NSCLC个体化治疗昨天和今天

晚期NSCLC治疗的 昨天和今天 晚期NSCLC全身治疗的发展 贝伐单抗2007培美曲塞2008 2004 多西他赛2003多西他赛 最佳支持治疗 两药 铂类单药 贝伐单抗 PC 组织学指导下的治疗EuropeanMedicinesAgency 2000紫杉醇吉西他滨1998 长春瑞滨1997 卡铂 1989 1970 1980 1990 2010 中位总生存 月 顺铂1978 2 4 6 8 102000 12 吉非替尼2004培美曲塞 二线三线未批准 培美曲塞2009厄洛替尼2010 一线维持 吉非替尼2009 厄洛替尼2005 晚期NSCLC治疗的昨天 生存概率 0 10080604020 0 6 12 18 24 支持治疗 n 362 支持治疗 以顺铂为基础的化疗 n 416 死亡风险显著降低23 HR 0 77 95 CI 0 63 0 85 P 0 0001 时间 月 NSCLCCG BMJ1995 311 899 909 化疗在晚期NSCLC治疗地位的确立1年生存率显著提高10 5 15 NSCLCCG BMJ1995 311 899 909 当时有哪些化疗药物应用于NSCLC 1965 1989 环磷酰胺 白消安 甲氨蝶呤 洛莫司汀 替加氟 丝裂霉素 顺铂 长春地辛 多柔比星 UFT 1年 5 15 1998年 临床肿瘤研究杂志 1990s的研究显示 应用紫杉醇 多西紫杉醇 吉西他滨 长春瑞滨和伊立替康五种药物治疗具有更高的有效率和更长的生存期 BunnPAJr KellyK ClinCancerRes 1998 4 5 1087 100 不同第三代化疗药联合铂类的疗效汇总 研究Schiller ECOG1594 VanMeerbeck EORTC Scagliotti ILCP Kelly SWOG9509 TAX 326 方案紫杉醇 顺铂吉西他滨 顺铂多西他赛 顺铂紫杉醇 卡铂紫杉醇 顺铂吉西他滨 顺铂吉西他滨 紫杉醇长春瑞滨 顺铂吉西他滨 顺铂紫杉醇 卡铂紫杉醇 卡铂长春瑞滨 顺铂长春瑞滨 顺铂多西他赛 顺铂多西他赛 卡铂 N288288289290159160161201205201206202394406404 ORR 212217173136273030322528253224 中位生存期 月 7 88 17 48 18 18 86 99 59 89 98 08 010 111 39 4 一年生存率 313631343531263737433836414638 作者GanzHelsingCullenGridelliThongprasertAndersonRansonRoszkowskiShepherd 化疗方案长春碱 顺铂依托泊苷 卡铂丝裂霉素 环磷酰胺 顺铂长春瑞滨环磷酰胺 依托泊苷 顺铂或丝裂霉素 顺铂 长春碱吉西他滨紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇 2个剂量 与BSC相比 化疗可显著改善晚期NSCLC的生活质量 主要结果KPS评分无差异CT组身体 P 0 01 社会功能 P 0 03 高于BSC组 且整体QoL有更好的趋势 P 0 06 CT组的疼痛 P 0 004 睡眠紊乱 P 0 03 及呼吸困难 P 0 04 症状显著改善CT组整体QoL改善 BSC组QoL恶化 P 0 007 CT组认知功能优于BSC组 P 0 02 整体健康状态有更好的趋势 P 0 06 CT组的疼痛 P 0 02 呼吸困难 P 0 05 症状改善 恶心 呕吐 P 0 07 脱发 P 0 001 便秘 P 0 002 及神经病变 P 0 04 在CT组恶化CT组在FLIC P 0 05 及QLi P 0 02 量表中整体QoL评分更好2个月时 整体QoL改善情况CTvsBSC组 38 vs24 P 0 065 4个月时 44 vs25 P 0 015 2个月时 CT组的疼痛 乏力 咳嗽 情绪功能显著改善 但BSC组呼吸困难 角色功能及脱发情况要好于CT组除了CT组在早期评估的功能性活动要优于BSC外 P 0 04 其余无差别CT组的情绪功能 P 0 05 疼痛 P 0 001 呼吸困难 P 0 01 情况优于BSC组所有的QoL参数CT组均优于BSC 尤其在疼痛及乏力上差异显著KlasterskyJ PaesmansM LungCancer2001 34 Suppl4 S95 S101 生存概率 ECOG1594 吉西他滨 顺铂在延缓肿瘤进展方面优势突出 中位TTP紫杉醇 顺铂 n 288 3 4个月吉西他滨 顺铂 n 288 4 2个月 多西他赛 顺铂 n 289 3 7个月紫杉醇 卡铂 n 290 3 1个月 vs 紫杉醇 顺铂 P 0 001 时间 月 SchillerJ etal NEnglJMed2002 346 92 98 0 5 10 15 25 20 30 1 00 80 60 40 20 0 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 Gvsnon GDvsnon DVvsnon VPvsnon P 荟萃分析 吉西他滨 铂类PFS优势再确认2009显著降低疾病进展风险达14 OddsRatioforProgression P 0 005P 0 16P 0 69 OR 0 86CI95 0 77 0 95 OR 0 91CI95 0 80 1 04 OR 1 02CI95 0 91 1 16 P 0 0008OR 1 22CI95 1 09 1 37 G P D VcontainingbetterG P D VfreebetterGrossietal TheOncologist2009 14 5 497 510 小结 荟萃分析显示化疗可显著延长晚期NSCLC患者的 生存 并改善生活质量 三代新药 铂的联合疗效超越了老药 新药之间无生 存差异 Meta分析显示吉西他滨的方案在延缓疾病进展上 好于其他方案 晚期NSCLC治疗的今天 目前在中国晚期NSCLC一线治疗 广泛使用的方案 对987例晚期NSCLC患者进行了分析 一线化疗 中吉西他滨 铂类的比例为27 4 XueC etal LungCancer 2012May10 Epubaheadofprint 组织学类型与生存期 方案 鳞癌 腺癌 大细胞癌 其他 P MST 月 0 090 630 910 37 顺铂紫杉醇顺铂吉西他滨顺铂多西他赛卡铂紫杉醇P 6 95 3 9 49 45 7 15 68 15 5 11 29 37 3 12 10 18 9 17 9 10 98 16 8 9 87 76 5 9 47 66 6 9 80 39 6 12 9 9 74 5 17 16 85 9 11 78 33 6 16 70 39 63 9 9 17 96 3 11 38 25 6 12 46 94 9 11 60 82 无论哪种铂二联治疗方案 四种组织学类型患者的OS和PFS相似同一种组织学类型的患者中 不同铂二联方案的OS无差异WCLC2009 THF 四氢叶酸 TS 胸苷酸合成酶 DHFR 二氢叶酸还原酶 DNARNA DNA 叶酸 培美曲塞 同时抑制三种酶靶点的新型化疗药物培美曲塞直接抑制嘧啶和嘌呤的合成THF GARFT 甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶 ShihC etal CancerResearch1997 57 6 1116 1123 生存率 JMEI 非鳞癌亚组 培美曲塞组较多西他赛组显著延长生存期 培美曲塞 n 205 多西他赛 n 194 HR 0 778 95 CI 0 607 0 997 P 0 0475 1 00 80 6 0 40 20 0 9 3 8 0 0 6 12 18 24 30 时间 月 ScagliottiG etal Oncologist2009 14 253 263 JMDB研究 培美曲塞 顺铂一线治疗 对照吉西他滨 顺铂一线治疗晚期NSCLC的III期研究 迄今样本最大且唯一入组 1600例 晚期NSCLC一线治疗的 前瞻性 随机 双盲 全球多中心的III期研究 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 26 21 3543 51 JMDB中预设的非鳞癌亚组分析显示 培美曲塞 顺铂治疗非鳞癌的OS更好 培美曲塞 顺铂 N 512 吉西他滨 顺铂 N 488 10 4mos 9 6 11 2 Median 95 CI AdjustedHR 95 CI 11 8mos 10 4 13 2 0 81 0 70 0 94 优效性检验P 0 005ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 26 21 3543 51 OS PARAMOUNT 诱导 维持阶段的结果进一步证明培美曲塞对非鳞癌患者的生存优势 1 0 0 20 0 6 12 24 30 36 培美曲塞 n 359 中位16 9个月 安慰剂 n 180 中位14 0个月0 80 60 4 18时间 月 HR 0 7895 CI 0 64 0 96P 0 0191 Paz AresL etal 2012ASCOAbstractLBA7507 0受试患者 培美曲塞 BSC N 359 276 200 138 77 15 0 安慰剂 BSC N 180 132 78 49 23 80 三大临床试验共同证明培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择 NSCLC组织学分组 一线治疗Pem Cisvs Gem Cis 维持治疗Pemvs Placebo 二线治疗Pemvs Doc Pem Cis Gem Cis Pem Placebo Pem Doc 非鳞癌 mOS 月 N 61811 0 N 63410 1 N 32515 5 N 15610 3 N 2059 3 N 1948 0 校对的HR 95 CI P值 0 84 0 74 0 96 0 011 0 70 0 56 0 88 0 002 0 78 0 61 1 00 0 048 鳞癌mOS 月 N 2449 4 N 29910 8 N 1169 9 N 6610 8 N 786 2 N 947 4 校对的HR 95 CI P值 1 23 1 00 1 51 0 050 1 07 0 77 1 50 0 678 1 56 1 08 2 26 0 018 非鳞癌包括 腺癌 大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCWCLC2009 Scagliottietal Abstract B2 6 组织学类型与药物副作用 化疗 贝伐单抗只用于非鳞癌晚期NSCLC治疗 在一项随机II期研究中 有9例患者死于治疗相关毒性 主要原因为大咯血 肺出血 肝衰竭等 贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血 其中4例为致命 性的 该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞 状细胞组织学间的关联 因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者 JohnsonDH etal JClinOncol 2004 22 11 2184 91 组织学类型与药物副作用 索拉非尼用于NSCLC治疗的探索 研究于2008 2 18宣布提早终止 中期分析没有生存获益 10 7mvs 10 6m 而索拉非尼治疗组鳞癌患者的相关死亡增加 HR1 85 鳞癌 非鳞癌ScagliottiGV etal JClinOncol 2010 28 11 1835 1842 NCCN指南 20112011V1NSCLCNCCNGuideline 2010V1NSCLCNCCNGuideline 2010 与化疗药物疗效可能相关的分子标志物 基因ERCC1BRCA1RRM1TSP53K ras tubulin 状态表达增加表达增加表达增加突变突变同型异构体3表达增加 药物铂类吉西他滨培美曲塞多种药物铂类泰素 缓解率 问题 检测方法和标准的问题 表达定量的问题 缺少设计合理的前瞻性研究 目前仍不能作为临床实践的推荐 但这是今后的方向之一 正在进行的相关临床研究 NCT01424709 IV期NSCLC 既往未接受化疗或靶向治疗 N 120 R 吉西他滨 顺铂 最多6周期 或进展或出现不可耐受的毒性 进行ERCC1和 RRM1的检测 吉西他滨 顺铂 RRM1低表达 BRCA1低表达RRM1高表达 BRCA1低表达 伊立替康 顺铂 吉西他滨 多西他赛 RRM1低表达 BRCA1高表达RRM1高表达 BRCA1高表达 多西他赛 预计2013年结束 首要终点 ORR次要终点 OS PFS等 正在进行的相关临床研究 275例晚期初治的NSCLC患者ECOGPS0 1年龄 18岁 随机入组 组B 标准治疗组吉西他滨 卡铂Q3w 6cycle NCT00499109 组A 多西他赛60mg m2 诺维本45mg m2D1 15every28days吉西他滨1250mg m2D1 8every21days 多西他赛75mg m2D1every21days 卡铂AUC5 多西他赛75mg m2D1every21days卡铂AUC5 吉西他滨 1250mg m2D1 8every21days ERCC1高表达RRM1高表达ERCC1高表达RRM1低表达 ERCC1低表达RRM1高表达ERCC1低表达RRM1低表达 首要终点 PFS次要终点 OS ORR 预计2015年结束 研究设计 NCT01401192 IIIB和IV期 的NSCLC非鳞癌患者 既往未接受化疗或靶向治疗 ECOG0 1N 304 R TS阴性 TS阳性 正在进行的相关临床研究吉西他滨 顺铂 吉西他滨1000mg m2D1 D8 顺铂70mg m2D1 every3weeks 首要终点 TS表达的预测价值次要终点 ORR R 培美曲塞 顺铂 培美曲塞500mg m2D1 D8 顺铂70mg m2D1every3weeks吉西他滨 顺铂 吉西他滨1000mg m2D1 D8 顺铂70mg m2D1every3weeks 培美曲塞 顺铂 培美曲塞500mg m2D1 D8 顺铂70mg m2D1every3weeks EGFR TKI在晚期NSCLC治疗的应用 ISEL研究亚裔亚组生存期 BR 21研究总生存期ErlotinibvsPlacebo6 7vs4 7JThoracOncol 2006Oct 1 8 847 55 ShepherdFA etal NEnglJMed2005 353 2 123 32 EGFR突变和野生型的疗效 亚组分析 3020100 50 60 8070 Mutationpositivepatients Mutationnegativepatients GefitinibCarboplatin paclitaxel EGFRM oddsratio 95 CI 2 75 1 65 4 60 p 0 0001 EGFRM oddsratio 95 CI 0 04 0 01 0 27 p 0 001340 Overallresponserate n 132 n 129 n 91 n 85 疗效的差异也使我们更清楚靶向药物需很好的选择人群才能获得好的效果 这必然需有准确的检测为依托 71 2 47 3 1 1 23 5 Probabilityofprogression freesurvival Probabilityofprogression freesurvival IPASS研究 EGFR突变状态是EGFR TKI靶向药物疗效强有力的预测因子 研究结果 HighEGFR gene copynumber mutationpositive HighEGFR gene copynumber mutationnegative 51 20 5 1 0 94 25 4 1 1 0 82 74 Gefitinib96 C P Atrisk 26 1 0 0 0 0 29 5 0 0 0 0 3 19 24 0 4 8 12 16 20 1 00 80 60 40 20 0 24 0 4 8 12 16 20 1 00 80 60 40 20 0 Gefitinib n 96 Carboplatin paclitaxel n 94 HR 95 CI 0 48 0 34 0 67 No eventsgefitinib 70 72 9 No eventsC P 79 84 0 Gefitinib n 26 Carboplatin paclitaxel n 29 HR 95 CI 3 85 2 09 7 09 No eventsgefitinib 26 100 No eventsC P 24 82 8 Months Months MokTetal WCLC2009 EGFR突变状态是EGFR TKI药物疗效预测因子得到进一步验证 作者MokLeeMitsudomiMaemondoZhouRosell 研究IPASSFirst SIGNALWJTOG3405NEJGSG002OPTIMALEURTAC N EGFR突变 26142174230154175 RR71 2 vs47 384 6 vs37 5 62 1 vs32 2 73 7 vs30 7 83 vs36 83 vs36 中位PFS 月 9 8vs6 48 4vs6 79 2vs6 310 8vs5 413 1vs4 69 7vs5 2 OS 月 18 8vs 17 421 3vs 23 335 5vs 38 827 7vs 26 622 69vs 28 8519 3vs 19 6 MitsudomiT etal 2012ASCOAbstract 7521 InoueA etal 2011ASCOAbstract 7519 ZhouC etal 2012ASCOAbstract 7520 RosellR etal 2012ASCOAbstract 7522 EGFR突变者TKI用不用比什么 时候用更重要 Meta分析显示 与化疗相比 EGFR TKI可改善EGFR突变患者的PFS 但不能延长OS BriaE etal AnnofOncol 2011 22 10 2277 85 PFS OPTIMAL 研究设计与最初报告的结果 ZhouCC etal LancetOncol2011 12 735 742 厄洛替尼 n 83 卡铂 吉西他滨 n 82 复发或晚期IIIB IV期 NSCLC EGFR基因敏感突变 既往未化疗 ECOGPS0 2 N 165 主要终点PFS R 男性 40 吸烟 30 腺癌 87 中位PFS 月 厄洛替尼吉西他滨 卡铂 13 14 6 HR 0 1695 CI 0 10 0 26 P 0 0001 100806040 20 0 0 5 10 15 20 厄洛替尼 n 82 吉西他滨联合卡铂 n 72 时间 月 OS EGFR突变患者的整体治疗策略 化疗和EGFR TKI同样重要 同时接受EGFR TKI与化疗患者的OS达30 39月 0 2 0 80 60 4 0 10 20 1 0 40 30 时间 月 ZhouCC etal 2012ASCOAbstract7520 EGFR TKI联合化疗 n 94 中位30 39个月 仅EGFR TKI n 33 仅化疗 n 21 中位20 67个月中位11 70个月 EGFR TKI 化疗vs 仅化疗 P 0 0001仅EGFR TKIvs 仅化疗 P 0 057 Log rankP值 0 00010 2010ASCOTORCH研究显示 对于未经选择的患者 一线化疗显著优于EGFR TKI GridelliC etal 2010ASCOAbstract 7508 TKI对野生型效果差用对顺序生存12个月 2011ASCOINNOVATIONS研究再次证实 非选择人群 化疗是基石 ThomasM etal 2011ASCOAbstract 7504 对于EGFR突变阴性或未知的患者 一线 首选化疗 PFS TAILOR PFS GarassinoMC etal 2012ASCOAbstract7501 总生存数据尚不成熟 1 00 80 60 40 2 0 1 2 3 4 5 6 7 HR 0 6995 CI 0 52 0 93 P 0 0140 多西他赛 n 110 中位3 4个月厄洛替尼 n 109 中位2 4个月6个月PFS 28 9 vs 16 9 时间 月 Crizotinib治疗ALK 阳性 NSCLC患者的肿瘤缓解情况 1 Camidgeetal ASCO2011 Abs 25012 Rielyetal IASLC2011 Abs O31 05 2 Crizotinib治疗ALK 阳性NSCLC患者 2 1 3 4 0 P 0 180 60 40 20 100 80 年A T Shaw etal ASCO2011 Abstract 7507 自二 三线Crizotinib治疗HR 0 49 P 0 02ALK对照vs ALK EGFR野生型对照亚组 HR 1 42 ALKCrizotinib n 30 ALK对照 n 23 野生型对照 n 125 中位OS 月 1年OS 2年OS NR7055 64412 114732 培美曲塞用于ALK阳性患者取得 不错的疗效 LeeJO etal JThoracOncol 2011 6 9 1474 80 CamidgeDRetal JThoracOncol 2011 6 4 774 80 培美曲塞二线及二线以后治疗 有些肿瘤疗效存在交叉的情况 1 000例肺腺癌标本驱动基因突变状态 来自 NCI肺癌突变联盟 LCMC 的报道 单个驱动基因突变状态的发生率 KrisMG etal ASCO2011 Abstract 7506 经过检测54 280 516 的肿瘤有突变 CI50 59 AKT1NRASMEK1 METAMPHER2 PIK3CA BRAF2 双重突变3 未检测到突变 非小细胞肺癌的驱动基因 腺癌驱动基因ASCO2011ASCO2012 鳞癌驱动基因腺或鳞癌60 已知驱动基因97 驱动基因互排斥 97 的基因突变互相排斥 单个突变数 ALK AKT BRAF EGFR HER2 KRAS MEK1 MET NRAS PIK3CA ALK 38 X 1 2 1 1 AKT 1 X BRAF 9 X 1 X 1 3 EGFR 89 HER2 3 X X KRAS 114 MEK1 2 X 11 11 METAMP 3 NRAS 2 PIK3CA 6 XXXKrisMG etal ASCO2011 Abstract 7506 PROFILE1001 克唑替尼治疗ROS1重排的晚期NSCLC ROS1染色体重排产生致癌熔合激酶和异常的酪氨酸激酶活性 I期剂量递增研究 克唑替尼250mgBID治疗ROS1 阳性NSCLC的疗效与安全性队列分析 n 15 根据RECIST1 0 ORR8周时DCR ALK阴性腺癌 ShawAT etal ASCO2012 Abstract7508 PROFILE1001 结论 ROS1染色体重排是一类罕见但分子学独特的NSCLC患者亚组克唑替尼治疗ROS1重排晚期NSCLC显示了较强的抗肿瘤活性 ORR 57 1 DCR 79 0 在该组患者中克唑替尼的毒性可接受 ShawAT etal ASCO2012 Abstract7508 发现新的RET融合基因 KIF5B RET K15 R12 CapellettiM etal 2012ASCOAbstract7510 舒尼替尼治疗不吸烟NSCLC的一项研究 ongoing 晚期NSCLC 既往接受 1次化疗 三阴性 EGFR KRAS ALK 舒尼替尼50mg d 4 2N 35 比较缓解患者与无缓解患者的分子学 不吸烟或已知RET重排PI GeoffOxnard 主要终点 ORR 次要终点 RET重排亚组的活性CapellettiM etal 2012ASCOAbstract7510 这些靶点能否为鳞癌提供治疗药物 研究阶段 FGFR1 PIK3CA PTEN DDR2 药物已获批积极研究中非对照研究临床前阶段 可能 也许 有可能 WolfetalAACR2012 BGJ398 驱动突变vs乘客突变 但研究很少HammermanetalCancerDiscover2011 Dasatinib JoelW Neal 2012ASCODiscussiononAbstracts7503 7505 BMS 936558 人IgG4抗PD 1抗体 无Fc效应功能 ADCC CDC 与PD 1的结合性好 封闭PD L1和PD L2 在一项治疗实体肿瘤的人体剂量递增研究中证明 毒性可控 且有临床疗效 BrahmerJR etal 2012ASCOAbstract7509 研究设计 I期多剂量研究 第1天 第15天 第29天 第43天 第57天扫描 快速进展或临床 不可耐受的毒性 CR PR SD或PD单临床症状稳定 退出 症状恶化每8周随访一次 共随访48周 治疗至更加明显得CR或PD 不可耐受的毒性或至12个疗程 96周 每2周静脉注射用于NSCLC患者的剂量 1 3 10mg kg 入组人群 晚期MEL RCC NSCLC CRC或CRPC 经1 5次全身治疗进展的患者 首要研究终点 评估BMS 936558的安全性和耐受性次要研究终点 评估抗瘤活性 药效BrahmerJR etal 2012A