他汀在CKD患者应用

他汀在CKD患者的应用 一石二鸟 作为肾内科医生 治疗CKD的重要目的 保护肾功能 防止发展到终末期肾病 在保护肾功能的同时 还应关注CKD患者的心血管风险 与非CKD患者相比 CKD患者更容易合并传统心血管危险因素 BMJ2010 341 c4986 16 958名年龄在33 81岁 无明确血管性疾病 有CKD分期记录 eGFR或蛋白尿 的患者 糖尿病比例 收缩压 mmHg BMI kg m2 总胆固醇 mmol L P 0 001 P 0 001 P 0 001 P 0 001 非CKD患者 CKD患者 与普通人群相比 终末期肾病患者心血管死亡风险升高10 30倍 SarnakMJ etal Circulation2003 108 2154 2169 即使轻中度CKD患者 eGFR 平均58 7ml min 1 73m2 心血管风险也显著增加 BMJ2010 341 c4986 入选16 958名年龄在33 81岁 无明确血管性疾病 有CKD分期记录 eGFR或蛋白尿 的患者 平均随访24年 主要终点 主要冠心病终点和死亡的风险 HR CKD eGFR 58 7ml min 1 73m2 与非CKD eGFR 80 2ml min 1 73m2 相比的主要终点风险 0 5124 研究显示 在给定eGFR水平情况下蛋白尿也显著增加CKD患者的MI风险和死亡 HemmelgarnBR etalJAMA 2010 303 5 423 429 基于2002 2007加拿大阿尔伯塔省社区共920 958人的队列研究 使用尿试纸和蛋白肌酐比率 ACR 测定尿蛋白 平均随访35个月 评估尿蛋白与临床预后的关系主要终点 全因死亡 MI和肾衰 全因死亡 eGFR 60ml min 1 73m2 心梗 eGFR 60ml min 1 73m2 蛋白尿程度 蛋白尿程度 发生率 1000病人年 发生率 1000病人年 即使低度蛋白尿也与心血管预后密切相关 入选40 548名28 75岁患者 通过问卷调查CV危险因素 使用免疫法测定晨尿白蛋白浓度 UAC 平均随访961天 最长1139天 评估UAC与全因死亡 CV死亡和非CV死亡的关系 微量蛋白尿定义为20 200mg L HillegeHL etal Circulation2002 106 1777 1782 尿白蛋白浓度 UAC 对心血管死亡的影响更大 1 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 4 5 5 0 5 5 6 0 10 100 1000 尿白蛋白浓度 UAC mg L 1 1 5 100 1000 0 0 0 5 1 0 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 4 5 5 0 5 5 6 0 10 尿白蛋白浓度 UAC mg L 风险比 HR 风险比 HR 心血管死亡 非心血管死亡 CKD显著增加心血管风险的原因 传统危险因素 CKD特有危险因素共同作用 MarkJ etal Hypertension2003 42 1050 1065 NKF指南强调 CKD患者在延缓肾功能丢失的同时应预防和治疗CVD CKD的治疗包括 基于肾病类型的特异治疗 评估和管理合并症 延缓肾功能丢失 预防和治疗心血管疾病 CVD 预防和治疗肾功能减退的并发症 准备肾衰竭和肾脏替代治疗 如果出现尿毒症征象 进行透析和肾移植治疗 管理CKD患者心血管风险 所有CKD患者应视作心血管疾病 极高危 人群 无论是否合并传统CVD危险因素 所有CKD患者应视作心血管疾病的 极高危 人群所有CKD患者应进行CVD风险评估 包括 评估 传统 CVD危险因素 部分患者依据 CKD相关 CVD危险因素的评估给予个体化治疗CVD危险因素的治疗推荐应考虑到CKD患者的 极高危 状态 KDOQIClinicalPracticeGuidelinesforChronicKidneyDisease Evaluation Classification andStratification 管理CKD患者的心血管风险 应早期积极管理传统心血管危险因素 CKD患者的主要心血管危险因素目标值 130 80mmHg 7 0 70mg dL或降幅 50 血压 JNC7 糖化血红蛋白 2007NKFKDOQI LDL C ESC EAS2011 他汀在CKD心血管风险管理中发挥重要作用 他汀是目前心血管疾病防治的基石 在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面 他汀类药减少主要血管事件 如死亡 心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物 美国介入心血管病专家EricTopol 全球大规模心肾保护研究评估降胆固醇对肾功能不全患者的心血管事件影响 入选患者 进展期CKD患者 血肌酐 1 7mg dl 无心肌梗死 冠脉血管成形术病史 其中3056名患者为透析患者 Lancet2011 377 2181 92 辛伐他汀 依折麦布显著降低CKD患者的主要AS事件 主要动脉粥样硬化事件包括冠脉死亡 MI 非出血性卒中 所有血管重建 安慰剂 依折麦布 辛伐他汀 事件发生率 随访时间 年 SHARP为CKD患者积极他汀治疗提供了依据 Lancet2011 377 2181 92 针对不同CKD分期患者他汀获益不同 针对透析前期患者2009荟萃分析 他汀显著获益 CochraneDatabaseofSystematicReviews2009 Issue2 DOI 10 1002 14651858 CD007784 入选26项他汀用于非肾脏替代治疗的CKD患者的随机对照研究 n 25 017治疗干预为他汀治疗vs 安慰剂或未接受他汀治疗 19 P 0 000011 全因死亡 心血管死亡 25 P 0 00001 非致死性心血管事件 20 P 0 00034 TNT CKD亚组 合并CKD的冠心病患者强化他汀治疗获益更多 阿托伐他汀10mg n 3324 阿托伐他汀80mg n 3225 eGFR正常相对危险降低 15 绝对危险降低 1 4 HR 0 85 95 CI0 72 1 00 P 0 049 FromDavidWatersSlides 合并CKD的CHD患者 强化阿托伐他汀治疗心血管获益更多 ALLIANCE CKD亚组 与常规治疗相比阿托伐他汀40mg显著降低CKD患者心血管事件风险 AmJKidneyDis53 741 750 CKD 阿托伐他汀 CKD 常规治疗 无CKD 常规治疗 无CKD 阿托伐他汀 针对透析患者 他汀未能降低透析患者的CVD风险 ClinJAmSocNephrol6 664 678 2011 doi 10 2215 CJN 09091010 针对肾移植患者 他汀降低了肾移植患者的心源性死亡和MI Lancet361 2024 2031 2003 多中心 随机 双盲 安慰剂对照研究 入选2012名肾移植患者 随机给予氟伐他汀40mg或安慰剂治疗 随访5 6年 主要终点为主要不良心脏事件 包括心源性死亡 非致死性MI和心脏血管重建 35 P 0 005 心源性死亡和MI 小结 他汀对不同CKD分期患者的心血管获益 透析前期 透析患者 肾移植患者 降低了心血管事件和死亡风险 未降低心血管事件和死亡风险 降低了心血管事件风险 透析前期CKD和肾移植患者应积极给予他汀治疗 以降低心血管事件风险 他汀用于CKD患者 一石二鸟 他汀 挽救心脏 保护肾脏 阿托伐他汀的几项亚组分析使他汀的肾脏保护作用受到关注 阿托伐他汀的几项亚组分析CARDS肾脏亚组GREACE肾功能亚组ALLIANCE肾功能亚组TNT肾功能亚组 CARDS肾脏亚组 阿托伐他汀显著降低DM合并蛋白尿患者的eGFR 入选2838名无CVD病史的糖尿病患者 随即给予阿托伐他汀10mg或安慰剂 平均随访3 9年 在基线和随访期内测量eGFR MDRD法 和尿蛋白肌酐比值 eGFR每年净改善 mL min 1 73m2 年 无蛋白尿 0 13P 0 1 有蛋白尿 0 38P 0 03 AmJKidneyDis2009 54 810 819 VGAthyros etal JClinPathol 2004 57 728 734 未使用他汀 n 704 其他他汀 n 97 立普妥 n 783 5 2 12 P 0 0001vs 基线 P 0 0001vs 基线 P 0 003vs 基线 肌酐清除率变化百分比 4 9 12 9 0 6 3 3 6 GREACE 肾功能亚组 阿托伐他汀显著改善CHD患者的肌酐清除率 ALLIANCE 肾脏亚组 阿托伐他汀防止了CHD患者的肾功能减退 入选1768名有肾脏数据记录的CHD患者 随机给予阿托伐他汀 平均40 5mg 日 或常规治疗 平均随访54 3个月 其中23 7 的患者合并CKD eGFR自基线的平均改变 ml min 1 73m2 eGFR自基线的平均改变 ml min 1 73m2 P 0 008 AmJKidneyDis2009 53 741 750 MDRD评估法 mL min 1 73m2 Cockcroft Gault公式评估 mL min P 0 0001 5 6 8 3 P 0 0001 1 4 3 3 0 2 4 6 8 与基线相比的变化 阿托伐他汀10mg n 3 977 阿托伐他汀80mg n 3 988 10 eGFR ShepherdJ etal ClinJAmSocNephrol 2007 2 1131 1139 TNT 肾功能亚组 阿托伐他汀显著改善CHD患者肾功能 强化治疗作用更显著 阿托伐他汀的几项亚组分析显示 他汀显著改善DM或CHD患者的肾功能 针对慢性肾病患者 他汀是否有助于改善肾功能 阿托伐他汀对慢性肾病患者蛋白尿和肾病进展的影响 慢性肾病患者N 56例 优化治疗ACEI ARB 或二者均用 BP 140 90mmHg 随访1年BP 133 84mmHg 饮食 低钠 低蛋白 低胆固醇 低脂肪 优化治疗不加阿托伐他汀 n 28 优化治疗加阿托伐他汀 n 28 优化治疗1年 1年 主要终点 尿蛋白排泄率 UPE 改变 肌酐清除率 CrCl 改变 Bianchietal AmJournalKidDis 2003 41 3 565 570 阿托伐他汀最大剂量可增至40mg 使得LDL C水平降至 120mg dL或与基线相比LDL C下降40 加阿托伐他汀 不加阿托伐他汀 Bianchietal AmJournalKidDis 2003 41 3 565 570 尿蛋白排泄率 UPE 改变 肌酐清除率 CrCl 改变 针对慢性肾病患者 在RAAS作用基础上阿托伐他汀显著减少蛋白尿 延缓肾病进展 2006他汀改善肾脏终点的荟萃分析 进一步提供了他汀保护肾脏的证据 研究入选标准 有他汀对肾功能和蛋白尿数据记录 已发表或未发表 随机 对照或横断面研究 有关终末期肾病的研究除外 n 27患者人数 n 39 704研究终点 评估他汀对肾功能和尿蛋白的影响 JAmSocNephrol17 2006 2016 荟萃分析结果 他汀显著减少eGFR降低 与安慰剂相比他汀每年减少1 22ml min的eGFR降低 减少eGFR降低阿托伐他汀贡献最大 与其他他汀相比P 0 001 阿托伐他汀 2 65ml min P 0 00001 他汀减少eGFR降低 普伐他汀 0 23ml min P 0 27 辛伐他汀 1 70ml min P 0 18 其他他汀 1 63ml min P 0 28 Total 1 22ml min P 0 002 JAmSocNephrol17 2006 2016 荟萃分析结果 他汀显著减少蛋白尿或白蛋白尿 他汀使尿蛋白排出率的标化均差数降低0 58 P 0 005 白蛋白 g 24h 蛋白 g 24h 白蛋白 肌酐比 mg g 蛋白 肌酐比 mg g 汇总 JAmSocNephrol17 2006 2016 2006一项评估他汀对蛋白尿影响的荟萃分析 他汀显著降低病理性蛋白尿患者的尿蛋白 AnnInternMed 2006 145 117 124 研究入选标准 发表或完成于1974年1月到2005年11月之间 随机 安慰剂对照的他汀研究 有基线和随访后使用24小时尿收集法测量的白蛋白或蛋白清除率或尿蛋白肌酐比值 n 15患者数 n 1384 平均随访时间 24周 基于基线24小时尿蛋白排出率分层的他汀疗效 他汀对24h尿蛋白的影响 基线尿蛋白 30mg d 2 P 0 27 基线尿蛋白30 299mg d 48 P 0 64 基线尿蛋白 300mg d 46 P 0 02 抑制肾小球系膜细胞增殖 LindaF FriedKidneyInternational2008 74 571 576 抑制TGF 生成 并减少细胞外基质 抑制MCP 1生成 减少巨噬细胞浸润 减少炎症反应和氧化应激 改善足细胞损伤 对内皮功能和血管舒张功能的血流动力学作用 改善肾脏血管疾病 他汀具有肾脏保护作用的可能机制 2011最新综述探讨他汀在CKD患者中的作用 并非所有他汀具有一致性肾脏保护作用 AmJNephrol2011 34 195 202 HPS 辛伐他汀 GREACE 阿托伐他汀 ALLIANCE 阿托伐他汀 CARE 普伐他汀 TNT 阿托伐他汀 PREVENDIT 普伐他汀 ALLHAT LLT 普伐他汀 辛伐他汀 依折麦布虽然降低了CKD患者的CV事件 但未显示肾脏保护 SlidesfromAmHeartJ2010 160 785 794 e10 事件 依折麦布 辛伐他汀 安慰剂 主要肾脏终点 终末期肾病 ESRD 三级肾脏终点 ESRD或死亡 ESRD或肌酐倍增 依折麦布 辛伐他汀更好 安慰剂更好 辛伐他汀 依折麦布未能延缓CKD向终末期肾病发展 主要终点 自基线到52周的尿蛋白 肌酐比值改变次要终点 自基线到26 52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变 2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告 PLANET 直接对比瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的肾脏保护作用 30 20 10 0 10 立普妥40 80mg瑞舒伐他汀