从指南看儿童哮喘急性期用药选择

从指南看儿童哮喘急性期的用药选择 仅供医疗专业审批号 454143 0222018年2月9日普 和博利康尼 的使用请详见产品说明书 目录 哮喘急性发作期治疗目标 GINA 2016 儿童哮喘急性发作期治疗的主要药物 1 GINA 20162 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志 2016 54 3 167 81 哮喘吸入治疗的重要性 1 GLOBALSTRATEGYFORASTHMAMANAGEMENTANDPREVENTIONGINA Updated2016 2 中华医学会儿科学分会呼吸学组 等 儿童支气管哮喘诊断与防治指南 2016年版 中华儿科杂志 2016 54 3 167 181 3 申昆玲 等 糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识 2014年修订版 临床儿科杂志 2014 32 6 504 11 4 顺尔宁 中国 药品说明书 在呼吸道有很高的药物浓度 起效更快 与系统用药比起来全身副作用更少1吸入治疗是儿童哮喘的优选给药方式2 3 GINA指南对急性期药物的推荐 急诊处理 年幼儿及青少年 1 GINA2016P852 GINA2016P119 氧疗 面罩给氧或通过氧气驱动雾化同时给予SABA雾化吸入SABA是急性期解痉治疗的首选 必要时重复使用系统性全身糖皮质激素 推荐口服 ICS 尚未使用全身激素的哮喘急性发作患者 就诊第一小时给与高剂量ICS可减少住院风险1 高剂量ICS使用5 10天可以减小OCS的需要量2绝大多数急性发作患者出院后应继续ICS治疗以降低未来急性发作风险1 未使用ICS的患儿需即刻起始ICS治疗 2倍低剂量ICS 并维持数周或数月2 含ICS的治疗可显著降低哮喘相关住院和死亡风险1 SABA反应不佳或中重度急性发作 可联合SAMA且仅限1小时内使用 儿童 硫酸镁可以考虑用于初始治疗无效的重症哮喘 与SABA相比 氨茶碱类药物的疗效及安全性均较差 因而在哮喘急性发作期不应该常规使用 口服或静脉应用白三烯受体拮抗剂治疗哮喘急性发作的数据很有限 不推荐的治疗 急诊主要治疗 氧疗 解痉 抗炎 口服糖皮质激素改善哮喘急性发作 4小时内 ScarfoneRJ etal Pediatrics 1993Oct 92 4 513 8 与安慰剂相比 口服泼尼松龙4小时内明显降低急性哮喘患儿的住院率 P 0 42 P 0 05 急性哮喘患儿的住院率 结果 口服泼尼松龙治疗2小时住院率与安慰剂无明显差异 p 0 42 4小时时住院率较安慰剂明显下降 p 0 05 随机双盲研究 75例急性哮喘患儿 1 17岁 口服泼尼松龙 2mg kg n 36 安慰剂 n 39 观察口服糖皮质激素对中度哮喘急性发作患儿急诊治疗的疗效 雾化吸入布地奈德 特布他林 60分钟起快速改善症状体征和肺功能 症状体征及肺功能快速改善4 双盲随机安慰剂对照研究 急性哮喘儿童 n 30 观察患者临床及气道炎症水平 eNO 的改变对照组 特布他林0 1mg kg雾化 每6小时一次 共两次联合治疗组 首次给与布地奈德0 05mg kg 最大2mg 雾化 特布他林0 1mg kg 6小时后重复特布他林一次肺指数评分PIS包括 呼吸频率 喘息情况 辅助呼吸肌使用 吸呼比 氧饱和度 与治疗前相比 在特布他林基础上雾化吸入单剂布地奈德60分钟起即可看到显著的症状体征和肺功能改善与对照组单用特布他林相比 联合治疗组的改善作用更为稳定而持久即使重复给与特布他林 联合治疗组在第12小时的临床改善也显著优于对照组 与治疗前相比p 0 05 与对照组相比p 0 05 TsaiYG etal JPediatr 2001Sep 139 3 433 7 VolovitzB etal JAllergyClinImmunol1998 102 605 9 高剂量布地奈德快速起效缓解急性发作期哮喘症状和体征 与全身激素相似 泼尼松龙2mg kg 一项纳入22例6 16岁中重度哮喘儿童的双盲 对照研究 观察给予布地奈德和泼尼松龙后诊室内治疗4小时后患儿最大呼气流速和肺指数的变化 并逐渐减量并随访7天 了解二者在整体急性发作期治疗的有效性和安全性 诊室内所有患儿接受特布他林 5 mg0 5ml雾化吸入或一吸0 5mg都保吸入 后 随机分为布地奈德组 一次给与布地奈德1600 g吸入 400 g 吸共4吸 泼尼松龙组 2mg kg 最大剂量60mg肺指数评分PIS包括 呼吸频率 喘息情况 辅助呼吸肌使用 吸呼比 氧饱和度 因中重度哮喘急性发作的急诊患儿 诊室内观察到 高剂量起始布地奈德吸入治疗在肺指数方面的改善与全身激素治疗相似 且其临床改善效应出现更早 哮喘急性发作期治疗布地奈德组早期症状改善比全身激素更明显 VolovitzB etal JAllergyClinImmunol 1998Oct 102 4Pt1 605 9 血清皮质激素浓度 nmol L 治疗第8天 泼尼松龙 布地奈德 结果显示 治疗1周后 与布地奈德组相比 全身激素组出现明显的激素抑制现象8am 早8时激素浓度1hr ACTH类似物刺激1hr后的激素浓度 日间咳嗽评分均值 夜间咳嗽评分均值 1234567 一项双盲随机对照研究 22例中重度哮喘急性发作 分别吸入布地奈德1600ug或口服泼尼松龙2mg kg 逐渐减量治疗7天激素抑制 皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌 可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全 有少数患者遇到严重应激情况如感染 创伤 手术时可发生肾上腺危象 或者出现原发病复发或恶化 天数 与全身激素组相比 布地奈德组第1天的日间咳嗽评分及第2天的夜间咳嗽评分显著更低 P 0 0003 P 0 00001 56 哮喘发作早期使用ICS总体住院风险下降 73 ICSvs安慰剂住院风险下降 46 ICS 全身激素vs全身激素 住院风险下降 NICS 263 N安慰剂 264 NICS 全身激素 221 N全身激素 212 Cochrane研究显示无论是否使用OCS ICS都可以显著降低住院风险1 与未使用ICS相比哮喘急性发作早期使用ICS可显著降低住院风险 NICS 484N非 ICS 476 EdmondsML etal CochraneDatabaseSystRev 2012Dec12 12 CD002308 Devidayal etal ActaPaediatr 1999Aug 88 8 835 40 与口服强的松龙相比 哮喘急性发作患儿雾化吸入布地奈德1 5小时时因症状改善离开急诊室的比例增加了3倍2 与非雾化方式吸入糖皮质激素相比雾化吸入布地奈德治疗与哮喘再发风险的显著降低相关 一项纵向回顾性研究纳入10176例急诊或住院的哮喘患儿 回顾性调查其过去6个月的用药情况 并记录收治后30天内的用药情况 并据此分组 观察31 180天内患者再次急诊或住院的风险 结果表明 在因哮喘导致急诊或住院的哮喘患儿 年龄 8岁 中 与其他哮喘治疗药物和非雾化方式吸入糖皮质激素相比 雾化吸入布地奈德治疗与哮喘再发风险的显著降低相关 McLaughlinT etal CurrentMedicalResearchandOpinion 2007 23 6 1319 1328 OCS的反复使用增加儿童骨折风险 vanStaaTPetal JBoneMinerRes 2003May 18 5 913 8 发生率 100 年 对照口服激素 女孩年龄 男孩年龄 英国对546020例4 17岁患有呼吸系统疾病的儿童调查 口服激素 n 37 562 未使用全身激素的对照儿童 n 345 748 平均随访2 7年 统计随访期间骨折发生事件 急性期ICS剂量增加数倍 也比OCS安全 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志 2016 54 3 167 81 2 申昆玲等 临床儿科杂志 2014 32 6 504 11 3 FoodandDrugAdministration DocketNo FDA 2006 N 0515 OHRMS DOCKETS 98fr cd989 pdf 单中心 双盲 平行对照研究100例7 72个月因中重度哮喘急性发作住院的患儿标准治疗组 n 50 布地奈德组 n 50 标准治疗基础上加雾化吸入布地奈德1mgBid主要终点为平均住院时间 RaziCH etal IntArchAllergyImmunol 2015 166 297 303 中重度哮喘急性发作住院的患儿全身激素 支扩剂基础上联合雾化吸入布地奈德可进一步缩短住院时间 布地奈德组较标准治疗组显著缩短住院时间 标准治疗 静脉注射甲强龙1mg kg 天 5天 雾化吸入沙丁胺醇0 15mg kg 每4小时 异丙托溴胺250 g 6小时 2天 生理盐水2ml 天 5天 哮喘急性发作患儿添加孟鲁司特未观察到显著临床获益 改良肺指数评分MPIS下降小于9的患者比例 P 0 37 TodiVKetal ArchDisChild 2010Jul 95 7 540 3 结果 孟鲁司特组与安慰剂组无显著差异 MPIS 改良肺指数评分 从SaO2 辅助呼吸肌的使用 吸呼比 喘息 HR RR评价 每项0 3分 0分最轻 3分最重 纳入117例5 15岁中重度哮喘急性发作患儿 60例为标准治疗外再添加孟鲁司特 5 12岁5mg 12岁10mg 治疗 57例为添加安慰剂组 比较治疗4小时两组MPIS减少小于9的比例 哮喘急性发作期抗炎治疗药物小结 口服激素治疗哮喘急性发作4小时内降低住院风险1 与治疗前相比 雾化吸入布地奈德 特布他林1小时显著改善症状体征和肺功能2 与全身激素相比 雾化吸入布地奈德治疗显著缩短哮喘急性发作患者急诊停留时间3哮喘急性发作早期使用ICS降低住院风险4 疗效 OCS治疗1周后激素水平即受抑制5 反复使用增加儿童骨折风险6 故只建议危重发作时候应用7布地奈德无明显激素抑制5急性期ICS即使增加数倍也比OCS安全8 安全性 无哮喘急性期适应症9治疗哮喘急性发作的循证医学证据有限7 且疗效欠佳10 指南未推荐7 LTRA ScarfoneRJ etal Pediatrics 1993Oct 92 4 513 8 TsaiYG etal JPediatr 2001Sep 139 3 433 7 Devidayal etal ActaPaediatr 1999Aug 88 8 835 40 EdmondsML etal CochraneDatabaseSystRev 2012Dec12 12 CD002308 VolovitzB etal JAllergyClinImmunol 1998Oct 102 4Pt1 605 9 vanStaaTPetal JBoneMinerRes 2003May 18 5 913 8 GINA 2016申昆玲等 临床儿科杂志 2014 32 6 504 11 孟鲁司特说明书TodiVKetal ArchDisChild 2010Jul 95 7 540 3 指南对支气管舒张剂使用的推荐 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志 2016 54 3 167 81 2 GINA 20163 PeterJ Barnes Pharmaceuticals 2010 3 725 747 4 S Makino etal ClinicalandExperimentalAllergy 1996 26 Suppl2 47 54 相比SABA SAMA起效慢 作用弱故仅推荐SABA反应不佳或危重时才联合SAMA使用 吸入40 g的异丙托溴铵或200 g沙丁胺醇对FEV1的作用 0 100 200 300 400 500 600 700 800 30 60 90 120 180 240 300 360 420 480 FEV1增加 ml 表示两组间P 0 05 SABA的起效时间仅为数分钟 达峰时间为30分钟异丙托溴铵的起效时间为30分钟 达峰时间需90分钟 PakesGE etal Drugs 1980 20 4 237 66 沙丁胺醇 异丙托溴铵 与治疗前相比 雾化吸入特布他林可显著改善哮喘急性发作患者症状和肺功能 结果显示 与治疗前相比 雾化吸入特布他林治疗15分钟即可显著改善哮喘急性发作患儿的症状和肺功能 疗效与皮下注射肾上腺素组相似 LinYZ etal PediatrAllergyImmunol 1996May 7 2 95 9 一项对照研究 5岁以上哮喘急性发作患儿共90例 分为两组对比观察治疗前及治疗15分钟后的肺功能 脉氧 临床严重度评分等情况 特布他林组 n 45 给予特布他林5mg雾化肾上腺素组 皮下注射0 01ml kg1 1000肾上腺素 最多0 3ml 与治疗前相比p 0 001 与沙丁胺醇相比 特布他林3分钟起效 支气管扩张作用更持久 1 NialsAT etal BrJPharmacol 1993 110 3 1112 62 程兆忠 等 山东医药 1999 39 20 44 453 BoG Sirnonsson etal Actamed scand 1972 192 371 376 最大呼气流速 PEFR 变化3 随机双盲对照研究 可逆性气道阻塞的患者 n 12 比较两种支扩剂雾化吸入后的支气管舒张作用结论 起始5分钟后特布他林和沙丁胺醇的支气管扩张作用即可显著增加 特布他林持续效应更显著 在第2次吸入后的第3 4尤其是第5小时PEFR值显著大于沙丁胺醇 特布他林 沙丁胺醇 小时 30MIN 第1次吸入单倍剂量 第2次吸入单倍剂量 PEFR的改变 L min n 12 Onsettime Ot50 定义为自给予引发50 最大效应所需浓度的药量后 直至达到50 最大效应所经历的时间 0 1mg 30分钟后0 2mg 0 25mg 30分钟后0 5mg 特布他林起效时间与沙丁胺醇相似 静脉茶碱组25例 100例 茶碱由于疗效和安全性差 因此不被GINA推荐 Cochrane荟萃分析 在SABA的基础上联合茶碱 患者入院率无明显差异 而心悸 心律失常等副作用明显增加 患者入院率的比较无显著差异 P 0 11 联合茶碱组 联合安慰剂组 纳入6个成人急性哮喘研究 均给予SABA吸入 155例联合静脉茶碱 160例联合安慰剂 NairP etal CochraneDatabaseSystRev 2012Dec12 12 CD002742 SABA 安慰剂相比 联合茶碱心律失常风险增加3倍 心悸 心律失常副作用 在静脉使用茶碱组中的发生率比联合安慰剂组有显著性增加3倍 6个研究 N 249OR3 02 1 15 7 90 儿童哮喘急性期治疗的主要药物分类 1 GINA 20162 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志 2016 54 3 167 81 解痉 抗炎 2受体激动剂与糖皮质激素相互协同 糖皮质激素可避免 2激动剂长期使用所致的 2受体功能下调 BarnesPJ Scientificrationaleforinhaledcombinationtherapywithlong actingb2 agonistsandcorticosteroids EurRespirJ2002 19 182 191 激素 激素受体 抗炎作用 支气管扩张作用 2 受体激动剂 2 受体 2受体激动剂可增强糖皮质激素的抗炎作用 与单用支扩剂相比 联合布地奈德雾化吸入快速降低哮喘急性发作患儿的气道炎症水平 1 TsaiYG etal JPediatr 2001Sep 139 3 433 7 与单用特布他林相比 特布他林 布地奈德联合雾化治疗6小时后eNO明显下降 eNO ppb 治疗后与治疗前相比 P 0 05 布地奈德与对照组相比P 0 05 双盲随机安慰剂对照研究 急性哮喘儿童 n 30 观察患者临床及气道炎症水平 eNO 的改变对照组 特布他林0 1mg kg雾化 6小时一次 共2次联合雾化组 首剂给与布地奈德0 05mg kg 最大2mg 特布他林0 1mg雾化吸入 6h后特布他林重复一次给药 总结 哮喘急性发作期主要治疗 解痉 抗炎1 2 3吸入疗法是目前哮喘治疗首选的给药方法1 2 3 哮喘急性发作时 雾化吸入高剂量布地奈德可获得快速的临床改善4 且与非雾化ICS相比与患儿哮喘再发风险显著降低相关6 副作用比OCS少1 哮喘急性期支气管舒张剂首选SABA2 3 与沙丁胺醇相比 特布他林3分钟起效7 支气管扩张作用更持久8 与单用支扩剂相比 布地奈德与特布他林联合应用可获得快速临床改善并显著降低哮喘急性发作期的气道炎症水平4 1 申昆玲等 临床儿科杂志 2014 32 6 504 11 2 GINA 20163 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志 2016 54 3 167 81 4 TsaiYG etal JPediatr 2001Sep 139 3 433 7 5 EdmondsML etal CochraneDatabaseSystRev 2012Dec12 12 CD002308 6 McLaughlinT etal CurrentMedicalResearchandOpinion 2007 23 6 1319 1328 7 NialsAT etal BrJPharmacol 1993 110 3 1112 68 BoG Sirnonsson etal Actamed scand 1972 192 371 3769 GINA指南推荐2 在哮喘急性发作治疗中 对于尚未使用全身激素的患者 高剂量ICS可以降低住院风险 并减少患儿OCS的使用 普米克 令舒 简明处方资料API 适应症 治疗支气管哮喘 可替代或减少口服类固醇治疗 建议在其他方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液 用法用量 使用方法详见 如何使用普米克令舒 吸入用布地奈德混悬液 如果发生哮喘恶化 布地奈德每天用药次数和 或 总量需要增加 吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药 根据不同的雾化器 病人实际吸入的剂量为标示量的40 60 雾化时间和输出药量取决于流速 雾化器容积和药液容量 对大多数雾化器 适当的药液容量为2 4毫升 吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积 如果在振荡后 不能形成完全稳定的悬浮 则应丢弃 起始剂量 严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量 成人 一次1 2mg 一天二次 儿童 一次0 5 1mg 一天二次 维持剂量维持剂量应个体化 应是使病人保持无症状的最低剂量 建议剂量 成人 一次0 5 1mg 一天二次 儿童 一次0 25 0 5mg 一天二次 不良反应 在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应 常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲 安慰剂对照临床研究 共计945名年龄在12个月到8岁患者 其中12个月至2岁患者98名 2至4岁患者225名 4至8岁患者622名 接受吸入用布地奈德混悬液 每日0 25到1mg 为期12周 或安慰剂的治疗 吸入用布地奈德混悬液组不良事件的发生率和性质与安慰剂组相当 样本中含有605例男性患者和340例女性患者 患者报告的发生率 3 的不良事件有呼吸系统感染鼻炎 咳嗽 中耳炎 病毒性感染 念珠菌病 胃肠炎 呕吐 腹泻 腹痛 耳感染 鼻出血