临床常见耐药菌特性与其感染药物治疗

临床常见耐药菌特性及其感染的药物治疗2014年10月 大肠埃希菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌耐甲氧西林金葡菌 主要内容 分类 常见的革兰阴性菌 生物学特性流行病学致病性耐药性药物治疗 丹麦细菌学家革兰HansChristianGram于1884年创建细菌的分类鉴别染色法 将细菌分为两大类 革兰氏阳性菌 染色后不被乙醇脱色仍保留紫色革兰氏阴性菌 染色后被乙醇脱色后复染为红色 革兰阴性菌的分类 表型分类法传统分类法 形态 结构 生理 生化 血清反应数值分类法 用计算机计算菌株间相似度 完全相似者归为一群APIVitekATB20E分子生物学技术分类法即基因分类法 通过分析DNA的碱基组成 基因组大小 DNA的同源性来分析细菌DNA的亲缘关系 可以鉴定至种以下水平 分类方法 根据其形态 球菌杆菌 需氧 微需氧兼性厌氧厌氧螺形 类弧形菌 需氧 微需氧革兰阴性杆菌 不动杆菌属鲍曼不动杆菌假单胞菌属铜绿假单胞菌窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌军团菌属嗜肺军团菌莫拉菌属卡他莫拉菌鲍特菌属百日咳鲍特菌产碱杆菌属粪产碱杆菌金黄杆菌属产吲哚金黄杆菌阿菲菌属克利夫兰阿菲菌伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌苍白杆菌属人苍白杆菌金氏菌属金氏菌布鲁氏菌属布鲁氏菌 菌属代表种 兼性厌氧革兰阴性杆菌 肠杆菌科 弧菌科 巴斯德菌科 其他 肠杆菌属 埃希菌属 克雷伯菌属 变形杆菌属 志贺菌属 沙门菌属 摩根菌属 巴斯德菌属 嗜血杆菌属 放线杆菌属 弧菌属 邻单胞菌属 气单胞菌属 肠杆菌科常见菌 肠杆菌属阴沟肠杆菌埃希菌属大肠埃希菌志贺菌属痢疾志贺菌沙门菌属伤寒沙门菌克雷伯菌属肺炎克雷伯菌变形杆菌属普通变形杆菌耶尔森菌属鼠疫耶尔森菌枸橼酸菌属佛劳第枸橼酸菌哈夫尼亚菌属蜂窝哈夫尼亚菌沙雷菌属粘质沙雷菌摩根菌属摩氏摩根菌属普罗威登斯菌属雷氏普罗威登斯菌爱德华菌属迟钝爱德华菌 菌属代表种 需氧 微需氧革兰阳性球菌 葡萄球菌属金葡菌 表葡菌肠球菌属粪肠球菌 屎肠球菌链球菌属肺炎链球菌微球菌属四联球菌气球菌属草绿色气球菌孪生菌属溶血双球菌乳球菌属凝聚乳球菌片球菌属乳酸片球菌明串珠菌属乳链球菌口腔球菌属黏滑口腔球菌 菌属代表种 1885年德国的埃舍利TheodorEscherich能发酵多种糖类 葡萄糖 乳糖 麦芽糖 甘露醇 产酸产气对营养要求不高 最适宜生长温度 37 有菌毛无芽孢有周身鞭毛抗原 OHK 大肠埃希菌E coil 生物学特性 大肠埃希菌的生理结构 肠道中正常菌群 新生儿出生后数小时即进入 并终生存在多为条件致病菌随粪便排出体外 污染环境 水源 食物 是卫生学检测指标肠道外感染 泌尿系感染 胆囊炎 腹膜炎 肺炎 脑膜炎 败血症肠道内感染 引起腹泻 某些特殊血清型 流行病学及致病性 周围血象白细胞总数增高 正常或减少 中性粒细胞增多慢性疾病者有不同程度贫血标本 血 尿 脓液 脑脊液 痰等腹泻流行时从多数患者中可分离出同一血清型细菌 且与可疑食物分离结果一致鉴别不同型别需采用分子生物学技术 PCRDNA探针法 实验室检查 致病物质主要毒力因子 内毒素外毒素 ST LT Stx 膜结合毒素 溶血素 辅助毒力因子 黏附素鞭毛荚膜 引起胃肠炎的大肠埃希菌肠产毒素大肠埃希菌ETEC肠侵袭性大肠埃希菌EIEC肠致病性大肠埃希菌EPEC肠出血性大肠埃希菌EHEC肠集聚性大肠埃希菌EAEC血清型 致病机理 作用部位 及疾病症状不同 引起肠内感染的大肠埃希菌 鸟苷酸环化酶 cGMP 腹泻 腹泻 腹泻 水电解质平衡率乱 ST致病机理 ST 肠毒素 外毒素 不耐热肠毒素 LT 耐热肠毒素 ST 激活腺苷酸环化酶激活鸟苷酸环化酶cAMP浓度升高cGMP浓度升高小肠液增多腹泻 产 内酰胺酶酰化作用 含丝氨酸活性中心的 内酰胺酶水解作用 含锌活性中心 内酰胺酶细胞壁结构的改变和主动外排孔蛋白丢失或降低表达 外膜对药物通透性下降Mar外排泵 MFS RND SMR 青霉素结合蛋白 PBPs 的改变 耐药性 抗菌药物治疗 以 内酰胺类为主要治疗药物严重者联合用药 必要时选用碳青霉烯类药物合并感染根据合并菌群联合用药菌株之间对抗菌药物敏感性差异大 常需根据药敏试验结果选择药品对氟喹诺酮类耐药者多见 德国微生物学家艾德温 克雷伯EdwinKlebs能发酵乳糖对营养要求不高 最适宜生长温度 37 多数有菌毛有较厚的荚膜无芽孢无鞭毛抗原 OK 三个亚种 生物学特性 肺炎克雷伯菌K peneumoniae 存在于人类的肠道 交叉感染导致在咽部寄殖致病诱因 长期住院 手术 留置导尿管以及原发疾患等 引起患者全身或局部防御免疫功能减退是重要的院内感染病原菌 分离率仅次于大肠埃希菌 痰标本分离率仅次于铜绿假单胞菌社区型感染也在逐渐增加传播途径 患者间 人工呼吸器 医护人员手传播引发感染 尿路感染 呼吸道感染 胆道感染 腹膜炎 脑膜炎 伤口感染 败血症 流行病学及致病性 致病物质目前对其致病机理尚不明确主要毒力因子 多糖荚膜 抑制吞噬细胞的吞噬作用辅助毒力因子 菌毛 粘附于宿主细胞 与大肠埃希菌的耐药机制相似产酶 ESBLs AmpC酶 耐青霉烯酶 氨基糖苷钝化酶生物被膜改变外膜孔蛋白缺失gryA和parC基因突变主动外排机制 耐药性 治疗产ESBLs细菌的抗菌药物 产ESBLs细菌感染的药物选择 Pseudo 虚假的 monas 单元 Aeruginosa 铜锈 非发酵菌 专性需氧 对营养要求不高多数产多种色素 绿脓素 荧光素 即青脓素 红脓素 黑脓素最适温度35 抵抗力强 喜潮湿耐干燥 42 生长4 不生长 生长温度范围25 42 培养物有生姜气味 典型菌落灰绿色 有金属光泽无芽孢 单鞭毛抗原 OH 铜绿假单胞菌P aeruginosa PA 生物学特性 流行病学及致病性存在于正常人的皮肤 肠道 呼吸道 环境标本 血液 尿液 痰标本 脓汁 穿刺液等致病诱因 代谢性疾病 血液病 恶性肿瘤 术后 烧伤 HIV感染院内感染常见传播途径 患者间 器械 患者引发感染 败血症 呼吸道感染 心内膜炎 尿路感染 中枢神经系统感染 骨关节感染 眼科感染 耳及鼻窦感染 皮肤软组织感染 消化道感染 致病物质 多种毒力因子粘附素 菌毛的神经氨酸酶分解上皮细胞表面的神经氨酸促进细菌侵入荚膜 多糖类物质抗吞噬细胞的吞噬作用 使细菌锚泊在细胞表面 与呼吸道感染有关绿脓菌素 绿色色素 由铜绿假单胞菌的RpoS基因编码产生的代谢产物 具有氧化还原活性的化合物 能催化超氧化物和过氧化氢产生有毒氧基团 引起组织损伤 在致病中起重要作用弹性蛋白酶 降解弹性蛋白 引起肺实质损伤和出血 降解补体和白细胞蛋白酶抑制物 可与相应抗体形成复合物 沉积于感染组织中磷脂酶C 能分解脂质 卵磷脂 损伤组织细胞外毒素 进入敏感细胞 活化 哺乳动物蛋白合成受阻 组织坏死内毒素 产酶头孢菌素酶AmpC 可诱导 不被酶抑制剂抑制超广谱 内酰胺酶ESBLs 对酶抑制剂敏感金属酶MBL 不被酶抑制剂抑制 被某些螯合剂抑制氨基糖苷类钝化酶主动外排系统过度表达抗菌药物作用靶位的改变生物膜的形成及外膜通透性下降外源耐药基因的获得 基因的突变 插入 缺失 耐药性 抗菌药物治疗 常用具抗铜绿活性的半合成青霉素 酶抑制剂 抗铜绿三代头孢 酶抑制剂 氟喹诺酮类联合用药 氨基糖苷类 氟喹诺酮类一旦细菌培养阳性 应即进行药敏测定 以供选药时参考使用药物应足量 以防突变 具抗PA活性的抗菌药物 不发酵糖类 氧化酶阴性 专性需氧球状或球杆状 成对排列为主革兰氏染色时 常不易脱色有英膜 有菌毛无芽孢 无鞭毛 鲍曼不动杆菌BaumanAcinetobacter 生物学特性 分布于外界环境 水体 土壤 易生存于潮湿环境 5 8月份为高发期还存在于健康人皮肤 咽部 也存在于结膜 唾液 胃肠道及阴道分泌物中粘附力极强 易在各类医用材料上粘附有些菌株可以通过外排机制对抗消毒剂存活力强 在物体表面可存活25天耐碱性强酸和乙醇作用较强 存活力及抵抗力 传播途径 接触 器械 手 空气对于其毒力因子的研究目前还处于初级阶段黏附能力强 定植能力强对健康个体不致病 但可使虚弱个体感染引发感染 呼吸道感染 伤口及皮肤感染 泌尿生殖系统感染 菌血症 脑膜炎对危重患者和ICU中的患者威胁很大 传播途径及致病性 实施大手术后病情严重机体抵抗力下降免疫力缺损大面积烧伤应用免疫抑制剂机械通气和介入治疗长期使用广谱抗生素 易感因素 多重耐药MDR AB 泛耐药XDR AB 全耐药PDR AB产 内酰胺酶 对酶的Bush分类 1 4组 A D类 其中D类仅见于不动杆菌A类 TEM 1广谱 内酰胺酶B类 金属 内酰胺酶IMPC类 头孢菌素AmpC型 内酰胺酶D类 碳青霉烯类水解酶OXA钝化酶 氨基糖苷类外排机制 四环素类 喹诺酮类基因突变 喹诺酮类对一种药品的耐药往往是多种机制共同作用的结果 耐药性 根据药敏试验结果选用抗菌药物 对多数抗菌药物耐药率达50 或以上 经验选用抗菌药物困难 故应尽量根据药敏结果选用敏感药物联合用药 特别是对于XDR AB PDR AB感染常需联合用药通常需用较大剂量疗程常需较长混合感染比例高 常需结合临床覆盖其他感染菌常需结合临床给予支持治疗和良好的护理 治疗原则 治疗AB的抗菌药物 内酰胺类 舒巴坦 氨苄西林 舒巴坦 头孢哌酮 舒巴坦 严重者联用氨基糖苷类碳青霉烯类 或与其他药物联用治疗XDR AB PDR AB多粘菌素类 肾毒性及神经系统不良反应发生率高 多粘菌素E存在明显的异质性耐药 常需与其他药物联用四环素类 替加环素米诺环素多西环素氨基糖苷类氟喹诺酮类 抗菌药物 不同耐药层次AB感染治疗的用药选择 嗜麦芽窄食单胞菌S maltophilia 最早发现于1958年 初名为嗜麦芽假单胞菌 Pseudomonasmaltophilia 1983年归属黄单胞菌属而更名为嗜麦芽黄单胞菌 Xanthomonasmaltophilia 1993年再次更名为嗜麦芽窄食单胞菌 Stenotrophomonasmaltophilia 也称嗜麦芽寡养单胞菌 专性需氧 不发酵糖类 多数氧化酶阴性在多数培养基上生长 有氨味对营养要求不高 最适宜温度35 42 生长 4 不生长一端有丛鞭毛无芽胞无荚膜 生物学特性 广泛分布于自然界可通过交叉感染在住院患者口咽部 胃肠道寄殖为条件致病菌 多引起院内感染潮湿环境中易于生长繁殖 可附着于医疗器械表面传播途径 患者间 呼吸装置 医疗器械 医务人员手传播引发感染 下呼吸道感染 血流感染 常与中心静脉导管相关 心内膜炎 肝脓肿 脑膜炎 胆管感染 创面感染 流行病学及致病性 其致病机制仍在研究阶段 目前认为在发病机制中起着重要的作用的是其产生的多种胞外酶蛋白酶弹性蛋白酶酯酶透明质酸酶 致病机制 基因组复杂 2008年Crossman公布其全基因组序列 揭示其具有多重耐药基因 内酰胺酶 L1型 不能被酶抑制剂抑制 耐碳青霉烯类L2型 可被酶抑制剂抑制 耐青霉素类 头孢菌素类多重耐药外排泵 可外排氟喹诺酮类 四环素类 大环内酯类 但其临床意义尚未证实氨基糖苷类耐药基因 氨基糖苷乙酰转移酶 磷酸转移酶 固有的耐药机制 尚处在研究阶段获得性二氢叶酸合成酶 耐磺胺甲噁唑获得性二氢叶酸还原酶 耐甲氧苄啶整合子 基因盒 外排消毒剂 苯扎溴铵 氯己定 插入序列 高度可移动性转座因子 使耐药基因广泛传播 是当前研究的热点之一 获得性耐药机制 充分参照药敏结果后可选用或联用 复方磺胺甲噁唑替卡西林 克拉维酸钾氟喹诺酮类 环丙沙星 左氧氟沙星抗菌治疗需及时且需及时清除导管等感染因素 药物治疗 治疗SMA感染的抗菌药物 常见抗SMA感染治疗方案 耐甲氧西林金葡菌Methicillin resistantStaphylococcusaureus MRSA可分解葡萄糖 麦芽糖 蔗糖 甘露醇普通培养基即可良好生长 适宜生长温度30 37 PH7 4 7 5无鞭毛 无动力 无芽孢耐盐性强 10 15 氯化钠培养基仍可生长典型排列为葡萄串状致病菌株可产生溶血素 金黄的葡萄球菌S a