NSAIDs不良反应

NSAIDs的不良反应 引言 人类使用非甾体抗炎药 nonsteroidalanti inflammatorydrugs NSAIDs 已有100多年的历史 全球每天约有3千万人使用NSAIDs 仅美国每年就有7 10亿张NSAIDs处方 在国内 NSAIDs销量仅次于抗感染药 位居第二 NSAIDs致不良反应的发生率之高 同样不容忽视 在所有有关药物不良反应的报道中 NSAIDs占25 预防NSAIDs的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题 NSAIDs百年历程 挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题 塞来昔布在中国获得 1960 1998年 全球第一个选择性COX 2抑制剂 塞来昔布 获FDA批准在美国上市 多种NSAIDs类药物纷纷面世 包括布洛芬 萘普生 萘丁美酮等 成功克隆环氧酶COX 1的同工酶COX 2 第一个NSAIDs阿司匹林诞生 1 向继洲主编 药理学 科学出版社 2 Dataonfile PfizerInc NewYork NY NSAIDs分类 COX 2抑制剂 传统NSAIDs 昔布类塞来昔布 西乐葆 水杨酸类阿司匹林 苯胺类 泰诺林 百服宁 非那西林 有机酸类 奈基烷酸奈丁美酮 瑞力芬 吲哚类 酪酸 消炎痛 吲哚美辛 舒林酸 奇诺力 昔康类美洛昔康 莫比可 丙酸 苯乙酸奈普生布洛芬 芬必得 双氯芬酸 扶他林 COX 2抑制剂于99年后应用于临床 COX 2抑制剂 选择性COX 2抑制剂传统NSAIDs 非选择性COX 2抑制剂 近年撤市的NSAIDs 1982年上市仅4个月的苯恶洛芬 Benoxaprofen 1983年上市29个月的佐灭酸 Zomepirac 1987年上市16个月的舒洛芬 Suprofen 1998年上市11个月的溴芬酸 Bromfenac 2004年9月30日因患者服用环氧化酶COX 2抑制剂万络导致心血管疾病 默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络撤出市场的罗非昔布 Rofecoxib 其他药物发展史上是极为罕见的 2005年4月美国FDA最新声明 目前市场上所有的非甾体抗炎药都可能存在心血管问题 而不是一两个药独有的问题要求药品生产厂家对OTC药物说明书进行修改 必须增加 有潜在的皮肤反应 的警告 对处方药说明书中加入可能引发心血管事件和胃肠道出血事件的黑框警示列举了可能产生心血管风险的21种非甾体类抗炎镇痛药 这些药中就包括我们比较常用的双氯芬酸钠 布洛芬 塞来昔布等 NSAIDs的不良反应 胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态反应其它 NSAIDs引起的胃部病变 1 胃部不适2 有症状的胃溃疡3 重度GI副反应 PUB 穿孔 perforation 溃疡 ulcers 出血 bleeding NSAIDs造成的溃疡发生率约20 Cheatum etal ClinTher 1999 21 992 1003 OA或RA患者服用传统NSAIDS 6个月 或因胃肠道不良反应停用 COX 2假说 1990s NormalTissue InflammationSite PhysiolgicalProstaglandinProduction PathologicalProstaglandinProduction COX 1Constitutive COX 2Inducible ArachidonicAcid NormalFunctions Inflammation pain fever NSAIDs COX 2Inhibitors CytokinesGrowthfactors CLASS N 7982 VIGOR N 8076 Bombardieretal NEnglJMed 2000 343 1520 Silversteinetal JAMA 2000 284 1247 FDAAdvisoryCommitteeMeeting 2001 Gaithersburg Md FDAArthritisAdvisoryCommittee 2001 Gaithersburg Md VioxxGastrointestinalOutcomesResearch CelecoxibLong TermArthritisSafetyStudy GIOutcomesWithCoxibs StudyDesigns Bombardieretal NEnglJMed 2000 343 1520 FDAAdvisoryCommitteeMeeting 2001 Gaithersburg Md 1 EndPoint ClinicalUGIEvent Cumulativeincidence 2 EndPoint ComplicatedUGIEvent Cumulativeincidence Monthsoffollow up 0 Rofecoxib Naproxen 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 2 4 6 8 10 12 RR 0 46 P 0 001 Rofecoxib Naproxen 0 0 5 1 0 1 5 0 2 4 6 8 10 12 Monthsoffollow up RR 0 43 P 0 005 GIOutcomesofVIGORStudy 2 EndPoint SymptomaticUlcers UlcerComplications 1 EndPoint UlcerComplications Silversteinetal JAMA 2000 284 1247 FDAArthritisAdvisoryCommittee 2001 Gaithersburg Md 4 3 2 1 0 0 100 200 300 380 Days Celecoxib400mgbidDiclofenac75mgbidIbuprofen800mgtid 0 320 200 100 0 1 Days 2 ofpatients GIOutcomesofCLASS ofpatients 优于非选择性NSAIDs 相对风险 95 CI 31项荟萃分析 上消化道安全性12006年Mooreetal 塞来昔布 200 400mg d 和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良事件比较1 劣于非选择性NSAIDs 1MooreRA etal ArthritisResearch Therapy2005 7 R644 R665 荟萃分析了2003年10月以前 全部关于塞来昔布治疗关节炎的随机 双盲 对照研究 共计31项 纳入患者39 605例 平均用药时间7个月 证据等级1a Valdecoxibvs非选择性NSAIDs有显著临床意义的上消化道事件 1 96 0 0 68 0 39 Long Term Open LabelArthritisTrials Placebo Valdecoxib NSAIDs Valdecoxib ControlledArthritisTrials 8 1183 11 562 0 146 7 1791 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 Incidence P 0 05vsothertreatments Eventsper100patient yearsGIevents perforation obstruction andbleeding Dataonfile PharmaciaCorporation 0 5 10 15 20 Gastric Duodenal Placebo n 61 Valdecoxib40mgbid n 60 Naproxen500mgbid n 60 ofPatients 0 0 0 P 0 05vsplacebo P 0 001vsvaldecoxib FrequencyofEndoscopicUlcersat1WeekHealthyPatients 65Years Dataonfile PharmaciaCorporation Gastroduodenal 0 传统NSAIDs对小肠造成的损伤逐渐被重视 2004年6月EULAR报道 传统NSAIDs造成不可逆的小肠损伤 小肠多发狭窄的风险 这种隔膜从未在其他疾病中发现 仅见于传统NSAIDs相关疾病 英国消化疾病专家Bjarnason 此隔膜只有2 3毫米厚 放射检查未发现 停用药物后 不能吸收溶解 只能手术或肠镜才能治疗 NSAIDsandSmallIntestinalDamage 8 4 0 6 0 2 4 6 8 Nonspecificulcers NSAIDgroup n 249 Controlgroup n 464 10 P 0 001Allison etal NEnglJMed 1992 327 749 754 ofSubjectsWithSmallIntestinalUlcers NSAID InducedLesions 胶囊内窥镜试验二级终点 mITT 小肠黏膜损伤事件 AcrossthreetreatmentscorrespondingtogeneralassociationoftheCochran Mantel Haenszeltesthavingstratifiedbysite 患者使用Rofecoxib和Naproxen后每100人年的下消化道事件发生率 0 41 0 89 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 ofPatientswithSeriousLowerGIEventsper100Patient Years Rofecoxib n 4 047 Naproxen n 4 029 RelativeRisk 95 CI 0 46 0 22 0 93 P 0 03 Laine etal Gastroenterology 2003 124 288 292 COX2抑制剂的问世降低了NSAID相关性不良事件了吗 相对胃肠道副反应减少 但绝对数却上升老年人NSAID的使用率由14 上升至19 8 NSAID引起的出血住院率由15 4 万人上升至17 万人 MamdaniM etal BMJ2004 328 1415 6 大鼠急性胃黏膜损伤时有高水平的COX 2mRNA表达 COX 2抑制剂可延缓愈合 大鼠实验性结肠炎组织 COX 2mRNA增加3 6倍 敲除COX 1的大鼠 无胃肠生理学异常 无肉眼和镜下胃损伤 吲哚美辛诱发的胃病变比对照组轻 可明显减轻AA的炎症反应 选择性COX 2抑制剂对胃肠道的安全性只是相对的 对于那些对乙酰氨基酚疗效不佳的患者 应口服最低有效剂量NSAIDs COX 2或非选择性NSAIDs 并采用最短疗程 对于存在胃肠高风险的患者 应该使用选择性COX 2抑制剂联合使用非选择性NSAIDs和胃粘膜保护剂 2006年 欧洲风湿病协会 EULAR OA指南 这些方案均降低NSAID相关的症状性溃疡的发生 50 90 选择性COX 2抑制剂 NSAIDs 质子泵抑制剂 PPIs NSAIDs H2拮抗剂 NSAIDs 米索前列醇 2006年 欧洲风湿病协会 EULAR OA指南 考虑到成本效益 在预防GI事件 穿孔 溃疡或出血 成本方面 昔布类也许比合用GI保护剂更经济实惠尽管 与非选择性NSAIDs相比 所有的方案需要额外的花费 对于那些GI出血的高危人群来说 这样花费更加符合成本效益的要求 2006年 欧洲风湿病协会 EULAR OA指南 NSAIDs药物治疗风险评估 2007 中国骨关节炎治疗指南 胃肠道高风险患者 应使用选择性COX 2抑制剂 或者使用非选择性NSAIDs加胃粘膜保护剂 一氧化氮释放型非甾体抗炎药主要机制 1 一氧化氮 NO 能阻断经典NSAIDs产生的副作用 即NO在胃肠道能起到PGs相同的作用 2 激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶 升高细胞内鸟苷酸水平 从而产生多种生物效应 拼合原理在NSAIDs上耦联一个能释放NO的部分 当药物进入体内后 立即释放出NO和NSAIDs NO通过抑制嗜中性粒细胞聚集 增强粘膜血流量和粘液分泌以及减少自由基生成等四个方面减少胃肠道副作用 选择性COX 2 LOX双重抑制剂生成PGs的花生四烯酸 AA 有两条代谢途径 如前所示 环氧合酶 COX 代谢途径 即AA在环氧合酶催化下经一系列转变代谢生成PGs 脂氧酶 LOX 代谢途径 即AA在LOX的催化下 经一系列转变代谢生成白三烯 LTs AA的两条代谢途径中存在一定的平衡关系 即当COX的活性受到抑制时 LOX的活性增强 当LOX的活性受到抑制时 则有更多的AA进入COX代谢途径使PGs生成增加 结果都使炎症进一步发展 因而设计COX 2 LOX双重抑制剂可以达到协同消炎的目的 NSAIDs的不良反应 胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态反应其它 NSAIDs和血小板功能 VerburgK etal AmJTher 2001 8 49 64 细胞膜释放的花生四烯酸 Cox 1 PGG2andPGH2 阿司匹林抑制 不可逆 非选择性NSAIDs的抑制作用 可逆 内皮细胞 血小板 前列环素合成酶 血栓素合成酶 前列环素 血小板聚集 TxA2 血小板聚集 P 0 05vsplacebo P 0 05vscelecoxib PlaceboCelecoxib600mgbidNaproxen500mgbidIbuprofen800mgtidDiclofenac75mgbid Trial11 N 24 Day10 Trial22 N 51 Day8 PlateletAggregation LeesePT JClinPharmacol 2000 40 124 32 Dataonfile PharmaciaCorporation 血小板功能试验 Celecoxibvs非选择性NSAIDsPlateletAggregationatSteadyState Rofecoxib对健康受试者血小板功能的影响 0 20 40 60 80 100 InhibitionofPlateletAggregation 1mMArachidonic AcidAgonist Day4 Day10 4 1 0 8 93 5 93 7 Placebo n 12 Rofecoxib50mg n 12 Aspirin81mg Placebo n 12 Aspirin81mg Rofecoxib50mg n 12 Greenberg etal JClinPharmacol 2000 40 1509 15 ValdecoxibvsIbuprofen对老年人血小板功能的影响 0 1 8 Day P 0 001comparedwithibuprofen P 0 001comparedwithplacebo P 0 05comparedwithplacebo LeesePT etal AnnRheumDis 2001 60 suppl1 Dataonfile PharmaciaCorporation PlateletAggregationResponse PlateletAggregationWithArachidonate Valdecoxib40mgbid n 17 Ibuprofen800mgtid n 15 Placebo n 15 NSAIDs的不良反应 胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态反应其它 EventCategory Rofecoxib n 4047 Naproxen n 4029 RelativeRisk 95 CI Cardiac28 1 0 10 0 4 Cerebrovascular 11 0 4 8 0 3 Peripheralvascular6 0 2 1 0 04 ConfirmedCV 45 1 7 19 0 7 PatientsWithEvents Ratesper100Patient Years Patients RAAspirintreatment notallowed Notincludinghemorrhagicstroke FDAAdvisoryCommitteeMeeting 2001 心血管不良事件 VIGOR AdaptedfromTable2inRayWAetal Lancet 2002 360 1071 3 P 0 024vsreference P 0 014vscelecoxib 2 20 95 CI 1 17 4 40 Nexpressedinperson years 5 316events CHD coronaryheartdisease 不良事件心肌梗死 AdjustedIRRofAMIorDeathfromCHD 95 CI NewUsersDuringStudy Celecoxib n 4 509 Rofecoxib 25mg d n 500 Naproxen n 6 489 Ibuprofen n 4 319 Rofecoxib 25mg d n 3 430 IncidenceRateRatio IRR Reference NonusersIRR 1 0 心血管不良事件 CLASS ofPatientsWithEventsCelecoxibDiclofenacIbuprofenEvent n 3988 n 1996 n 1985 MI20 0 5 6 0 3 10 0 5 Angina24 0 6 10 0 5 12 0 6 Unstableangina12 0 3 4 0 2 2 0 1 Anyevent100 2 5 42 2 1 44 2 2 Withdrawals32 0 8 14 0 7 16 0 8 Patients 72 withOAand28 withRAAspirintreatment 21 ofpatients FDAArthritisAdvisoryCommitteeMeeting 2001 Celecoxib n 3 105 NSAIDs n 3 124 不良事件心肌梗死 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 CrudeIncidence CLASS Non aspirinUsers WhiteWB etal AmJCardiol 2002 89 425 30 CLASS CelecoxibLong termArthritisSafetyStudy 严重血栓性心血管事件 PooledAnalysisfrom7934ArthritisPatients Incidence Nosignificantdifferenceswereobservedbetweentreatmentgroups Valdecoxib1 80mgdaily Dataonfile PharmaciaCorporation Valdecoxib10mg n 1543 Valdecoxib20mg n 1519 Valdecoxib40mg n 1066 Valdecoxib80mg n 403 TraditionalNSAIDsn 2261 Placebon 1142 RateRatioCoronaryHeartDisease 传统NSAIDs对心血管的影响 Naproxen 1000mg dayn 1 375 Naproxen 1000mg dayn 3 174Ibuprofen 1800mg dayn 1 964 Ibuprofen 1800mg dayn 2 994NaproxenvscontrolsexcludingthosewithpreviousMI stroke Use 60days RayWAetal Lancet 2002 359 118 23 Controlratio 1 0 Nexpressedinperson years 5595events Graham研究心血管风险同样存在于其他NSAIDs FDA资助的回顾性研究 140万患者 未用NSAIDs 西乐葆 布洛芬 萘普生 罗非昔布 25mg 其它NSAIDs 消炎痛 双氯芬酸 校正后比值比 95 可信区间 1 00 对照 0 86 0 69 1 07 1 09 0 99 1 21 1 18 1 04 1 35 3 15 1 14 8 75 1 16 1 04 1 30 1 33 1 09 1 63 1 69 0 97 2 93 P 0 01 P 0 01 P 0 005 罗非昔布 25mg 1 29 0 93 1 79 P 0 01 P 0 06 AMI 急性心梗 SCD 心源性猝死 对年龄 性别 健康计划区域 病史 吸烟情况和医疗措施应用校正 GrahamDJ CampenD HuiR etal Lancet 2005 COX 2选择性抑制剂与传统NSAID 在胃肠道风险与心血管风险间的平衡2007Moore荟萃研究 目的 对比5种昔布类药物与传统NSAID的GI和CV的安全性研究纳入标准患者有慢性痛 RA OA 下腰痛 强直性脊柱炎 患者用药 6周随机对照试验纳入要求 双盲 评分高观察性临床研究纳入要求 规模大 范围广采集数据包括 事件的描述及数量 参加患者的病例数 药物剂量 患者平均暴露时间 或患者总的暴露时间 数据源于RAM并经SD校正 首要终点GI终点 严重的或复杂上消化道穿孔 溃疡 出血CV终点 APTC事件 致死或非致死性心肌梗塞 卒中 血管性死亡 评价指标CV和GI事件的年发生率 Ref BMCMusculoskeletalDisorders2007 8 73 证据等级1a 塞来昔布 伐地昔布 罗非昔布 依托考昔 鲁米昔布 所有昔布类 昔布类药物更好 NSAIDs更好 不同的选择性COX 2抑制剂安全性存在差异 MooreRA etal BMCMusculoskeletalDisorders2007 8 73 可能的作用机制 选择性COX 2抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素 因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡 出现促凝现象由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生 COX 2选择性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜 可能增加心血管系统血栓事件的发生 NSAIDs对血小板和内皮的影响 McAdametal ProcNatlAcadSciUSA 1999 96 272 血栓素 TxA2 血管收缩剂促进血小板聚集 Platelet 止血 血栓形成 血管舒张剂抑制血小板聚集 Endothelialcell 前列环素 PGI2 COX 2 NonspecificNSAIDs ASA Rofecoxib Celecoxib 代谢 MedianTmax 2 3hoursT1 2 17hoursSteadystatereached 4days Tmax 2 8hoursT1 2 11 2hoursSteadystatereached 5days 动力学 累积 吸收 InliverviaP4502C9 Linear No 60 inliverviacytosolicreductase40 inliverviaP4503A4 Nonlinear saturable Yes accumulationfactor 1 67 氨苯磺胺 砜 F Vioxx packageinsert MerckCelebrex packageinsert G D Searle Co 口服生物利用度 22 40 92 93 Coxibs 药理学性质 两种在心血管安全性上却存在显著差异的可能机制 罗非昔布作为一种砜类COX 2抑制剂 可促进脂蛋白颗粒的氧化损伤 这种潜在的致动脉粥样变的损伤却未在塞来昔布中观察到 塞来昔布可增加NO释放 改善内皮功能 减少氧化应激和炎症反应对碳酸酐酶 CA 的抑制 塞来昔布 对CA有明显的抑制作用 利尿罗非昔布 不具有这一功能两者代谢途径的差异 认为罗非昔布可以和醛固酮竞争胞质还原酶 会导致醛固酮增多而引起电解质 心血管等方面的表现 医生如果开出COX 2抑制剂处方 需提醒患者注意心血管不良反应的危险性 美国FDA提醒 尤其注意下列患者 心脏搭桥术后的患者 有冠状动脉堵塞疾病的患者包括有胸部疼痛和心绞痛的患者 曾有过中风或者近期有过一过性脑缺血病史的患者 NSAIDs的不良反应 胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态反应其它 花生四烯酸 PGI2 PGE2 减少Na 重吸收 Brater AmJMed 1999 107 65S 刺激肾素释放 醛固酮分泌 K 分泌血管舒张 GFR 肾血流量 COX 1 COX 2 GFR glomerularfiltrationrate 前列腺素在肾功能中的作用 NSAIDs对肾功能的影响 Brater AmJMed 1999 107 65S CHF congestiveheartfailure PGI2 高钾血症 急性肾衰 PGE2 钠潴留外周性水肿 血压 体重CHF rarely 花生四烯酸 COX 1 COX 2 NSAIDs Investigator reported 1 Summarybasisforapproval FDA 2 FDAAdvisoryCommitteeMeeting 2001 ofpatients 3 8 3 4 Ibuprofen2400mgn 847 Diclofenac150mgn 498 3 6 3 8 Rofecoxib25mgn 1614 Rofecoxib12 5mgn 1215 PhaseII IIIOAstudies1 VIGORstudy2 Rofecoxib50mgn 4047 Naproxen1000mgn 4029 5 4 3 6 剂量依赖性下肢水肿 RofecoxibTrials Peripheraledemaincludesbothupper andlower extremityedema investigator reported P 0 05vscelecoxib Naproxen diclofenac 1 Summarybasisforapproval FDA 2 FDAArthritisAdvisoryCommitteeMeeting 1 yeardata 2001 剂量依赖的外周水肿 CelecoxibTrials 1 9 3 0 2 4 3 7 3 5 5 2 2 0 4 0 6 0 8 0 10 0 ofpatients Celecoxib400mgn 1208 NSAIDComparator n 1388 Ibuprofen2400mgn 1985 Diclofenac150mgn 1996 Celecoxib200mgn 1764 PhaseII IIIOAstudies1 CLASS2 Celecoxib800mgn 3987 0 0 1 Summarybasisforapproval FDA 2 FDAAdvisoryCommitteeMeeting 2001 Investigator reportedadverseexperiences 高血压 Rofecoxib VIGORstudy2 2 8 4 0 ofpatients Rofecoxib25mgn 1614 Rofecoxib12 5mgn 1215 PhaseII IIIOAstudies1 Rofecoxib50mgn 4047 Naproxen1000mgn 4029 9 7 5 5 2 9 1 6 Ibuprofen2400mgn 847 Diclofenac150mgn 498 2 0 4 0 6 0 8 0 10 0 0 0 0 7 1 2 0 9 2 0 2 0 3 1 ofpatients Celecoxib400mgn 1208 NSAIDComparator n 1388 Ibuprofen2400mgn 1985 Diclofenac150mgn 1996 Celecoxib200mgn 1764 PhaseII IIIOAstudies1 CLASS2 Celecoxib800mgn 3987 1 Summarybasisforapproval FDA 2 FDAArthritisAdvisoryCommitteeMeeting 2001 Investigator reported Naproxen diclofenac 高血压 Celecoxib 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 Schwartzetal EULAR 2001 AbstractSAT0055 老年患者中萘普生和昔布类药物对血压的影响 Placebo n 16 Naproxen500mgbid n 17 Celecoxib200mgbid n 17 Rofecoxib25mgqd n 17 SystolicBP DiastolicBP ChangesinBPonDay14ofTreatment LSmeanchangefrombaseline SE 3 6 7 CelecoxibvsRofecoxibWHO关于肾脏不良事件的数据 ZhaoSZ etal ClinTher 2001 23 1478 91 CardiacFailure Hypertension Nephritis AcuteRenalFailure AbnormalRenalFunction WaterRetention 3 0 2 5 2 0 1 5 1 0 0 5 0 0 0 5 ICValue CelecoxibRofecoxib Significantlygreaterthanzero Significantlygreaterthancelecoxib NSAIDs的不良反应 胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态反应其它 大多数NSAIDs可导致肝损害 从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死大剂量使用保泰松可致肝损害 产生黄疸 肝炎 长期或大剂量服用对乙酰氨基酚 常易导致严重肝毒性 以肝坏死常见 总死亡率为1 2 最近新西兰药物监测中心报告COX 2抑制剂致肝毒性17例 另有报告11例 ClinGastroenterolHepatol 2005May 3 5 489 98 对肝功能的影响不同NSAIDs间有较大差异1 转氨酶大于3倍正常上限的患者的百分比 证据等级1a