MAGIC-301研究初步结果分析

异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤的随机对照 多中心临床协作研究 301研究初步结果分析 解放军第八一医院华海清 主要内容 抗肿瘤药物肝损伤 antineoplasticdrug inducedliverinjury ADILI 全球 药物引起的肝功能异常发生率达22 8 1 药物性肝损伤 drug inducedliverinjury DILI 的发病率为1 4 8 1 2 3 抗肿瘤药物是引起药物性肝损伤的最常见药物之一 2 3 临床表现可以从无任何症状 发展到急性肝衰竭 acuteliverfailure ALF 甚至死亡 4 1 DuhMS etal PharmacoepidemiolDrugSaf 1999 8 4 275 283 2 MeierY etal EurJClinPharmacol 2005 61 2 135 143 3 HussainiSH etal EurJGastroenterolHepatol 2007 19 1 15 20 4 TempleR PharmacoepidemiolDrugSaf 2006 15 4 241 243 抗肿瘤药物与急性肝衰竭 2002年 美国一项调查研究表明 DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因 1 OstapowiczG etal AnnInternMed 2002 137 12 947 54 2 PetronijevicM etal JClinPharmacol 2013 53 4 435 43 2013年 回顾分析38个国家 6370例肝衰竭患者结果显示 在DILI引起的ALF的药物中 抗肿瘤药物位居第2位 11 9 的急性肝衰竭由抗肿瘤药物引起 2 中国DILI数据 抗肿瘤药物高居第5位 ZhouY etal EurJGastroenterolHepatol 2013 25 7 825 9 汇总1994 2011年公开发表的279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者 系统分析了中国DILI的药物构成状况 最常见的五类药物依次为1 抗结核药 31 3 2 中草药 18 6 3 抗生素 9 7 4 非甾体抗炎药 7 6 5 抗肿瘤药 4 7 国内外常用治疗DILI的药物 1 GuidanceforIndustryDrug InducedLiverInjury FDA 2009 2 PositionPaperonAcuteLiverFailure AASLD 2011 3 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组 中华消化杂志 2007 27 11 765 767 4 沈志祥 中华血液学杂志 2012 33 3 252 256 医疗观念的转变 从 治 到 防 更新治疗观念 单纯追求疗效 安全与疗效并重 安全第一优化治疗方式 追求治愈 治 预 防患于未然提倡多学科合作 单打独斗 群策群力改善临床结局 安全 有效 有用 重视有效性 重视安全性 关注治疗 关注预防 人类健康4P模式 8 研究背景 国内 外均缺乏大样本研究 尚无法回答以下问题 困惑1 中国抗肿瘤药物肝损伤发生情况 困惑2 预防or不预防 困惑3 抗肿瘤药物肝损伤高危人群 异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤的随机对照 多中心临床协作研究 MAGIC 301研究 主要内容 研究概况 研究名称 异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤的随机对照 多中心临床协作研究组长单位 解放军南京八一医院主要研究者 秦叔逵教授等参加单位 全国37家肿瘤中心申办单位 CSCO计划时间 2013年3月 2015年3月 研究目的 研究目的 评价异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤的作用 抗肿瘤药物肝损伤的发生率预防用药对肝损伤发生率的影响需要预防用药的高危人群 研究设计 2040例受试者 A组试验组 B组对照组 对照组 仅给予抗肿瘤常规化疗 试验组 异甘草酸镁注射液 抗肿瘤常规化疗 研究设计 前瞻性 随机对照 多中心的临床研究 有效性观察 肝功能 ALT AST TBIL DBIL ALP及 GT 化疗前7天内 化疗开始后第6 8天和化疗开始后第13 15天各检查1次 共3次 安全性观察 不良事件 血常规 尿常规和肾功能 入选标准 年龄18 75周岁 符合化疗指征 可接受化疗的恶性肿瘤患者 病种不限 化疗方案为含顺铂的方案 每疗程的剂量 60mg m2 或含奥沙利铂的方案 每疗程的剂量 85mg m2 或含环磷酰胺的方案 每疗程的剂量 600mg m2 或含吉西他滨的方案 每疗程的剂量 2000mg m2 ECOG评分 0 2分 预计生存期 3个月 血清总胆红素 1 0 ULN ALT AST 1 0 ULN 血尿常规和心电图基本正常 距最近一次化疗结束至少2周 抗肿瘤药物的选择 该方案选择上述4种抗肿瘤药物作为研究对象 基于 较高的肝损伤发生率 很高的临床使用率 排除标准 联合放疗的患者 哺乳期和妊娠期妇女 糖尿病 严重心脏病 肝肾疾病及其他严重器质性病变的患者 医学影像学检查已有肝转移者 同时应用影响本研究观察的药物 如多烯磷脂酰胆碱 还原型谷胱甘肽及硫普罗宁等其他保肝药 对甘草酸类药物有过敏史者 4周内参加过或正在参加其他药物临床研究者 剔除和中止标准 剔除标准 1 不符合入选标准者或符合排除标准者 2 化疗药物剂量较低 不符合本研究方案要求 3 异甘草酸镁使用 5天 对于剔除的病例应说明原因 保留其CRF备查 不进入疗效统计分析 接受治疗 且有至少一次安全记录者 可参加安全性分析 中止标准 1 研究者决定的退出1 研究过程中发生妊娠事件 2 研究中发生严重的安全性问题 3 研究者认为有必要退出研究的情况 2 受试者自行退出研究受试者有权在研究的任何阶段中途退出研究 或受试者虽未明确提出退出研究 但不再接受用药及检测而失访也属于 退出 脱落 分组给药方案 试验组 异甘草酸镁注射液 抗肿瘤常规化疗 化疗第1天同时给予200mg的异甘草酸镁注射液加入到10 葡萄糖250ml中静脉滴注 1次 日 连续用药至化疗结束或化疗结束后 建议 7天 至少 5天 对照组 仅给予抗肿瘤常规化疗 肝损伤分级标准 NCI CTCAE4 0 应用化疗药物后 肝损伤的发生率和严重程度 参照NCI CTCAE4 0标准 评估患者肝损伤情况 安全性评价指标 严密观察患者的多项生理指标试验中可能出现的安全问题 NCICTC4 0 不良事件 AE 严重不良事件 SAE 药物不良反应 主要内容 基本资料 各中心完成病例情况 截止2014年5月13日 入组1196例 统计857例 基本资料 基线比较 结果 解决困惑1 中国抗肿瘤药物肝损伤发生情况 结果1 B组 空白对照组 肝功能指标的情况解决困惑2 预防or不预防 结果2 A组vs B组解决困惑3 抗肿瘤药物肝损伤高危人群 结果3 相对危险因素分析 1 未干预患者肝功能异常率超过44 分析对照组278例 第1周肝功能异常率高达44 4 同时第1周II级及以上肝功能异常率超过11 2 1 预防用药使肝功能异常率降低了15 对比A组 试验组 和B组 对照组 的肝功能异常率 预防使用异甘草酸镁注射液 第1周肝功能异常率降低了5 1 第2周肝功能异常率降低了15 2 P 0 17 P 0 0001 2 2 预防可显著减少ALT和AST异常 ALT异常率的比较 AST异常率的比较 P 0 0001 P 0 0001 P 0 0001 P 0 00029 2 3 预防可显著减少TB和DB异常 TB异常率的比较 DB异常率的比较 P 0 55 P 0 0028 P 0 0015 P 0 73 2