中国执业药师培训-05-29围术期预防性应用抗菌药物规范

2020 4 6 1 合理应用抗菌药物的原则与临床管理办法 PRINCIPLEOFTHEUTILIZATIONOFANTIBACTERIALINDRUGSANDADMINISTRATIONMEASURE 中国国家处方集 全国合理用药监测系统 办公室2012年5月29日 石家庄 2020 4 6 2 合理应用抗菌药物的原则与临床管理办法 汇报提纲 1抗菌药物概述2围术期预防性应用抗菌药物遴选与时间3抗菌药物临床应用若干问题与原则4管理办法的主要精神 84 2020 4 6 3 抗菌药物的概述 一 抗菌药物 Antibacterialdrugs 概述抗菌药物系指对细菌 真菌或分支杆菌的生长和繁殖过程中产生具有杀灭和抑制作用的微生物产物 或使用化学方法对结构进行修饰和改造的半合成的衍生物和全合成的仿制品 其具效价和使用期限 对自然环境依据各药的理化性质具有特殊的限定 其来源包括天然 半合成和全合成产物 2020 4 6 4 抗菌药物的概述 抗菌药物的回顾众所周知 1935年前人类对付各种感染 包括哥伦布1474年发现新大陆巴哈马带回西班牙 印度 中国的梅毒 下疳 花柳病 治疗 仅有依靠 1 重金属和金属化合物 砒霜 砷 轻粉 汞 密陀憎 铅 次水杨酸铋 铋 砷凡那明 606 新砷凡那明 914 2 染料 甲紫 龙胆紫 依沙吖啶 利瓦诺 亚甲蓝 3 植物药 黄连 黄柏 大蒜 穿心莲 鱼腥草等 2020 4 6 5 抗菌药物的概述 抗菌药物的回顾20世纪的中 后期是抗菌药物业绩辉煌的历史瞬间 从1935年德国药师推出的百浪多息 Prontosil 磺胺 到1941年英国微生物学者弗莱明在1928年发现并由钱恩合成的青霉素 Penicillin 应用于临床 成为抗梅毒治疗的主药 开拓了现代抗微生物化疗的新纪元 此后 氨基糖苷类 头孢菌素类 大环内酯类 四环素类 多肽类和氟喹诺酮类等抗菌药物相继上市 使有效地治疗各种细菌感染的幻想成为可能 为人类的繁衍生息作出杰出的贡献 2020 4 6 6 抗菌药物的概述 抗菌药物的回顾抗菌药物的问世改变了人类历史 它赋予医师治愈了梅毒 天花 麻疹 肺炎等传染病 没有抗菌药物 许多活在今天的成年人 或许在婴儿或青年时期就已夭折 没有抗菌药物 在1938后的15年里 100万人将死于流感和肺炎 7万多母亲将死于产褥热 13万人将死于梅毒 20世纪50年代美国出版的 药物的奇迹 指出 感谢抗生素 从1920年美国人平均寿命为54岁而到今天的75岁 在所延长的21年的岁月里 首要归功于抗菌药物 中国人亦是如此 2020 4 6 7 抗菌药物的概述 20世纪一次偶然 成就了一项伟大的发现 1928年 英国微生物学家弗莱明在实验中发现一惊人现象 被实验员忘纪清洗的培养金葡菌的琼脂平皿上污染青霉菌 而青霉菌生长周围的金葡菌竟出现一圈透明空白 发生溶菌现象 他随手刮下一点青霉菌和金葡菌混合一起培养 结果金葡菌几近杀灭 揭示了微生物间有相互拮抗的奥秘 即霉菌中有些物质可抑制或溶解细菌生长 开创抗生素治疗细菌等感染的新纪元 于是青霉素在1941年问世 此后 氨糖苷 头孢菌素 大环 四环素 多肽和氟喹诺酮类等相继上市 使有效地治疗各种细菌感染的幻想成为可能 为人类繁衍生息作出贡献 2020 4 6 8 抗菌药物的概述 1928年9月15日 弗莱明发现青霉素 这使他在全世界赢得了25个名誉学位 15个城市的荣誉市民称号及其他140多项荣誉 其中包括诺贝尔医学奖 2020 4 6 9 抗菌药物的概述 青霉素作用于细胞膜 使大肠杆菌细胞壁膨胀 2020 4 6 10 抗菌药物的概述 青霉素使大肠杆菌细胞壁过度膨胀 破裂 2020 4 6 11 抗菌药物的概述 2020 4 6 12 抗菌药物的概述 一 内酰胺类抗生素 一 青霉素类抗生素 天然 半合成青霉素1941年 二 头孢菌素类抗生素 第1 第2 第3 第4代头孢菌素1962年 三 其他非典型 内酰胺类抗生素 1 头霉素类抗生素1980年2 碳头孢烯抗生素1970年3 氧头孢烯抗生素1981年4 单环 内酰胺类抗生素1984年 四 内酰胺酶抑制剂与其复方制剂1978年二 氨糖苷类抗生素1949年三 大环内酯类抗生素1952年四 四环素类抗生素1948年五 林可霉素类抗生素1962年六多肽类抗生素 1糖肽类 2 链肽类 3 环脂肽类1954年七 酰胺醇类抗生素和其他抗生素1967年八 抗结核病药1949年九 抗麻风病药1943年十 氟喹诺酮类化合物1963年十一 磺胺药1935年十二 硝基呋喃类化合物 2020 4 6 13 抗菌药物的概述 但60年后 自碳青霉烯抗生素的比阿培南 Biapenem 由美国Wyeth公司于2002年问世 环脂肽类抗生素达托霉素 Deptomycin 由美国Cubist公司于2004年在美国上市 第3代大环内酯类抗生素赛红霉素 Cethromycin 由美国Abbott公司于2004研制 第5代头孢菌素的头孢吡普 Ceftobiprole 由瑞士Basilea公司开发 德国先灵葆雅公司研制的第3代三唑类抗真菌药泊沙康唑 Posaconazole 于2005年在美国和欧盟上市后 抗生素的研发速度越来越慢 远远落后于上世纪80年代抗生素的顶峰时期 后抗生素时代 已为时不远 2020 4 6 14 抗菌药物新药量和死亡数 2020 4 6 15 抗菌药物的概述 众所周知 抗菌药物是最被滥用的药物之一 围术期预防性用药是重灾区 依据统计 国外住院患者使用抗菌药物处方几率为30 美国为20 我国达67 80 近年来 部分医师过分依赖抗生素来预防围术期感染 甚至滥用 导致耐药菌株越来越多 甚至多重耐药 迄今 几乎没有一种抗菌药物能够幸免 据文献报道 耐红霉素的金黄色葡萄球菌已超50 耐头孢菌素的菌株几达40 耐氟喹诺酮的菌株已达50 75 临床分离的葡萄球菌对青霉素超过90 肖永红 细菌耐药 挑战与对策 J 中国执业药师杂志 2011年 18 6 3 2020 4 6 16 抗菌药物的概述 一项调研结果2007年 卫生部医院管理研究所按照卫生部 抗菌药物临床应用指导原则 对全国118所三甲医院围术期预防性应用抗菌药情况调研 结果严重不合理 3557例手术 预防用药平均总天数 1类切口7 4d 2类切口7 6d 3类切口10 5d 1类切口预防性用药集中在3代头孢菌素 氟喹诺酮类 头孢菌素 内酰酶抑制剂 2代头孢菌素 硝基咪唑类等 选择1代头孢菌素的病例仅为15 9 崔德健 黎占良 抗菌药物合理应用专家圆桌会议记要 J 中国医院用药评价与分析杂志 2010年 10 3 194 2020 4 6 17 抗菌药物的概述 56 6 手术选择联合用药 抗生素 甲硝唑 多为无指征联合 仅涉及口腔 下消化道 阴道术 抗厌氧菌药甲硝唑 17 4 病例在术前用药 平均用药1 7 2 4d 仅30 4 病例在术前2h内开始用药 有19 2 病例在术前应用氟喹诺酮类抗菌药物 崔德健 黎占良 抗菌药物合理应用专家圆桌会议记要 J 中国医院用药评价与分析杂志 2010年 10 3 194 2020 4 6 18 抗菌药临床应用若干问题 抗菌药物临床应用若干问题需要思考 1 感染预防用药与治疗用药的区别 围术期 2 细菌耐药性与对策3 抗菌药物与酶的相关性4 有关抗菌药物类型的给药时间5 抗菌药物的科学管理与应用 1 降阶梯治疗 2 序贯治疗 3 联合治疗 2020 4 6 19 抗菌药临床应用若干问题 二 围术期预防性与治疗用药案例1 北京一创伤 烧伤卓著的综合医院脊柱骨科为一老人实施腰椎间盘突出矫正术 为预防感染术前3d静滴头孢哌酮 舒巴坦 铃兰欣 3g bid 术后继续应用13d 曾出现腹泻先兆 发生严重球 杆菌失调 抗生素相关性腹泻 ADD 而死 分析为大量 长期滥用抗生素而引起 由于无法举证预防感染应用大量 长期 超广谱抗生素证据 败诉被索赔 AAD发病率因人群及抗生素差异而不同 一般在5 25 2020 4 6 20 抗菌药临床应用若干问题 AAD病理机制 1 抗生素造成肠道菌群失调 使肠道生理性细菌明显减少 多糖发酵成短链脂肪酸减少 未经发酵的多糖 有机酸 阳离子滞留肠道引起渗透性腹泻 2 直接损伤肠黏膜 肠上皮纤毛萎缩及细胞内酶活性降低 或与肠内胆汁结合使脂肪吸收减少 导致吸收障碍性腹泻 3 抑制肠道正常菌群 使主要致病菌艰难梭状芽孢杆菌产生肠毒素 毒素A 和细胞毒素 毒素B 毒素A破坏黏膜上皮细胞的cAMP系统使水盐分泌增加导致分泌性腹泻 毒素B直接损伤肠壁细胞 引起炎症 腹泻 4 某些抗生素如红霉素是胃动素受体的激动剂 可刺激胃窦和十二指肠收缩 引起肠蠕动改变 导致腹泻 肠痉挛 氨基糖苷类 多粘菌素 四环素 新霉素 杆菌肽等抗生素可直接引起肠黏膜损害 肠上皮纤毛萎缩 细胞内酶活性降低 导致吸收不良性腹泻 2020 4 6 21 抗菌药临床应用若干问题 研究显示 第3代头孢菌素 内酰胺酶抑制剂与2代头孢比较有显著性差异 应用抗生素级别越高 AAD出现时间越早 为老年人选用抗生素 依据感染 能应用窄谱低级尽量不用限制性 超广谱 能不加 内酰胺酶抑制剂尽量不加 能单一用药尽量不联合用药 在用药4 5天后注意大便性状 必要时做便球 杆比例 大便涂片查找真菌 AAD发生后抗真菌治疗以口服足疗程为主 但真菌肠炎同时合并尿路真菌感染者 建议静滴治疗 较长程用药或联合用药时 如泌尿或胆系感染 甚至混合感染 可同服肠道益生菌 利于肠黏膜屏障修复 保证肠道菌群的平衡 延迟或减少AAD的发生 段京莉 孙忠实 抗感染药合理用药专家圆桌会议纪要 M 中国医院用药评价与分析杂志 2007 7 2 81 2020 4 6 22 抗菌药临床应用若干问题 预防性用药的意义 分水岭预防性用药与治疗用药的概念截然不同 预防性用药是在感染尚未发生之前开始用药 主要因为患者具有将经感染的高危因素 如手术 创伤 分娩 侵袭性操作 的经历 要有明确的时间性和目标性 预防手术所致的感染 应强调在手术操作时人体组织中的抗生素浓度保持在有效杀菌水平 术后则应尽快停用 长时间应用预防性抗生素不但失去了预防的意义 且还有可能诱发耐药 更为严重的难治性感染的可能 二重感染 口腔 肠道 肺部 阴道 甚至死亡 2020 4 6 23 抗菌药临床应用若干问题 严格控制围术期预防性应用抗菌药物指证 对预期感染率在5 以上或一旦发生感染其后果严重的病例择时应用抗生素 美国指南和我国抗菌药物应用指导原则对预防性用药明确规定 1 手术野有否污染或污染可能 2 分娩期新生儿B族链球菌感染的预防 3 脾切除后菌血症的预防 4 有基础心脏病者细菌性心内膜炎的预防 5 血液病及免疫缺陷者感染的预防等 目前在预防用药中存在许多问题 如选药不当 给药时机不当 疗程过长 预防与治疗概念混淆等 2020 4 6 24 抗菌药临床应用若干问题 1 分清手术类别和选药 1 一类手术 无菌 一般不推荐应用 但对创面大 一旦发生感染后果严重 有人造物遗留病例如心脏人工瓣膜 血管搭桥 关节置换术 头颅 眼内手术 永久性心脏起博器放置 高龄或免疫缺陷者等高危人群 2 二类手术 无菌 污染 空腔脏器术 如消化道 肺 支气管 气管 泌尿生殖道术 3 三类手术 污染和感染 如肠道手术 严重的组织损伤及污染的创伤手术 大面积烧伤 器官移植术 特殊情况有引发感染可能性的病例 如糖尿病 粒细胞减少 接受肾上腺皮质激素 免疫抑制剂和抗肿瘤药治疗者 而术前已存在细菌性感染的手术 如腹腔脏器穿孔腹膜炎 脓肿切除术属于抗菌药物治疗性应用 许恒忠 我院外科系统预防性应用抗生素评价 J 中国医院用药评价与分析杂志 2008 8 2 94 2020 4 6 25 抗菌药临床应用若干问题 1 分清手术类别和感染菌株 1 心脏 头颈 胸腹 四肢 金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 头孢唑林 头孢拉定 2 腹腔 盆腔 空腔脏器 大肠杆菌 肠杆菌 产气杆菌 阴沟杆菌 肺炎克雷白杆菌 头孢呋辛 3 食管 下消化道 胆 阑尾 结直肠 厌氧菌 脆弱类杆菌 梭状芽孢 革兰阴性菌 头孢呋辛 头孢噻肟 硝基咪唑 4 泌尿道 革兰阴性菌 头孢唑林 头孢呋辛 5 妇产生殖 革兰阴性菌 肠球菌 B族链球菌 厌氧菌 头孢呋辛 头孢曲松 头孢噻肟 硝基咪唑对青霉素和头孢菌素过敏者 针对革兰阳性球菌可选克林霉素 针对杆菌可用氨曲南 或两者联合使用 2020 4 6 26 抗菌药临床应用若干问题 2 分清抗菌药物的抗菌谱 抗菌谱和活性不同 1 一代头孢 溶血性链球菌 肺炎链球菌 葡萄球菌 大肠杆菌 克雷白杆菌和奇异变形杆菌 2 二代头孢 对革兰阴性杆菌作用优异 抗菌谱有所扩大 抗酶性能强 敏感菌包括大肠杆菌 肠杆菌 奇异变形杆菌 奈瑟菌等 3 三代头孢 抗阳性球菌作用弱 普遍低于第1代 对阴性菌更优越 耐酶性强 对1 2代头孢耐药的阴性菌株常有效 尤其对铜绿假单胞菌 沙雷杆菌 不动杆菌 消化球菌 部分脆弱拟杆菌 张石革 热点关注 抗菌药物临床应用亟待整顿 J 中国医院用药评价与分析杂志 2001 11 8 673 2020 4 6 27 抗菌药临床应用若干问题 表3 各类手术最易感染病原菌及预防性用药选择 手术种类最易引起感染病原菌用药选择 心脏手术金葡 凝固酶阴性葡萄菌头孢唑林 头孢拉定 头孢呋辛神经外科手术金葡 凝固酶阴性葡萄菌头孢唑林 头孢拉定 头孢呋辛血管 乳房 头颈外科金葡 凝固酶阴性葡萄菌头孢唑林 头孢拉定经口咽黏膜切口手术金葡 链球菌 厌氧菌 消化链球菌 头孢唑林 头孢拉定 甲硝唑植入和假体手术金葡 凝固酶阴性葡萄菌头孢唑林 头孢拉定 头孢呋辛矫形外科手术金葡 凝固酶阴性 阴性杆菌头孢唑林 头孢拉定 头孢呋辛胸外科手术金葡 肺炎 凝固酶阴性 阴性杆菌头孢唑林 头孢拉定 头孢呋辛腹部外科及疝金葡 凝固酶阴性葡萄菌头孢唑林 头孢拉定胃 十二指肠手术阴性菌 链球 口咽厌氧菌 消化链球菌 头孢呋辛 头孢美唑胆道手术阴性菌 厌氧菌 脆弱类杆菌 头孢曲松 头孢哌酮 头孢呋辛阑尾手术阴性菌 厌氧菌 脆弱类杆菌 头孢呋辛或头孢哌酮 甲硝唑结肠 直肠手术阴性菌 厌氧菌 脆弱类杆菌 头孢呋辛 噻肟或头孢哌酮 甲硝唑泌尿外科手术阴性菌头孢唑林 头孢呋辛妇产科手术阴性菌 肠球菌 B族链球 厌氧菌头孢呋辛 噻肟或头孢曲松 甲硝唑 2020 4 6 28 抗菌药物临床应用若干问题 围术期也称手术全期 术前 术中及术后 指迎接患者进入外科病房 确定手术治疗起到术后痊愈 根据时间不同分为 2020 4 6 29 抗菌药临床应用若干问题 3 针对菌群和保证感染组织的药物浓度鉴于组织屏障 脂溶性 药物性质等因素 有些组织不易被抗菌药物所穿透 选药时应予注意 颅脑外科感染可选青霉素和头孢菌素类 氨曲南 亚胺培南 美罗培南 骨组织感染可选克林霉素 头孢拉定 头孢呋辛 矫形外科 螺钉 钢板 金属环节植入 手术 宜选头孢唑林 头孢拉定 头孢呋辛 前列腺部位手术选择脂溶性强的抗菌药物陈瑞玲 赵志刚 王孝蓉 抗菌药物在围术期的应用分析 J 中国药房杂志 2008 19 8 573 2020 4 6 30 抗菌药临床应用若干问题 1 一般尿液中浓度较高的药物 青霉素类 头孢菌素类 头孢哌酮外 头霉素类 氨基糖苷类 多黏菌素类 氟喹诺酮类 硝基呋喃类 四环素类 磺胺类 氨曲南 亚胺培南 万古霉素 2 碱性尿液中抗菌活性增强的药物 氨基糖苷类 红霉素类 多黏菌素 抗大肠杆菌 林可霉素 磺胺类 利福平 氯霉素 抗革兰阴性菌 3 酸性尿液中抗菌活性增强的药物 青霉素类 头孢菌素类 呋喃妥因 氟喹诺酮类 氯霉素 抗革兰阳性菌 四环素 多黏菌素 抗铜绿假单胞菌 甲氧苄啶 2020 4 6 31 抗菌药临床应用若干问题 2 脑脊髓液浓度较高的药物 氯霉素 美洛西林 拉氧头孢 磷霉素 磺胺嘧啶 磺胺甲嘧啶 甲氧苄啶 甲硝唑 利福平 乙胺丁醇炎症时浓度较高的药物 青霉素 甲氧西林 氨苄西林 阿莫西林 哌拉西林 头孢孟多 头孢呋辛 头孢拉定 头孢西丁 头孢曲松 头孢他定 氨曲南 亚胺培南 卡那霉素 环丙沙星 培氟沙星 万古霉素 2020 4 6 32 抗菌药临床应用若干问题 3 骨 乳汁 前列腺组织浓度较高的药物 1 骨组织中 林可霉素 克林霉素 头孢替安 头孢拉定 头孢呋辛 磷霉素 夫地西酸 环丙沙星 2 前列腺组织中 红霉素 四环素 多西环素 甲砜霉素 氟喹诺酮类 利福平 甲氧苄啶 头孢西丁 头孢曲松 头孢他啶 头孢呋辛 3 乳汁中 氨苄西林 羧苄西林 氨基糖苷类 氯霉素 克林霉素 红霉素 四环素 磺胺类 异烟肼 甲硝唑 2020 4 6 33 抗菌药临床应用若干问题 表4 胆汁中药物浓度较高的抗菌药物 抗菌药物名称胆汁高于血浆浓度的倍数 氨苄西林1 2美洛西林10萘夫西林10哌拉西林10 15头孢孟多3 4头孢唑林3头孢雷特2 7头孢西丁2 8头孢哌酮8 12头孢甲肟2 5 3头孢曲松10氨曲南1 2多西环素10 20红霉素8 25克林霉素2 5 3利福平100环丙沙星8 2020 4 6 34 抗菌药临床应用若干问题 4 选择适宜的给药途径和时间围术期预防性应用抗生素 必须选择杀菌剂 以静脉滴注给药 以保证在短时间内尽快达到血浆峰浓度 保证手术部位有足够的血药浓度 给药时间应在术前0 5 2h 刀碰皮 抗生素须在细菌污染前已在组织内有一定杀菌血浆峰浓度 才能有效地预防感染 手术结束后给药 此时细菌已侵入组织并可能开始繁殖 手术时间超过抗生素的血浆半衰期 术中应加用 术后预防性抗生素的时间不宜过长 尽可能缩短 要求能覆盖感染期 因而有时 超过3h 出血量 3000ml 需重复给药 2020 4 6 35 抗菌药临床应用若干问题 4 选择适宜的给药途径和时间 起始时间预防性应用抗生素主要品种的血浆达峰时间均较迅速 时间按分钟计 静脉滴注给药多数药品为5 10min 所有药品均不超过20min 在稀释于溶剂中30min内滴入 可在30min左右达到血浆峰浓度 等待手术切开后细菌的侵入 因此 给药时间不宜过早 主要缘于 切勿无的放失 与细菌侵入时间同步 达到最佳杀菌效果 避免血浆浓度由于半衰期过早衰落 万古霉素 去甲万古或克林霉素应在术前2h给药 2020 4 6 36 抗菌药临床应用若干问题 表4 围术期预防性应用抗菌药物的药动学参数 1g 静脉滴注 药物生物利血浆达峰血浆峰浓尿液峰浓血浆半血浆结维持排泄用度 时间 min 度 g ml 度 g ml 衰期 h 合率 时间 h 头孢唑林9920 60 10610001 8 2 380 856 8尿液头孢拉定9958616001 56 203 4尿液 胆汁头孢呋辛981532 113001 333 505 8尿液 胆汁头孢曲松98151508006 890 958 12尿液 胆汁头孢噻肟953012010001 030 453 4尿液 胆汁头孢哌酮985 101786002 2 370 945 8尿液 胆汁头孢米诺995 1050 10012002 2 5 5 8尿液 胆汁美罗培南985 1023 4913001 12 135 8尿液 胆汁氨曲南1005125 130 1 4 2 256 606尿液 粪便克林霉素 0 3g 991014 15 392 946 8粪便 尿液万古霉素995 1025 501004 1130 606 8尿液 胆汁甲硝唑90 1001525500810 208 9尿液 胆汁替硝唑901532 13001 310 125 8尿液 胆汁 2020 4 6 37 抗菌药临床应用若干问题 4 围术期预防性应用抗菌药物的给药时间与感染预防性应用抗生素时间 1 手术早期 术前2 24h 2 术前 切开前0 5 2h 3 术中 切开后3h内 4 术后 切开后3 24h表5 给药时间与感染的关系 n 2847 时间应用例数感染例数感染率 相对危险 95 可置信限 术早369143 86 7 2 9 14 7 术前1708100 0060术中28240 152 4 0 9 7 9 术后448163 35 8 2 9 12 3 2020 4 6 38 抗菌药临床应用若干问题 4 选择适宜的给药途径和时间 持续时间目前 虽不能对每种手术的感染危险期作出绝答 但某些手术的感染危险期已被证实 如阴道手术4 6h 右半结肠手术12h 左半结肠术为24h 术后用药的持续时间不宜过长 尽可能缩短 要求能覆盖感染期 因而有时需重复给药 抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4h 总的预防用药时间不超过24h 个别情况可延长至48h 故认为术后48h未发生感染再继续使用抗菌药物已属毫无必要 2020 4 6 39 抗菌药临床应用若干问题 表5抗生素用药时间与术后感染情况 给药时间例数感染例次感染比例 术前0 5 1h5411 85术中给药19452 58术后当日3974711 84 张石革 王爱霞 抗菌药物合理应用专家圆桌会议 J 中国医院用药评价与分析杂志 2006 6 6 294 2020 4 6 40 抗菌药临床应用若干问题 4 预防性应用抗生素的持续时间不宜过长 术后延长用药时间 可明显改变感染菌对抗生素的敏感度 导致急性耐药菌株产生 因此 在无特殊情况下 一般术后使用1 2d即达预防效果 避免毫无理由延长术前 术后用药时间 以减少细菌耐药性 表6抗生素用药的天数与术后感染情况 用药天数例数感染例次感染率 1 411621 725 10193115 77 103364011 92 2020 4 6 41 抗菌药临床应用若干问题 5 重视外科手术的质量管理部分医师对预防用药指征缺乏全面认识 把 抗感染法宝全部压在用药上 过分依赖抗菌药物的防治作用而忽略必需的外科处理 如手术切口 手术创伤 手术技能 麻醉 换药技能等手术的质量管理 主动寻找感染可能发生的原因 改进手术操作及术后护理质量 降低手术感染率 控制吸烟 3倍 控制血糖 减少插管 侵袭性操作 严格消毒制度 控制院内感染 2020 4 6 42 抗菌药临床应用若干问题 表7手术危险指数等级的感染率 危险等级 分 手术例数感染例数感染率 046530 651701152 1421108393 523653375 674922527 17 王燕 张有英 安丽莎 外科手术医师切口感染专率监测 J 中国医院用药与评价与分析杂志 2007 7 4 316 2020 4 6 43 抗菌药临床应用若干问题 表8抗菌药物应用合理的评价标准 项目评价具体指标 适应证有无术前初次给药时间术前 切皮 2h术前 切皮 大于2h或不用药 术后用药术中追加用药手术大于 h手术大于3h未追加用药术后用药时间 类切口用药24h停药时间大于 24h 类切口用药48h停药时间大于 48h 类切口用药3 7d时间 7d联合用药有指征 有协同作用无指征 无协同作用 拮抗或有毒性药物选择正确不正确给药途径正确不正确用法用量正确不正确溶媒与体积正确适宜不正确禁忌证无有更换药物有依据无依据 浦锡娟 林小鲁 罗玉荣 1类切口围术期抗菌药物预防应用调查 J 中国医院用药评价与分析杂志 2010 10 4 310 2020 4 6 44 抗菌药临床应用若干问题 三 细菌耐药性耐药性系指细菌对抗菌药物 寄生虫对化疗药作用产生耐受和对抗性 据WHO 2007年世界卫生报告 指出 耐药是未来威胁人类健康六大严峻问题之一 成为严重公共危机 成为人类与病原微生物抗争中制胜的焦点 1 天然性耐药 抗生素缺乏抗菌谱外的内在抗菌活性 称为天然耐药性 如铜绿假单胞菌从不对氯霉素敏感 肺炎链球菌株有25 以上对大环内酯类自然耐药 2 获得性耐药 某些类别抗生素与抗生素的耐药性存在一定的关系 当然 每一类抗生素均可引起耐药性 药物的特异性 但不是抗生素的普遍现象 2020 4 6 45 抗菌药临床应用若干问题 1 抗菌药物耐药性的其他因素目前 不仅医学上应用抗菌药物 农业 畜牧业 渔业和其他行业也在应用 部分是治疗但绝大部分是预防感染和促进养殖物生长 抗生素常用来作为牲口的饲料添加剂 应用抗生素喂养禽畜也可防止感染发生 然而 几乎没有循证说明应用抗生素喂养能减少禽畜感染的发生率 但却已明确证明 可造成对抗菌药物的严重耐药性 正是由于这一原因 由动物产品引发的耐药性最终可能酿成全球性耐药性问题 有鉴于此 应尽快杜绝把抗生素用作预防牲畜感染和饲料添加剂 2020 4 6 46 抗菌药临床应用若干问题 据统计 我国每年消耗20万吨抗菌药物 人均140g 按人日消耗1g计 那么我们每个人不管生病与否 每年相当于有140天都在吃抗生素 所以要注意动物源和食源性耐药 我国水源的抗生素基线水平已超标 此外 人体内摄入含抗生素的肉类 鸡 鸭 鱼 进入体内释放抗生素使肠腔内细菌 不断因抗生素的刺激产生耐药性 由于我们单独把大量如青霉素等提取出来 使细菌在环境中的压力增大 从而使耐药性机制的产生非常迅速且种类繁多 耐药机制产生速度远远超过新抗生素问世速度 很多抗生素在上市时 就已发现耐药性 2020 4 6 47 抗菌药临床应用若干问题 2 当前耐药趋势 葡萄球菌据卫生部 细菌耐药性监测网 2004 2005年监测 1 我国葡萄菌耐药性已非常严重 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 溶血性葡萄菌耐药性都在60 以上 虽有些药耐药性不高 但临床上已无价值 其次相对耐药性稍低是米诺环素 因在临床使用的较少 2 耐甲氧西林金葡球菌 MRSA 是主要院内感染菌株之一 2007年分离率已达60 耐药谱更广泛 且对万古霉素MIC为2 4mg L 菌体改变为胞壁增厚 细菌分两类 a 万古霉素中介葡萄球菌 VISA b 万古霉素异质性中介葡萄球菌 hVISA 分离率为17 BoucherHW CoreyGR Epidemiologyofmethicillin rasstantstaphylococcusaureus J ClinInfectDis 2008 46 S5 344 2020 4 6 48 抗菌药临床应用若干问题 链球菌耐药 1 中国香港对耐青霉素肺炎链球菌比例50 2 中国内地对耐青霉素肺炎链球菌比例15 但对青霉素中介的肺炎链球菌耐药比例为30 3 各种链球菌 肺炎链球菌 溶血性链球菌 对大环内酯类抗生素耐药比例为10 70 大多数为59 2 且为高水平耐药 PallaresR FenollA LinaresJ etal Theepidemiologyofantibioticsresistanceinstreptococcuspneumoniaeandtheclinicalrelevanceofresistanttocephalosporins macrolidesandquinolones J IntAntimicrobAgent 2003 22 s1 15 ClinicalandLaboratorystandardsInstitute Performancestandardsforantimicrobialsusceptibilitytesting seventeenthInformationalsupp emet J NCCLSpublication 2008 27 1 M100 49 抗菌药临床应用若干问题 肠杆菌耐药 1 大肠杆菌 肺炎克雷白菌对 内酰胺类 氟喹诺酮类抗菌药物耐药 2 大肠杆菌对氟喹诺酮类耐药非常突出 对左氧氟沙星 环丙沙星耐药率70 肺炎克雷白菌耐药率50 3 耐药主要机制在于产生超广谱 内酰胺酶 ESBL 该酶 内酰胺 青霉素 头孢菌素 氨曲南耐药 耐药比例35 和25 仅对头霉素 碳青霉烯类 内酰胺酶抑制剂和复方制剂较为敏感 IsturizR Globalresistancetrendsandthepotentialonempiricaltherapy J IntJAntimicrobAgent 2008 32 S4 S201 2020 4 6 50 抗菌药临床应用若干问题 2006年下半年 2007年上半年最新耐药性监测显示 一部分凝固酶阴性葡萄球菌 表皮葡萄菌 溶血性葡萄球菌 中的菌株对糖肽类药的敏感性明显降低 现在医院分离出院内感染的细菌 如铜绿假单胞菌 不动杆菌和伯克氏菌3大非发酵菌 这些细菌都是先天耐药菌株 找出一种敏感的抗生素是比较困难的 相对比较好的药物头孢哌酮 舒巴坦和哌拉西林 他唑巴坦 铜绿假单胞菌感染疗效较好的是阿米卡星 头孢吡肟 亚胺培南 头孢哌酮 舒巴坦 2020 4 6 51 抗菌药临床应用若干问题 2005年我国还未发现有明显耐药性的肠球菌 但2006年自北京地区医院采集到耐万古霉素肠球菌菌株 2007年来 肺炎球菌产生很高的耐药性 10 以上的肺炎球菌均对青霉素耐药 细菌对大环内酯类的耐药性也非常高 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌的耐药性是呈同步的 大肠埃希菌在对头孢菌素类耐药性也很高 产超广谱 内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌在不同医院流行是不一样的 我国平均耐药性在30 以上 其对哌拉西林钠 他唑巴坦 亚胺培南和头孢吡肟其相对耐药性较低 阿米卡星的耐药性稍低 2020 4 6 52 抗菌药临床应用若干问题 耐药菌株对医疗治疗和医疗费用影响 感染病死率 住院时间 天 医疗费用 美元 MRSA20 729 1118414MSSA6 713 273165耐三代头孢肠杆菌感染26 030 079323对三代头孢敏感肠杆菌感染13 019 040406ESBL 大肠埃希杆菌15 011 066590ESBL 大肠埃希杆菌9 07 022231 2020 4 6 53 抗菌药临床应用若干问题 耐药菌株对医疗治疗和医疗费用影响我国耐药感染我国耐药感染与非耐药感染比较 患者病死率增加2 17倍 人均住院日增加15 8天 住院费用增加16706元 据测算 2005年我国因细菌耐药多支出药费36 6亿元 住院费用288 83亿元 因耐药感染死亡人数48 9万人 抗菌药物不合理应用和耐药性所致经济负担高达1000亿元以上 成为医药费用上涨的原因卫生部指出 由于结核杆菌耐药使我国丧失3 5亿劳动日 经济损失90亿元杨莉 肖永红 王进 等 抗菌药物耐药对住院费用影响分析 J 中国药物经济 2009 1 16 20 2020 4 6 54 抗菌药临床应用若干问题 3 细菌耐药机制的类型 细菌产生灭活酶 破坏抗生素的结构使其失去活性 改变抗生素作用的靶位蛋白结构和数量 使细菌对抗生素不再敏感 外膜屏障及外流泵作用使抗生素在细菌体内积累减少 细菌产生灭活酶导致耐药性 注 通常革兰阳性菌不易产生耐药性 而阴性菌较易产生耐药性 联合制剂不易产生耐药性 磺胺类较易产生耐药性 2020 4 6 55 抗菌药临床应用若干问题 表10 细菌耐药性产生机制 耐药机制抗生素改变 1 作用靶位点改变 氨基糖苷类核糖体蛋白改变 内酰胺类青霉素结合蛋白改变或新产生红霉素核糖体RNA甲基化氟喹诺酮类DNA旋转酶改变磺胺叶酸代谢途径改变四环素核糖体保护 2 灭活酶的破坏 氨基糖苷类酶导致分子运转改变 内酰胺类酶破坏 内酰胺环 3 进入减少 内酰胺类细菌细胞膜通透性改变氯霉素细菌细胞膜通透性改变氟喹诺酮类细菌细胞膜通透性改变四环素细菌细胞膜通透性改变 2020 4 6 56 抗菌药临床应用若干问题 表11各细菌株产生耐药酶 抗生素细菌所产的灭活酶 内酰胺类抗生素 内酰胺酶氨基糖苷类抗生素氨基糖苷灭活酶氯霉素乙酰转移酶CAT夫西地酸 性氯霉素乙酰转移酶大环内脂类脂酶 脂酶 林可霉素核苷酸转移酶 2020 4 6 57 抗菌药临床应用若干问题 4 细菌耐药性的对策 1 限制使用 氟喹诺酮类除泌尿系统外 不得作其他系统外科围术期预防用药 卫生部2008年48号文件2 耐药率在90 以上抗菌药物可淘汰 耐药率超过75 应暂停应用 依据细菌耐药监测结果决定是否恢复应用 耐药率在50 以上应作敏感试验 耐药率超过40 应慎重经验用药 耐药率超过30 应预警通报 3 注意监控当地和本院的细菌耐药率 寻找耐药关系 哌拉西林 他唑巴坦的用药量与铜绿假单胞菌对其 头孢他定的耐药有关 莫西沙星的用量与铜绿假单胞菌对哌拉西林 他唑巴坦 头孢他定的耐药有关 4 针对性的选择适宜的联合用药 段宁 崔德健 抗菌药物研究进展与林场临床合理应用 J 中国医院用药评价与分析杂志 2009 9 2 81 83 2020 4 6 58 抗菌药临床应用若干问题 5 出其不意 应用冷门药如磺胺 氯霉素 磷霉素 加快研制新型抗菌药物速度 如链阳霉素 四环素衍生物 双重作用头孢菌素 新糖肽类 达比万星 达托霉素 环脂肽类 大环内脂类 抗体片段等 研发细菌基因组 高通量筛选技术 组合化学技术 6 研制一氧化氮合酶抑制剂 抑制一氧化氮的合成 从而削弱细菌的耐药性 7 严格执行消毒隔离制度 减少侵袭性操作 减少医源性和院内感染几率 加强抗菌药物的科学管理 BoucherHW TalboGH BradleyJS etal Badbugs nodrugs nESKAPEAnupdatefromtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica J ClinIfectDis 2009 48 1 1 12 2020 4 6 59 抗菌药临床应用若干问题 四 抗菌药物与酶的关系 与细胞色素酶CYP的关系 联合用药 与乙醛脱氢酶的关系 酒精 与凝血酶的关系 出血 与单胺氧化酶的关系 食品 2020 4 6 60 抗菌药临床应用若干问题 案例2 商丘市第一人民医院对54岁女性口服西立伐他汀并用吉非罗齐 酮康唑 连续19日后出现茶色尿 肌张力差 四肢痛 AST CPK升高等 确诊为横纹肌溶解伴肝功能损害 而致死对肝酶CYP3A4有明显抑制的依曲康唑 酮康唑 大环内酯类抗生素等合用能显著增高羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的血浆水平 尤其不宜与吉非贝齐 烟酸合用 国内 外报道证实西立伐他汀或联合吉非罗齐使用时 可干扰CYP2C8 出现肌无力的致死性横纹肌溶解症 2001年美国报道已有31例在服后死亡 迄今已发现52例 2020 4 6 61 抗菌药临床应用若干问题 1 与细胞色素酶 CYP 的关系肝脏细胞色素酶 CytochromeP450 是血红蛋白超级大家族 是内质网膜上混合功能氧化酶系统的末端氧化酶 应用分光光度法测得的最大吸收峰在450nm波长附近 因此统称P450 迄今为止 人体中已发现至少600种以上与CYP相关的基因 且在不断发展 多数与P450系统和药物代谢有关 包括家族 亚家族 个体酶 均以CYP为词首命名 家族以阿拉伯数字表示 亚族以大写英文字母表示 个体酶以数字表示 如CYP3A4 2020 4 6 62 抗菌药临床应用若干问题 2020 4 6 63 抗菌药临床应用若干问题 抗菌药物中属于 酶抑制剂 的药品有 CYP1A2 阿昔洛韦 阿扎那韦 环丙沙星 依诺沙星 洛美沙星 诺氟沙星 氧氟沙星 格帕沙星CYP3A4 红霉素 醋竹桃霉素 克拉霉素 罗红霉素 泰利霉素 依曲康唑 酮康唑 咪康唑 氟康唑 利托那韦 奈非那韦CYP2B6 依法韦仑 酮康唑 奈非那韦 利托那韦CYP2C9 氯霉素 利托那韦 异烟肼 磺胺甲恶唑 地拉韦啶 依法韦仑 氟康唑 酮康唑 伏立康唑CYP2C19 氯霉素 伏立康唑 氟康唑 异烟肼CYP2D6 利托那韦 2020 4 6 64 抗菌药临床应用若干问题 案例3 章丘市第一医院在治疗肺炎中应用头孢哌酮 出现严重面部潮红 胸痛 腹痛 头痛 四肢痉挛等 醉酒样 反应 检查原因发现在治疗同时抗炎和休克给予氢化可的松静滴 分析由于氢化可的松含有乙醇 头孢哌酮可抑制乙醛脱氢酶 使乙醇在体内经肾氢酶1氧化为乙醛后 不能继续氧化分解 造成乙醛蓄积而致 双硫仑样 反应 2020 4 6 65 抗菌药临床应用若干问题 2 与乙醛脱氢酶的关系进入体内酒精90 98 在肝脏氧化代谢 其过程 1 接受由肾辅酶 肝醇脱氢酶 乙醇脱氢酶的作用和细胞色素酶两条途径在肝脏氧化为乙醛 2 其后 乙醛在乙醛脱氢酶代谢继续氧化为乙酸 3 乙酸继续氧化为二氧化碳和水 部分药品可抑制乙醛脱氢酶活性 使乙醛代谢路径受阻 导致体内蓄积 出现嗜睡 幻觉 全身潮红 头痛 血压下降 呼吸抑制 惊厥 心功能异常 甚至死亡 称为 戒酒硫样 或 双硫仑样反应 多在酒后1小时出现症状 2020 4 6 66 抗菌药临床应用若干问题 属于乙醛脱氢酶抑制剂的抗菌药物有甲硝唑 替硝唑 呋喃唑酮 巴氯西林 氯霉素 灰黄霉素 及具有甲硫四氮唑侧链结构的头孢哌酮 头孢曲松 头孢替安 头孢尼西 头孢西丁 头孢替坦 头孢甲肟 头孢美唑 头孢他啶 头孢唑肟 头孢地尼 头孢匹胺 头孢替坦 头孢拉宗 头孢米诺 头孢孟多酯 头孢呋辛 拉氧头孢等抗生素 头孢噻肟虽无此链 但有一相似的氨基噻唑侧链 为避免双硫仑样反应 宜告戒患者在应用上述药品时及停药5日内禁酒 同时对含乙醇的注射剂如氢化可的松 氯霉素 地西泮 多西他赛 环孢素 紫衫醇 他克莫司等 藿香正气水 中药酒剂也禁用 2020 4 6 67 抗菌药临床应用若干问题 案例4 河南省一人民医院为 例63岁女性胆石症患者在围术期预防感染 术中应用头孢哌酮2g静滴 于术后3h出现牙龈出血 手术创面渗血 医师认为是正常术后出血和牙结石出血 继续静滴 结果于术后5h出现失血性休克 血红蛋白5 7g dl 血压30 20mmHg 经抢救无效死亡 头孢菌素中的头孢孟多 头孢唑林 头孢孟多酯 头孢特仑匹酯 头孢泊肟匹酯 头孢曲松 头孢哌酮 头孢甲肟 头孢布烯 头孢唑肟 头孢克肟 头孢美唑 头孢米诺 拉氧头孢 美罗培南等均可发生上述反应 2020 4 6 68 抗菌药临床应用若干问题 上述抗生素在分子中有一甲硫四氮唑结构 与谷氨酸分子结构相似 1 在肝脏微粒体中 与维生素K竞争性结合谷氨酸 羟化酶 抑制肠道正常菌群 减少维生素K合成 导致维K依赖性凝血因子合成障碍而减少 2 减弱凝血功能 低凝血酶原血症 而致出血 其发生凝血障碍与用量 疗程密切相关 临床应用时 应注意监测血象 凝血功能及出血 2020 4 6 69 抗菌药临床应用若干问题 3 与凝血酶的关系应用头孢菌素类抗生素者须注意 1 在结构中含有一个甲硫四唑集团的头孢菌素可致肠道菌群改变 造成维生素B和K合成受阻 维生素K缺乏 长期应用宜适当补充维生素K B 2 头孢菌素可干扰凝血功能 造成低凝血酶原血症 大剂量时可致出血倾向和不规则出血 拉氧头孢可影响血小板功能 诱发严重出血 3 头孢菌素与抗凝血药合用 可致大出血 在合用时应监测凝血功能 尤其是儿童 2020 4 6 70 抗菌药临床应用若干问题 抗生素导致凝血机制异常大剂量青霉素类 青霉素 羧苄西林 美洛西林 哌拉西林 阿洛西林 替卡西林 磺苄西林等 应用时偶可出现凝血机制异常 近年来头孢菌素中头孢孟多 头孢哌酮 头孢噻肟 拉氧头孢 头孢匹胺 氨曲南等引起的凝血机能障碍与自发性出血反应已引起重视 头孢替坦 头孢米诺 替卡西林 克拉维酸钾 氨曲南 亚胺培南 西司他丁 厄他培南可使凝血酶原时间延长 引起出血和术中出血 头孢 头孢 2020 4 6 71 抗菌药临床应用若干问题 案例5 台湾省报道 抗结核短程治疗52岁女性 口服异烟肼 对氨水杨酸 乙胺丁醇等 于偶然机遇就食西餐 包括红酒 猪肝 奶酪 熏鱼等 于餐后1h突发高血压危象 血压182 124mmHg 颅内出血 合并心肌梗死 经抢救无效死亡 红霉素 利福平 异烟肼 妥布霉素 阿米卡星 呋喃唑酮等虽不直接引起血压升高 但可抑制单胺氧化酶的活性 若与香蕉 牛肝 柑橘 菠萝 腊肉 红葡萄酒 啤酒等富含酪胺的食品同服 使酪胺难以水解和灭活 蓄积以致刺激血管 使血压升高 2020 4 6 72 抗菌药临床应用若干问题 与单胺氧化酶的关系MAO抑制剂以可逆或不可逆的抑制体内的MAO 使儿茶酚胺等升压物质的降解速度放慢 引起突发和严重高血压 有些富含酪胺食物 奶酪 熏肉 腌肉 咸鱼 香肠或肉类 酸泡菜 扁豆 香蕉 过熟水果 啤酒 红酒等 需要MAO来代谢降解 如酶被抑制后造成在体内大量的酪胺蓄积 导致血压急剧升高和危象 属于MAO抑制剂的有抗震颤麻痹药司来吉兰 抗高血压药帕吉林 抗抑郁药吗氯贝胺等 抗菌药呋喃唑酮 抗结核药异烟肼等 抗生素的红霉素 利福平 妥布霉素 阿米卡星等 2020 4 6 73 抗菌药临床应用若干问题 五 抗菌药物浓度和时间类型与给药时间抗菌药物的评价 药效学指标 PD 是最低抑菌浓度 MIC 抗生素后效应 PAE 药动学指标 PK 是药 时曲线下面积 AUC 峰浓度 Cmax 血浆半衰期 t1 2 作用时间 T PK PD旨在研究抗菌药物的给药剂量相关的时间 效应过程 即阐明抗菌活性与血浆浓度或作用时间的相关性 浓度依赖型 抗菌活性与浓度密切相关 浓度越高抗菌活性越强 而与细菌接触时间关系不密切 具首剂接触作用 FEE 有较长的PAE 提高峰浓度可提高疗效 药物有氨基糖苷类 氟喹诺酮类 泰利霉素 两性霉素 甲硝唑 替硝唑等 2020 4 6 74 抗菌药临床应用若干问题 1 氨基糖苷类 浓度依赖型抗生素 1 集中一日剂量1次给药 利于Cmax MIC 8 12倍 2 提高血浆峰浓度 不必顾虑与细菌接触时间 3 1次给药耳 肾毒性 多次给药 一次给药消除加快 dC dt kC 多次给药在体内积累多 异帕米星一日1次给药可减少耳 肾毒性 与一日2次或阿米卡星一日2次给药相比 异帕米星的耳 肾毒性较低 血肌酐增高和肾损伤百分比均低 4 通道关闭 首剂给药后阴性菌可产生适应性耐药 第1次给药后6 16h耐药性最高 24h敏感性又恢复 在第 次给药时不仅杀菌作用弱 且增加耐药 基于上述结论 氨基糖苷类的给药应每日 次 不应多次 CraigWA JAntimicrobChemother 1993 31 SupplD 149 2020 4 6 75 抗菌药临床应用若干问题 1 氨基糖苷类 浓度依赖型抗生素一项对肾皮质细胞损伤和凋亡的研究显示 异帕米星的毒性较其他氨基糖苷类低 最新研究表明 氨基糖苷类的肾毒性与每日给药时间与次数也密切相关 当每日1次 于下午1 30给药时 肾毒性发病率最低 主要机制是肾脏肾小管细胞摄取氨基糖苷类的药动学呈非线性和饱和性以及昼夜节律性 应尽量避免午夜 凌晨期间给药 ElMoueddenM LaurentG Mingeot LeclercqMP etal Evaluationindexofantibiotic PD PK J AntimicrobAgentsChemother 2000 44 3 665 OugierF ClaudeD MaurinM etal AntimicrobAgentsChemother 2003 47 3 1010 2020 4 6 76 抗菌药临床应用若干问题 2 短效 内酰胺类 时间依赖型抗生素时间依赖型 血浆半衰期短 4h内 抗菌活性与接触细菌时间密切相关 时间越长活性越大 与血浆峰浓度关系较小 仅高于MIC的40 几无PAE和首剂接触作用 对繁殖期细菌作用明显 对静止期细菌影响小 即 繁殖期快速杀菌剂 此外 在高渗环境中 细菌细胞壁损伤但仍继续生存 无致病力 停药后可迅速修补