优化mCRC整体治疗策略探讨

优化mCRC整体治疗策略的探讨 ESMO指南推荐 不可切除的mCRC治疗的最终目标是延长总生存 切除 延长总生存并维持生活质量 治疗目标 期望结果 长期DFS 根治性手术 临床表现 不可切除疾病 初始可切除 长期疾病控制 潜在可切 大多患者仍为不可切除 1991年 一个典型的mCRC病例 1 Saltz etal JCO2008 2 Tol etal NEJM2009 3 Hecht etal JCO20094 D az Rubio etal Oncologist2012 5 Schmoll etal ESMO20106 Hurwitz etal NEJM2004 7 Sobrero etal Oncology20098 Fuchs etal JCO2008 9 Fuchs etal JCO2007 与单纯化疗相比有显著性差异 与单纯化疗相比无显著性差异 OS 22 24m OS 20 28m III期研究 贝伐珠单抗联合以奥沙利铂 伊立替康为基础的化疗方案 1 Arnold ASCO2010 2 Kozloff Oncologist2009 3 VanCutsem AnnOncol2009 4 Bendell ASCO20115 9 Sobrero Oncology2009 观察性研究 贝伐珠单抗联合以奥沙利铂 伊立替康为基础的化疗方案 含奥沙利铂方案 德国研究 n 1076 1 BRiTE n 278 2 BEAT n 603 3 ARIES n 181 4 AVIRI n 208 5 FOLFIRI 以伊立替康为基础的化疗 FOLFIRI FOLFIRI FOLFIRI OS 20 27m OS 20 28m 贝伐珠单抗治疗KRAS野生型患者的随机研究 疗效 1 Hurwitz etal Oncologist2009 2 Tol etal NEJM2009 3 Hecht etal JCO20094 Reinacher Schick etal ESMO2010 5 Price etal ESMO2010 6 Price etal JCO2011 贝伐珠单抗治疗KRAS突变型患者的随机研究 疗效 1 Hurwitz etal Oncologist2009 2 Tol etal NEJM20093 Hecht etal JCO2009 4 Reinacher Schick etal ESMO2010 贝伐珠单抗一线治疗mCRC小结 贝伐珠单抗一线治疗的临床获益一致 与KRAS状态及联合的化疗方案无关 CRYSTAL 西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗KRASWTmCRC的III期研究 VanCutsem etal JCO2011 西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础化疗一线治疗KRASWTmCRC的II III期研究 1 Douillard etal JCO2010 2 Maughan etal ASCO20103 Tveit etal ESMO2010 4 Bokemeyer etal AnnOncol2011 抗EGFR抗体一线治疗mCRC小结 EGFR抑制剂已证明OS1与PFS1 3获益 但数据不一致 尤其是在联合奥沙利铂为基础的化疗时4 5 1 VanCutsem etal JCO2011 2 Bokemeyer etal AnnOncol2011 3 Douillard etal ASCO20114 Maughan etal Lancet2011 5 Tveit etal JCO2012 12 9 10 8 Bevacizumab FOLFOX4 n 286 FOLFOX4 n 291 HR 0 75p 0 0011 7 3 4 7 Bevacizumab FOLFOX4 n 280 FOLFOX4 n 279 HR 0 61p 0 0001 010203040 0102030 OSestimate Time months 1 00 80 60 40 20 PFSestimate 1 00 80 60 40 20 Time months 2 1m 2 6m OS PFS E3200 二线治疗贝伐珠单抗 FOLFOX4显著延长OS和PFS Giantonio etal JCO2007 既往贝伐珠单抗联合化疗治疗首次进展后继续使用贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌患者 一项随机 III期 组间研究 TML ML18147 DArnold1 TAndre2 JBennouna3 JSastre4 P sterlund5 RGreil6 EVanCutsem7 RvonMoos8 IReyes Rivera9 BBendahmane10 SKubicka11onbehalfoftheAIO GERCOR FFCD FNCLCC TTD GEMCADandAGMTgroups1Hamburg Germany 2Paris France 3Nantes France 4Madrid Spain 5Helsinki Finland 6Salzburg Austria 7Leuven Belgium 8Chur Switzerland 9SouthSanFrancisco USA 10Basel Switzerland 11Reutlingen Germany OS ITT人群 中位随访 化疗 9 6个月 范围0 45 5 贝伐珠单抗 化疗 11 1个月 范围0 3 44 0 1 4m a主要分析方法 b根据一线化疗 以奥沙利铂为基础 以伊立替康为基础 一线PFS 9个月 9个月 距离末次贝伐珠单抗给药时间 42天 42天 基线ECOGPS 0 1 分层 ArnoldD etal ASCO2012 AbstractCRA3503 VELOUR Aflibercept联合FOLFIRI二线治疗的III期研究 VanCutsem etal WCGC2011 OS PFS 不可切除mCRC的二线治疗 EPIC研究 西妥昔单抗 伊立替康 共648例患者 伊立替康 共650例患者 氟尿嘧啶和奥沙利铂治疗失败的mCRC患者 n 1 298 主要研究终点 OS 1 AlbertoF Sobreroetal JClinOncol26 2311 2319 20082 Langer etal ESMO2008 Sobrero etal ASCO2012 Abstract3535 不可切除mCRC的二线治疗 181研究 小结 二线mCRC治疗可能的策略 Arnold etal ASCO2012 2 Giantonio etal JCO2007 3 Sobrero etal JCO2008 4 Sobrero etal ASCOGI2012 5 Allegra etal ASCO2012 三药治疗 的概念 2005年更新11项III期研究 5768例患者 OS 月 13 2 三药 x0 1 R2 0 85 Grothey Sargent JCO2005 EGFR抑制剂的PFS DFS KRASWT患者中不同线治疗的疗效 1 Alberts etal JAMA2012 2 Tveit etal JCO2012 3 Maughan etal Lancet20114 Douillard etal ASCO2011 5 VanCutsem etal JCO2011 6 Sobrero etal ASCOGI20127 Langer etal ESMO2008 8 Amado etal JCO2008 9 Karapetis etal NEJM2008 SlideCourtesyofAGrothey 靶向药物多线治疗mCRC改善了总生存 与对照组相比有显著改善 与对照组相比无显著改善 KRAS野生型数据 1 Hurwitz etal NEJM2004 2 Saltz etal JCO2008 3 Kabbinavar etal JCO2005 4 Tebbutt etal JCO2010 5 Giantonio etal JCO2007 6 ArnoldD etal 2012ASCOAbstractCRA3503 7 VanCutsem etal JCO2011 8 Bokemeyer etal AnnOncol2011 9 Langer etal ESMO2008 10 Karapetis etal NEJM2008 11 Douillard etal ASCO201112 Peeters etal ASCOGI2012 13 Seymour etal ASCO2011 14 Amado etal JCO2008 15 VanCutsem etal WCGC2011 16 Grothey etal ASCOGI2012 KRAS野生型 KRAS突变型 mCRC患者的治疗策略选择 贝伐珠单抗 两药化疗 贝伐珠单抗 两药化疗 EGFR抑制剂 瑞戈非尼 EGFR抑制剂 两药化疗 瑞戈非尼 缓慢进展85 90 FOLFOXorFOLFIRI 仅适用于KRAS野生型 Aflibercept FOLFIRI 瑞戈非尼 快速进展 一线PFS 3个月 10 15 一线 仅KRAS野生型 二线 三