从最新《2013ACCAHAASCVD血脂指南》看血脂管理临床实践

从最新 2013ACC AHAASCVD血脂指南 看血脂管理的临床实践 讲者 单位 立足强化 谨记优化 实行简化 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 综观以往及最新指南 血脂管理的临床实践应强调 三化原则 KOL CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 流行病学研究表明 血脂管理中胆固醇与心血管疾病关系最为密切 GottoAMJr etal Circulation1990 81 1721 1733 CastelliWP AmJMed1984 76 4 12 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 早期他汀研究充分证明 LDL C是心血管疾病重要因素 他汀可使其有效降低并带来获益 WOS NEJM1995 333 1301 1307 CARE NEJM1996 335 1001 1009 LIPID NEJM1998 339 1349 1357 4S Lancet1994 344 1383 1389 TexCAPS JAMA1998 279 1615 1622 风险 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 高危 极高危患者的降LDL C目标愈趋严格 一系列大型临床研究推动指南演变 强化降脂时代到来 PROVE IT6HPS7 TNT8 JUPITER9 2013 ATPIV 1 GrundySM etal Circulation 2004 110 2 227 39 2 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会 中华心血管病杂志 2007 35 5 390 4293 GenestJ etal CanJCardiol2009 25 10 567 579 4 ZeljkoReiner etal EuropeanHeartJournal 2011 32 1769 18185 PerkJ etal EurHeartJ 2012May3 Epubaheadofprint 6 CannonCP etal NEnglJMed2004 350 1495 504 7 HeartProtectionStudyCollaborativeGroup Lancet 2002 360 9326 7 22 8 LaRosaJC etal NEnglJMed2005 352 1425 35 9 RidkerPM etal NEnglJMed2008 359 2195 207 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 2013ACC AHA减少成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南 紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病 ASCVD 风险所有推荐均来自他汀相关高等级随机对照临床研究 RCT 证据或荟萃分析 临床ASCVD定义为 急性冠脉综合征 心肌梗死病史 稳定或不稳定心绞痛 冠脉或其他动脉血运重建 卒中 短暂性脑缺血发作 TIA 或动脉粥样硬化性外周动脉疾病 StoneNJ etal Circulation 2013Nov12 Epubaheadofprint CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 30 50 50 新指南充分强调 有效降低LDL C是减少ASCVD事件的关键要素 LDL C 临床ASCVD定义为急性冠脉综合征 心肌梗死病史 稳定或不稳定心绞痛 冠脉或其他动脉血运重建 卒中 短暂性脑缺血发作 TIA 或动脉粥样硬化性外周动脉疾病 强效他汀 中效他汀 减少ASCVD事件 PepineCJ AmJCardiol 1998 82 23S 27SDanielJ etal Nature 2008 451 904 913StoneNJ etal Circulation 2013Nov12 Epubaheadofprint CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 否 ASCVD他汀获益组 21岁 心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础 对于那些没有接受降脂药物治疗 不伴临床ASCVD或糖尿病且LDL C70 189mg dL的40 75岁患者 每4 6年重新估算10年ASCVD风险 新指南明确强化他汀治疗的4类ASCVD获益人群 临床ASCVD LDL C 190mg dL 糖尿病1或2型40 75岁 估算10年ASCVD风险 7 5 且年龄40 75岁 否 根据汇总队列公式估算10年ASCVD风险 否 他汀预防ASCVD获益尚不确定 30 50 50 高强度他汀 中强度他汀 LDL C降幅 进一步强调以往指南中强效降低LDL C50 的治疗目标 由于无相关RCT明确对LDL C目标进行评估 故未推荐确切LDL C目标值 而提示无临床症状但LDL C 70mg dL 1 8mmol L 的40 75岁患者 需定期估算ASCVD风险 StoneNJ etal Circulation 2013Nov12 Epubaheadofprint CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 基于RCT证据 新指南对不同LDL C降幅做他汀种类 剂量的明确推荐 黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的 这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少 斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准 但并未在入选评估的RCTs中验证 仅来自一项RCT的证据 IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量 尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量 但是因肌病 横纹肌溶解症 风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量 有充分证据的高强度他汀仅有 瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀80mg 瑞舒伐他汀40mg未在中国上市 StoneNJ etal Circulation 2013Nov12 Epubaheadofprint CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 综观以往及最新指南 血脂管理的临床实践应强调 三化原则 KOL 不同指南仍均强调极高危人群LDL C目标值为降幅 50 或降至1 8mmol L以下 定义人群更广更准 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 LDL C目标降幅 50 或降至1 8mmol L以下 如何达到 如何帮助我的患者达到目标 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 缓释烟酸1500mg 2000mg d 所有患者服用辛伐他汀40 80mg d 加依泽替米被贝10mg d 新指南不支持非他汀治疗的获益 StoneNJ etal Circulation 2013Nov12 Epubaheadofprint BodenWilliamE etal NEnglJMed2011 365 2255 67 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 近期HPS2 THRIVE 也未能达到主要终点而被提前终止 EuropeanHeartJournal 2012 33 AbstractSupplement 445http www theheart org article 1515533 do CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 BarterPJ etal NEnglMed 2007Nov22 357 21 2109 22 SchwartzGG etal NEnglJMed 2012Nov29 367 22 2089 99 目前CETP抑制剂的研究也均以失败告终 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 BadyearsforHDL CV 1304 CR 0013 有效期2014年3月 非他汀治疗获益尚不明确 且有潜在不良反应 潜在不良反应 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 他汀获益已被反复证实 故新指南只对他汀治疗做明确推荐 O KeefeJHetal JAmCollCardiol 2004 43 2142 2146 ColhounHMetal Lancet 2004 364 685 696 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 LDL C目标降幅 50 或降至1 8mmol L以下 如何达到 如何帮助我的患者达到目标 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 基于RCT证据 新指南对不同LDL C降幅做他汀种类 剂量的明确推荐 黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的 这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少 斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准 但并未在入选评估的RCTs中验证 仅来自一项RCT的证据 IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量 尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量 但是因肌病 横纹肌溶解症 风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量 有充分证据的高强度他汀仅有 瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀80mg 瑞舒伐他汀40mg未在中国上市 StoneNJ etal Circulation 2013Nov12 Epubaheadofprint CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 复合次要终点 研究未对阿托伐他汀40mg剂量作单独分析 研究结果均为全组患者的结果 指南剂量推荐中明确指出 阿托伐他汀40mg数据仅基于该试验不能耐受80mg而减为40mg的13 患者得到的该次要终点 PedersenTR etal JAMA2005 294 2437 45 多中心前瞻性随机开放性研究 8 888例既往急性MI患者 定义为冠心病死亡 非致死性急性MI住院治疗或心脏骤停复苏 任一主要事件加卒中 任一主要事件 任一冠脉重建术或不稳定性心绞痛住院治疗 前者中任一事件加因初始诊断充血性心衰和外周动脉疾病住院治疗 无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则减量至40mg d 24周时250例 6 研究结束时587例 13 IDEAL研究主要终点未达到统计学差异 不能提供直接阿托伐40mg证据 且暴露阿托伐80mg安全问题 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 TNT研究表明 阿托伐他汀80mg将LDL C降得更低 进一步降低事件 LaRosaJC etal NEnglJMed 2005 352 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 JUPITER研究表明 瑞舒伐他汀20mg显著降低心血管风险达44 可定40mg未在中国上市 RidkerPMetal NEnglJMed2008 359 2195 207 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 不同他汀各剂量下的降LDL C疗效 http www fda gov drugs drugsafety ucm256581 htm 因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去 FDA通告 仅有瑞舒伐20mg和阿托伐80mg可强效降低LDL C达50 以上 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 新指南明确指出 并非所有他汀剂量均有充分证据 1 HoldaasH etal JAmSocNephrol2011 22 1335 41 2 RidkerPM etal NEnglJMed2008 359 2195 207 3 ColhounHM etal Lancet2004 364 685 96 4 SeverPS etal Lancet2003 361 1149 58 5 PedersenTR etal JAMA2005 294 2437 45 6 NEnglJMed2006 355 549 59 7 CannonCP etal NEnglJMed2004 350 1495 504 8 LaRosaJC etal NEnglJMed2005 352 1425 35 9 SchwartzGG etal JAMA 2001 285 13 1711 8 10 SEARCHStudyCollaborativeGroup AmHeartJ 2007 154 5 815 23 823 e1 6 11 HeartProtectionStudyCollaborativeGroup Lancet 2002 360 9326 7 22 12 StoneNJ etal Circulation 2013Nov12 Epubaheadofprint 上述他汀中只有瑞舒伐10 20mg 阿托伐10 80mg 辛伐20 40mg有充分证据 由于 他汀6原则 为验证终点差别 故临床试验只选用最大剂量阿托伐 无任何数据说明阿托伐10至80mg之间剂量是否足以获益 证据 无证据 瑞舒伐他汀40mg未在中国上市 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 为患者选择有充分证据及可达到降脂目标的他汀 VOYAGER是一项大型荟萃分析 共分析了37项 研究期 4周的32 258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀治疗的随机对照研究 探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效 及使患者达标之间的关系 VOYAGER荟萃分析12 n 32 258 AURORA1 JUPITER2 CARDS3 ASCOT LLA4 IDEAL5 SPARCL6 PROVE IT7 TNT8 MIRCL9 IDEAL3 SEARCH10 1 HoldaasH etal JAmSocNephrol2011 22 1335 41 2 RidkerPM etal NEnglJMed2008 359 2195 207 3 ColhounHM etal Lancet2004 364 685 96 4 SeverPS etal Lancet2003 361 1149 58 5 PedersenTR etal JAMA2005 294 2437 45 6 NEnglJMed2006 355 549 59 7 CannonCP etal NEnglJMed2004 350 1495 504 8 LaRosaJC etal NEnglJMed2005 352 1425 35 9 SchwartzGG etal JAMA 2001 285 13 1711 8 10 SEARCHStudyCollaborativeGroup AmHeartJ 2007 154 5 815 23 823 e1 6 11 HeartProtectionStudyCollaborativeGroup Lancet 2002 360 9326 7 22 12 NichollsSJ etal AmJCardiol 2010 105 1 69 76 40 AURORA1 JUPITER2 CARDS3 ASCOT LLA4 IDEAL5 SPARCL6 PROVE IT7 TNT8 MIRCL9 IDEAL3 SEARCH10 HPS11 HPS11 瑞舒伐他汀40mg未在中国上市 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 他汀是否有稳定逆转动脉粥样硬化证据数据 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 REVERSAL研究 阿托伐80mg对动脉粥样硬化斑块的作用 目的 比较两种不同策略的效果 强化降脂治疗与中度降脂治疗对动脉粥样硬化斑块负荷和进展的影响 NissenSE etal JAMA 2004 291 9 1071 80 主要终点 采用IVUS检测斑块体积自基线的变化百分比次要终点 斑块体积变化的绝对值 斑块体积百分比的变化 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 REVERSAL研究 阿托伐80mg延缓动脉粥样硬化进展 但未能逆转斑块 NissenSE etal JAMA 2004 291 9 1071 80 研究入选了654例症状性CAD患者 随机接受阿托伐他汀80mg d或普伐他汀40mg d治疗 随访18个月 采用IVUS检测斑块体积自基线的变化百分比 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 评估瑞舒伐他汀强化降脂治疗24个月是否可逆转颈动脉内膜中层厚度JART研究结果证明了瑞舒伐他汀治疗12个月的优越性而被提前终止 其后强化治疗组持续接受瑞舒伐他汀治疗主要终点 平均IMT自基线至24个月的变化 1 NoharaetalCircJ 2012 76 1 221 9 2 NoharaetalCircJ 2013 77 1526 33 亚洲人群 常规剂量 JART研究 瑞舒伐他汀平均7 7mg较普伐他汀显著延缓AS进展 0 12月 24月 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 NoharaR EuropeanHeartJournal 2012 33 AbstractSupplement 1077 瑞舒伐他汀普伐他汀 亚洲人群 常规剂量 JART延伸研究 瑞舒伐他汀平均7 9mg显著延缓动脉粥样硬化进展 1 NoharaetalCircJ 2012 76 1 221 9 2 NoharaetalCircJ 2013 77 1526 33 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 主要终点 采用IVUS评估的动脉粥样硬化斑块总体积 TAV 的变化 CHD 冠心病 CAG 冠状血管造影 PCI 经皮冠状介入治疗 LDL C 低密度脂蛋白胆固醇 TC 总胆固醇 IVUS 血管内超声 hsCRP 高敏C反应蛋白 TakaymaT etal CircJ 2009 73 11 2110 7 亚洲人群 常规剂量 COSMOS研究 IVUS测定瑞舒伐他汀16 9mg逆转动脉粥样硬化斑块 Takayamaetal CircJ 2009 73 2110 17 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 自基线变化的百分比 P 0 0001 P 0 4673 瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量 16 9mg TakaymaT etal CircJ 2009 73 11 2110 7 亚洲人群 常规剂量 COSMOS研究 IVUS测定瑞舒伐他汀16 9mg逆转动脉粥样硬化斑块 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 5 1 7 3 0 8 同时充分数据表明 瑞舒伐他汀 20mg 稳定逆转亚裔人群动脉粥样硬化斑块 瑞舒伐他汀已在36个国家及地区获批稳定延缓动脉粥样硬化的适应症 包括10个亚太地区市场 瑞舒伐他汀 20mg 稳定逆转亚裔人群动脉粥样硬化斑块的研究 1 Duetal PresentedattheAmericanCollegeofCardiologymeeting2013 Poster1184 369 2013 2 Under review 3 NoharaetalCircJ 2012 76 1 221 9 4 NoharaetalCircJ 2013 77 1526 33 5 Takayamaetal CircJ 2009 73 2110 17 6 Leeetal AmJCardiol 2012 109 1700 1704 7 Hongetal CircJ 2011 75 2 398 406 瑞舒伐他汀40mg未在中国上市 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 LDL C目标降幅 50 或降至1 8mmol L以下 如何达到 如何帮助我的患者达到目标 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 新指南强调 在开始服用他汀前 医生应与患者一起评估潜在不良反应及药物相互作用等 R tzBravoAE etal DrugSaf 2005 28 3 263 75 CzirakyMJ etal AmJCardiol 2006 97 8A 61C 68C 充分考虑药物代谢相互作用 处方前仔细阅读药品说明书 CYP3A4是他汀药物相互作用的最重要原因 他汀由于与CYP3A4作用 肌肉及其他不良反应显著增加 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 瑞舒伐他汀90 原形排泄 10 经CYP2C9代谢 无3A4相关药物相互作用 阿托伐经过CYP3A4代谢 瑞舒伐他汀中国说明书 2012年2月 阿托伐他汀中国说明书 2012年9月 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 2013年10月CFDA要求他汀类说明书补充修改不良反应及药物相互作用部分 特别强调CYP3A4相互作用 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 临床上众多药物主要经CYP4503A4代谢 1 BellostaS etal Circulation 2004 109 23Suppl1 III50 7 2 WilliamsS etal Psychosomatics2007 48 6 537 47 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 肝酶增高发生风险与他汀剂量关系 对55项双臂的与安慰剂对比的研究和80项双臂或多个活性对照组的研究 共246 955例患者进行分析 评估不同他汀在安慰剂对照或活性对照中的危害 5mg 5 10mg 10 20mg 20mg 瑞舒伐他汀40mg未在中国上市 NaciH etal CircCardiovascQualOutcomes 2013Jul1 6 4 390 9 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 肌肉或肝功能异常 辛伐他汀和阿托伐他汀剂量由40mg增至80mg时 LDL C降幅只多5 6 而肌肉或肝功能异常风险增加4 5倍 KnoppRH NEnglJMed 1999 341 7 498 511 SteinEA AmJCardiol 2002 89 5A 50C 57C DavidsonMH AmJCardiol 2002Nov20 90 10B 50K 60K 辛伐他汀和阿托伐他汀剂量由40mg增至80mg LDL C5 6 风险增加4 5倍 新指南明确指出 因肌病 横纹肌溶解症 风险增加FDA不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量 CV 1312 CR 0067有效期至2014 12 02 VOYAGER是一项大型荟萃分析 共分析了37项 研究期 4周的32 258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀治疗的随机对照研究 探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效 及使患者达标之间的关系 VOYAGER荟萃分析12 n 32 258 AURORA1 JUPITER2 CARDS3 ASCOT LLA4 IDEAL5 SPARCL6 PROVE IT7 TNT8 MIRCL9 IDEAL3 SEARCH10 1 HoldaasH etal JAmSocNephrol2011 22 1335 41 2 RidkerPM etal NEnglJMed2008 359 2195 207 3 ColhounHM etal Lancet2004 364 685 96 4 SeverPS etal Lancet2003 361 1149 58 5 PedersenTR etal JAMA2005 294 2437 45 6 NEnglJMed2006 355 549 59 7 CannonCP etal NEnglJMed2004 350 1495 504 8 LaRosaJC etal NEnglJMed2005 352 1425 35 9 SchwartzGG etal JAMA 2001 285 13 1711 8 10 SEARCHStudyCollaborativeGroup AmHeartJ 2007 154 5 815 23 823 e1 6 11 HeartProtectionStudyCollaborativeGroup Lancet 2002 360 9326 7 22 12 NichollsSJ etal AmJCardiol 2010 105 1 69 76 40 AURORA1 JUPITER2 CARDS3 ASCOT LLA4 IDEAL5 SPARCL6 PROVE IT7 TNT8 MIRCL9 IDEAL3 SEARCH10 HPS11 HPS11 谨慎选择安全 有证据