MIC 抗生素血药浓度 PK PD的主要参数 MIC AUC Cmax与MIC的比值 血药峰浓度 AUC与MIC的比值 有效浓度维持时间 药时曲线下面积 评价抗菌药物PK PD主要的相关参数 1 AUC MIC AUIC 药时曲线下面积与MIC90之比值2 Cmax MIC 最高血浓度与MIC90之比值3 Time MIC T MIC 1 timeaboveMIC h 超过MIC90的浓度维持时间 用小时表示 2 time MIC 超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率 PK PD参数 根据抗菌药物PK PD的特点抗菌药物大致分为两大类 抗生素疗效的PK PD参数 妥布霉素环丙沙星替卡西林 细菌生存数量 抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度 MIC 的时间相关 与血药峰浓度关系并不密切 当血药浓度 致病菌4 5倍MIC时 其杀菌效果便达到饱和程度 继续增加血药浓度 杀菌效应也不再增加 对该类药物应提高T MIC这一指标来增加临床疗效 时间依赖性抗生素 时间 h T MIC的公式 PSSP PISP PRSP H influenzae Daganetal JAntimicrobChemother 2001 47 129 RelationshipbetweenT MICandEradicationWith lactamsinOtitisMedia Circles andMaxillarySinusitis Squares 中耳炎和鼻窦炎的药效学研究 T MIC与疗效的关系 对于 内酰胺类药物 T MIC的时间达到40 50 细菌的清除率可达85 以上 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎 T MIC的时间达到40 50 动物的存活率可达90 100 CralgWA DlagnMicrobiolInfectionDis1996 25 213 217 内酰胺类 优化药物暴露时间 不同的 内酰胺类其最优化的药物暴露时间不同疗效最大化所需要的 T MIC 60 70 for头孢菌素类 50 for青霉素类 40 for碳青霉烯类 DrusanoGL ClinInfectDis 2003 36 suppl1 S42 S50 PK PD从理论到临床 Pharmacokineticspharmacodynamics 抗菌药物优化治疗对策 二 PD 提高临床治疗成功的可能性ImprovingtheProbabilityofPositiveOutcomes 治疗机会窗感染早期的诊断和治疗选择合适的抗生素 如 体外药敏结果 应用PD理论 优化治疗the3Ds drug doseandduration ofinfectionmanagement 敏感 不等于治疗成功 部分原因是由于以下两者间的不一致性 体外敏感体内暴露 PK PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性 3 D 原则 美平的安全性和MIC低的重要性 g mL Cmax MIC TimeaboveMIC BC MIC升高 时间依赖性抗生素 T MIC明显缩短 Drug PK PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性 3 D 原则 A 增加给药剂量 药物浓度 MIC 0 1 10 100 1000 1 0 12 24 20 4 8 16 时间 小时 通过增加每次给药量可增加 T MIC效果费用比上 不是首先推荐的方法 内酰胺药的每次给药量加倍的情况下 最高血药浓度 Cmax 大幅度提高 但 T MIC增加有限 Dose A 增加给药剂量 增加副作用 月刊药事2003 5vol 45No8森田邦彦 血中药物浓度越高 亚胺培南 西司他丁的中枢毒性 癫痫 肾脏毒性 消化道副作用 恶心 呕吐 药物浓度 时间 Dose B 增加每天给药次数 月刊药事2003 5vol 45No8森田邦彦 增加每日给药次数是使 T MIC最大化的更高效率的方法 Dose PK PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性 3 D 原则 美平给药研究结果显示 当点滴时间由30分钟延长至3小时 T MIC增加30 100 010 01 0 MIC g mL 3小时点滴 T MIC增加30 C 延长点滴时间或持续给药 Dandekar P K Pharmacotherapy 2003 23 8 988 91 时间 h Duration 0 5小时点滴 延长点滴时间或持续给药 连续静脉点滴先给与负荷量 然后再把24小时的量应用静脉泵连续输入延长点滴时间美平 同样的剂量和给药间隔 用100 250ml的液体 但是点滴时间由0 5h延长至3h 0 5hr 3hr Duration 美平1000mg每隔8小时用0 5 1 2或3小时点滴给药时的40 T MIC成功率 TA DrusanoG Unpublished 经许可使用 获得美平 T MIC达到40 的TA 1g q8h 0 5 1 2或3小时点滴 甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌 MSSA 肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌 对于敏感的细菌 各点滴时间疗效无差别 3小时点滴给药疗效有显著性优势 对铜绿假单胞菌美平1g 点滴0 5或3小时给药时的TA 分别为82 5 和93 4 这中间10 的差异意味着实际中临床有效率的差异 美平对VAP 3hiv的药效学 使用美平2gq8h 点滴小时的给药方案治疗中等耐药的致病菌所致感染 美平的血清药物浓度超过MIC16mg L的时间可以到60 即T MIC 60 JaruratanasirikulS SriwiriyajanS PunyoJ AntimicrobAgentsChemother 2005Apr 49 4 1337 9 9例VAP患者 改变给药方法 克服细菌耐药的限制 不同抗菌药物采用延长输注的方法对多重耐药的铜绿假单胞菌的效果 亚胺培南及美罗培南输注3小时 头孢吡肟及哌拉西林 他唑巴坦输注4小时 杀菌目标 碳青霉烯 40 fT MIC 头孢吡肟及哌拉西林 他唑巴坦 50 fT MIC5000个MonteCarlo模型与180例来自于匈牙利的铜绿假单胞菌菌株相比较 LudwigE etal IntJAntimicrobAgents2006 28 433 438 增加持续输注时间连续输注给予负荷剂量 使用泵控全天24小时输注 MIC 对 内酰胺药物提高疗效并限制耐药的策略 浓度 连续输注美罗培南 回顾性队列研究 美罗培南作为初始经验性治疗革兰氏阴性杆菌VAP患者两组分别为美罗培南1克每6小时一次连续输注美罗培南1克30分钟输注每6小时一次 LorenteetalAnnalsofPharmacotherapy2006 连续输注组常规输注组临床治愈率90 5 59 6 p 0 001 延长输注时间减少耐药菌株出现 G DrusanoImpactofpharmacodynamicdosingofmeropenemonemergenceofresistanceduringtreatmentofventilator associatedpneumonia VAP aprospectiveclinicaltrial ICAAC2005美罗培南2克每8小时一次 每次输注时间大于3小时 同时联用妥布霉素5mg kg 24hrs治疗第7日重复所有患者呼吸道标本培养10 患者在治疗过程中出现耐药菌株生长 以往研究发生率为25 40 延长T MIC 延长连续输注时间 改变30分钟的标准输注时间为 3 4h div 增加每日输注次数 改变每日2次为 4次 天 针对耐药菌治疗 如何改善疗效 Experimentalverificationoftheefficacyofoptimizedtwo stepinfusiontherapywithmeropenemusinganinvitropharmacodynamicmodelandMonteCarlosimulation 实验验证应用蒙特卡洛模拟优化两步点滴法的效果 JInfectChemotherDOI10 1007 s10156 009 0001 8 两步点滴法 两步点滴法OTIT optimizedtwo stepinfusiontherapy 剂量及方法 0 25 1g 0 5h 0 25 1g 4hQ8h延长输注法PIT prolongedinfusiontherapy 4h 和6h PIT延长输注时间至4小时或6小时传统输注法TIT traditional0 5hinfusiontherapy 剂量及方法 0 5 2g 0 5 4hQ8h应用体外药效学模型和蒙特卡洛模拟 对比美平治疗绿脓杆菌感染时不同输注方法带来的疗效 JInfectChemotherDOI10 1007 s10156 009 0001 8 两步点滴法 应用体外药效学模型对比杀菌效果OTIT PIT TIT最初杀菌效果OTIT PIT JInfectChemotherDOI10 1007 s10156 009 0001 8 两步点滴法 应用蒙特卡洛模拟对比达标概率PTAs probabilityoftargetattainments 当MIC 2 8 g ml时 OTIT的PTAs优于4h 和6h PIT当涉及到危及生命的严重感染时 MIC 2 8 g ml 如果达到 T MIC 50 Cmax MIC 4 OTIT 0 25 1g 0 5h 0 25 1g 4h 6h 的疗效 PTAs 有明显优势 JInfectChemotherDOI10 1007 s10156 009 0001 8 不同剂量和输注方法的药时曲线 在MIC 2 4 8 g ml时 分别应用美平0 5gQ8h 1gQ8h 2gQ8h治疗绿脓杆菌感染 OTIT比TIT和PIT更有可能达成 T MIC Cmax和缩短Tmax JInfectChemotherDOI10 1007 s10156 009 0001 8 OTIT 两步点滴法PIT 延长输注法TIT 传统输注法 不同剂量不同输注方法的杀菌活性 JInfectChemotherDOI10 1007 s10156 009 0001 8 MIC 2 g ml时 应用美平0 5gQ8h治疗绿脓杆菌感染 两步点滴法杀菌活性更强 能够达到更好的疗效 且最初杀菌率高于点滴4h组 JInfectChemotherDOI10 1007 s10156 009 0001 8 不同输注方法的达标概率 不同MIC时 应用美平1gQ6h治疗绿脓杆菌感染 两步点滴法的达标概率最高 在MIC 2 g ml时 所有方法的PTAs几乎都能达到100 结论 对于危及生命的严重感染 两步点滴法明显能够提高疗效 JInfectChemotherDOI10 1007 s10156 009 0001 8 两步法的优点 有效提高了时间依赖性抗生素