乳腺癌内分泌治疗策略

乳腺癌内分泌治疗策略 历史的回顾 1836年 Cooper观察到乳腺肿瘤的生长与月经周期相关 1896年 Beatson报道在几个绝经前的乳腺癌患者 在切除了卵巢后其转移灶出现了退缩 1952年Huggins和Bergenstal报道切除肾上腺后可使部分乳腺癌患者的转移灶出现退缩 LuftandOlivecrona报道切除垂体后可取得上述相似的效果 ER的发现 靶器官对雌激素的高亲和性导致了其受体的发现 其可以和标记的雌激素相结合但不改变其结构 E V JensenandH I JacobsonBasicguidestothemechanismofestrogenactionRecProgHormoneRes1962 18 387 414 ER的作用途径 雌激素受体位于细胞内 处于无活性 当与配体结合时形成活化状态 与相应的DNA结合 诱导相应的mRNA转录 乳腺癌的进展过程 0510 年 非常早期乳腺癌临床不能发现 细胞数 细胞增殖的倍数 0510152025303540 10121010108106104102 1mm 1cm 10cm DCIS 临床乳腺癌 DCIS Ductalcarcinomainsitu Note 90 daydoubling 40doublings 3 600days approximately10years HarrisJR etal eds BreastDiseases 2nded Philadelphia JBLippincott 1991 165 189 正常化学预防癌前病变DCIS原发性乳腺癌新辅助治疗手术后辅助治疗转移性姑息性治疗 不同阶段治疗的名称 DCIS Ductalcarcinomainsitu 乳腺癌细胞的分类 激素依赖性乳腺癌细胞对生理剂量的性激素具有反应性 多数对内分泌治疗敏感 激素非依赖性乳腺癌细胞对生理剂量的性激素不具有反应性 多数情况下对内分泌治疗不敏感 激素依赖性乳腺癌的特点 表达功能性的ER和PR组织学分级低S期细胞的比例低 多为二倍体细胞往往具有长的无病生存间期转移的部位多为淋巴结 软组织等临床进程缓慢在老年患者中多见对内分泌治疗具有敏感性 内分泌机制 B 绝经后 GNRH类似物 Breastcarcinoma Breastcarcinoma 抗雌激素 卵巢 LHFSH 抗雌激素 A 绝经前 肾上腺 雌激素 雌激素 雄烯二酮 芳香化酶抑制剂 周围的芳香化 TellezC etal SurgOncolClinNorthAm 1995 4 751 777 GNRH 促性腺激素释放激素 LH 黄体生成数 FSH 卵泡刺激素 ER和PgR是乳腺癌中最重要的生物学指标 ER和PR的检测结果将是所有乳腺癌治疗开始前所需了解的分子指标包括术前 术后和复发性乳腺癌的治疗是所有乳腺癌治疗手段选择的标准 ER和PgR的临床意义 ER和PR的检测结果提示其预后较好对内分泌治疗敏感并不提示对化疗不敏感 在1975年所用的内分泌治疗手段 卵巢的切除手术 去势 放射去势双侧肾上腺切除垂体切除术雌激素雄激素孕激素糖皮质激素 目前所用的乳腺癌内分泌治疗手段 芳香化酶抑制剂 非选择性和选择性 选择性雌激素受体调节剂 SERM 选择性雌激素受体下调剂 SERD GHRH激动剂和拮抗剂卵巢的切除手术 去势 放射去势孕激素其它 雄激素 雌激素 抗孕激素等 内分泌治疗的目标 抑制或者阻断雌激素的形成阻雌激素的作用下调节雌激素受体的表达 E2 E2 ER E2 ER 染色质 PgR有丝分裂 细胞核 RNA ER 雌激素 细胞浆 E2 雌二醇ER 雌激素受体E2 ER ER E2复合物PgR 孕激素受体 激素依赖性乳腺癌 雌激素受体的作用机制 雌激素受体 ER ER CoactivatorsCorepressors Transcription mRNA SERMsE2TamRal REs 启动子 目标基因 SERM Selectiveestrogenreceptormodifiers E2 Estradiol Tam Tamoxifen Ral Raloxifene ER Estrogenreceptor SERM作用机制 选择性雌激素受体调节剂 SERM 如 三苯氧胺 托瑞米芬 雷洛昔芬 可竞争性与ER结合 结合后仍能形成二聚体 并与ERE结合 转录活性仅保留了部分其产生对抗雌激素作用还是类雌激素样作用取决于不同组织内的共激活因子或共抑制因子的状态 三苯氧胺在转移性乳腺癌中的有效率 最近的研究三苯氧胺有效率 CR PR 18studies17 59 Torimifene 1995 19 AnastrazoleNorthAmerica 2000 17 AnastrazoleEurope 2000 32 FemaraP025 2000 20 CR Completeresponse PR Partialresponse UnionInternationaleContreleCancer UICC criteria BonneterreJ etal JClinOncol 2000 18 3758 3767 NabholtzJM etal JClinOncol 2000 18 3748 3757 MouridsenH etal AnnOncol 2000 11 suppl4 Abstract610 三苯氧胺辅助治疗的临床试NSABP B14 三苯氧胺的副作用 血栓形成 1 3 vs 0 1 p 001 肺栓塞 6 1 422VS 1 1 439 p 06 子宫内膜癌 年危险度1 6 1 000VS 0 2 1 000 法乐通与三苯氧胺结构比较 与三苯氧胺不同的代谢 法乐通一线治疗晚期乳腺癌的结果 5项III随机临床试验的meta分析法乐通组三苯氧胺组P值总例数725696有效数174176缓解率24 25 CR率7 5 5 治疗终止13 7 19 6 0 007 PyrhonenSetal BreastCancerResearchandtreatment56 133 143 1999 法乐通辅助治疗 芬兰乳腺癌协作组报道 1480例患者按双盲 随机分组对比法乐通40mg d或三苯氧胺20mg d用三年平均3 4年随访899例中期结果终点法乐通组 459例 三苯氧胺组 440例 P值复发率23 1 26 1 乳癌死亡率5 3 9 6 P 0 05继发性子宫内膜癌02例脑心血管意外0 4 2 5 P 0 01 摘自第36届ASCO会议 334 23 5 2000 逆转CAF方案抗药乳腺癌 肺转移的良好长期疗效 乳腺癌切除术后6周期CMF辅助治疗 16个月后多部份肺转移复发 用CAF方案治疗3周期后抗药无效且肺转移恶化 之后即加入大剂量法乐通 120mg 日 作治疗 9周期CAF后 肺转移在X线片几乎完全消失 之后用法乐通及UFT作巩固治疗 治疗32个月 肿块无增加 小结 大剂量法乐通及化疗CAF有潜在效果治疗阿霉素类耐药的乳腺癌 1 KusamaMetal AcaseofbreastcancerpatientofCAFresistantlungmetastasiswithremarkableresponsetoreversedrugresistancebytoremifene GanToKagakuRyoho 26 8 1171 51999UI 99360267 SERM副反应 血脂 Saarto1996报告49例 用法乐通60mg 日作术后辅助治疗早期乳腺癌发现 比三苯氧胺显著提高有益的血脂 HDL P 0 01 法乐通及三苯氧胺对胆固醇的不同作用 三苯氧胺法乐通 14 低密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇LDL HDL LDL HDL 治疗12个月后对比治疗前基数变化 151050 5 10 15 5 法乐通可潜在成为一降血脂药 预防冠心病及血栓塞 TinnaSaarto etal JournalofClinicalOncology Vol14 No2 February 1996 52例乳腺癌患者术后口服每日60毫克法乐通3 5年作辅助治疗 每年作腹部扫描评估脂肪肝是否与三苯氧胺有差异 结果显示 脂肪肝发生率法乐通7 7 三苯氧胺 30 P 0 01 YoshidaInt J Oncol 2000Dec SERM副反应 脂肪肝 共取339子宫内膜组织 159个Tam组 180个法乐通组 检查 Tam组Tor组P值子宫内膜增厚 相对于基数 47 8 32 2 0 0001息肉块生长数目179 0 05结论 法乐通相比三苯氧胺在子宫内膜类雌激素作用较弱 BrJCancer 84 7 897 902 2001 术后辅助用法乐通对比三苯氧胺随机 前瞻性研究 耐药 对内分泌治疗反应性 抗雌激素以后的选择 阻断雌激素受体 抗雌激素治疗 抑制雌激素的合成 芳香化酶抑制剂 效果相似还是更好 绝经前妇女的雌激素合成 绝经后妇女的雌激素合成 雌酮 雌二醇 睾丸酮 芳香化酶失活剂芳香化酶抑制剂 雄烯二酮 雌激素的合成途径 胆固醇 氢化考的松 孕酮 醛固酮 孕烯醇酮 参与肿瘤局部雌激素形成的途径 雄烯二酮 E1 E2 芳香化酶 17 HSD1 睾酮 芳香化酶 E1S E2S 硫酸酶 硫酸酯酶 硫酸酶 硫酸酯酶 芳香化酶 芳香化酶 芳香化酶的分布及其作用 肾上腺 周围组织 绝经后妇女 肿瘤 雌激素 雄烯二酮 受体 毒性 特异性 有效性 第一代 第二代 第三代 氨基导眠能 法屈唑兰他龙 阿那曲唑依西美坦来曲唑 芳香化酶抑制剂的历史 皮疹等 无肾上腺功能影响 1 000to10 000 100 1 不同芳香化酶的结构 载体类抑制剂 Androgensubstrate 非甾体类抑制剂 雌激素的血浆浓度 Estrone Estronesulfate Pre treatmentAnastrozoleFemara letrozole Estradiol Theclinicalsignificanceofthesefindingshasnotbeenestablished GeislerJ etal ProcAmSocClinOncol 2000 19 102a Abstract394 P NS MeanEstrogenPlasmaLevels 2 Theclinicalsignificanceofthesefindingshasnotbeenestablished GeislerJ etal ProcAmSocClinOncol 2000 19 102a Abstract394 Theclinicalsignificanceofthesefindingshasnotbeenestablished AdaptedbypermissionoftheSocietyforEndocrinology fromBrodieA LuQ LiuY etal Aromataseinhibitorsandtheirantitumoreffectsinmodelsystems EndocrineRelCancer 1999 6 205 210 Effectofletrozole Anastrozole andTamoxifenonTumorGrowthofMCF 7TransfectedWithAromataseGeneinNudeMice 肿瘤的大小变化与治疗的时间依赖性改变 肿瘤重量的变化 肿瘤的重量的变化 转移性乳腺癌的治疗目标 转移性乳腺癌目前尚不能治愈芳香化酶抑制剂作为二线用药与孕激素同样有效 但副反应较低芳香化酶抑制剂已成为转移性乳腺癌的一线治疗用药 ORR 客观缓解率 CR 完全缓解 PR 部分缓解 Differencestatisticallysignificantinfavoroffirstagent Differencenotsignificant KaufmannM etal JClinOncol 2000 18 1399 1411 BuzdarAU etal Cancer 1998 83 1142 1152 DombernowskyP etal JClinOncol 1998 16 453 461 芳香化酶与醋酸甲地孕酮比较 MA Femara letrozole PhaseIIIStudy Prospective double dummy double blind randomized well controlled international multicenterstudyinpostmenopausalwomenwithbreastcancercomparingFemara2 5mgversustamoxifen20mg916 PivotalStudy025First linetherapyinadvancedbreastcancer 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 Time months 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Progression free TimetoProgression Study025 Log rankP 0001 Femara Tamoxifen HR Hazardratio CI Confidenceinterval 30 20 ObjectiveResponseRate CR PR 8 23 17 3 0 10 20 30 40 50 60 Femara Tamoxifen Study025 N 453 N 454 Responserate CR P 002 PR P 045 Oddsratio95 CIPvalue1 711 26 2 31 0006 CI Confidenceinterval CR Completeresponse PR Partialresponse Roundedtothenearestwholenumber StratifiedAnalysisofTimetoProgression Femara TamoxifenMedianTTP MedianTTP Log rankn Nmonthsn NmonthsPvaluePrioradjuvanttreatmentNone250 3699 7284 3716 0 0001Adjuvanttreatment58 848 866 835 9 04ReceptorstatusER and orPgR 199 2949 7235 3056 0 0002Unknown109 1599 2115 1496 0 02DominantsiteSofttissueonly68 11312 984 1166 4 05Bone softtissue100 1469 797 1306 2 01Viscera bone140 1948 3169 2084 7 001 softtissue Study025 StratifiedAnalysisofOverallObjectiveResponse n N Femara TamoxifenPvalue PrioradjuvanttreatmentNone113 369 31 85 371 23 02Adjuvanttreatment24 84 29 7 83 8 002ReceptorstatusER and orPgR 92 294 31 63 305 21 003Unknown45 159 28 29 149 20 07DominantsiteSofttissueonly54 113 48 40 116 35 04Bone softtissue32 146 22 18 130 14 08Viscera bone softtissue51 194 20 34 208 16 02 Study025 SelectedAdverseEvents n Femara TamoxifenAdverseeventN 455N 455Thromboembolicevents 6 1 11 2 Pulmonaryembolism1 1 1 1 Cardiovascularevents15 3 13 3 Cerebrovascularevents12 3 9 2 Study025 Thromboemboliceventsincluded venousthrombosisdeeplimb thrombophlebitissuperficial venousthrombosisNOSlimb phlebitisNOS thrombosisNOS andthrombophlebitisdeep 作为一线用药芳香化酶抑制剂与三苯氧胺比较 交替用药 芳香化酶的治疗优点 在进展期乳腺癌 转移性乳腺癌中疗效优于三苯氧胺和孕激素 二线用药与MA 一线用药与三苯氧胺服药方便每日一次较三苯氧胺和孕激素具有好的耐受性和低的副作用 Let耐药 乳腺癌的治疗原则 以手术为主以其它治疗为辅综合治疗 系统辅助治疗 在手术完成后杀灭或者抑制临床阴性的微转移灶化疗 内分泌 生物治疗 微转移灶的研究 已经形成的微转移灶可能对预后的影响更为明显增殖动力学等分子生物学特性可为辅助化疗奠定生物学的基础 1974 Fisher NSABP LN 苯丙氨酸氮芥 l Pam 手术后2年治疗10年的随访结果改善了DFS绝经前患者改善了OS 辅助内分泌治疗 采用内分泌治疗手段抑制微转移灶的增殖 复苏 ATAC副反应比较 MA 17 TrialDesign Primaryendpoint DFSSecondaryendpoints OS rateofCBCancer safety QOL Randomization allpatientsdisease free Tamoxifen Placebodaily Letrozole2 5mgdaily 5years 5yearsextendedadjuvant 0 3months n 2593 n 2594 GossPEetal JNatlCancerInst97 1262 2005 MA 17 PreplannedAnalysisKeyEndpointsinNodalSubgroups n 5187 Letrozolereducedriskofrecurrenceby42 DFS Distant DFS Node pos Node pos Node neg Nodeneg Nodeneg Node pos Statisticallysignificant HR 0 61 0 45 0 84 HR 0 45 0 27 0 75 HR 0 63 0 31 1 27 HR 0 53 0 36 0 78 HR 1 52 0 76 3 06 HR 0 61 0 38 0 98 GossPetal JNatlCancerInst2005 97 1262 71 HR 0 58 0 45 0 76 HR 0 61 HR 0 82 0 57 1 19 OS MA 17 EfficacyConclusions LETsignificantlyreducedtheriskofrecurrences 43 regardlessofnodalstatusandpriorchemotherapyLETsignificantlyreducedtheriskofdistantmetastasesby39 comparedwithplaceboLETreducedoccurrences 37 5 ofnewcontralateralbreastcancers prevention LETsignificantlyimprovedOSinnode positivepatientsOSwasnotimprovedinnode negativepatients butasimilardegreeofreductioninlocalrecurrences newprimaries anddistantrecurrencesoccurredasinthenode positivepatients 612182430364248 OptimalDurationofletrozole HRforDFSMA 17 Placebo Letrozole HazardRate Monthsafterrandomization 0 52 0 45 0 35 0 19 HR IngleJetal BreastCancerResandTreat inpress BIG1 98 Design RANDOMIZE 0 2 5 Years Tamoxifen Letrozole Tamoxifen Letrozole Letrozole Tamoxifen A B C D n 1540 n 1548 n 2463 n 2459 8010pts Primarycoreanalysiscomparesletrozole Femara vstamoxifeninarmsA DbutexcludeseventsandFUbeyondswitchat2yinarmsC DInitialdataanalysisat25 8months medianFU FU follow up UpdateofTh rlimannetal JClinOncol 2005 23 6S Abstract511 BIG1 98ComparedWithATAC SummaryofKeyEfficacyResults 1 Th rlimannetal NewEnglJMed 2005 363 2747 2 Howelletal Lancet 2005 365 60 3 Arimidex PI 2005 4 Baumetal Lancet 2002 359 2131 Letrozole Femara inBIG1 98moreeffectivethananastrozoleinATACinimprovingdistantmetastasis relatedendpoints efficacyandpossiblyOS HR hormonereceptor positive NR notreported ITT intent to treat ClinicalImplications BreastcancerrecurrenceremainsasignificantandongoingriskthroughouttheentiretreatmentofbreastcancerregardlessoflymphnodestatusRecurrenceatdistantsitesleadstopoorandoftenfataloutcomesLetrozoledemonstratesanimprovementinriskofdistantrecurrenceLetrozoleiseffectiveasinitialadjuvanttherapy Furtherfollow upneededtodetermineifsequentialtherapyissuperiortoinitialletrozoletherapy 4YearDFSHRATACAnastrozoleUpFront2 4 0 83BIG1 98LetrozoleUpFront2 7 0 81IESExemestane2yr4 7 0 73ARNO ABCSGA2yr3 1 0 60MA 17Letrozole5yr4 9 0 58 approx 3yrs SUMMARY AIupfront after2yrsandafter5yrtamoxifenbeneficial LHRH类似物 激动剂 诺雷德 长期使用抑制脑垂体促黄体生成素合成 从而引起女性血清雌二醇的下降 初期用药时 诺雷德 同其它LHRH激动剂一样 可暂时增加男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的浓度 女性患者在初次给药后21天左右血清中雌二醇浓度受到抑制 并在以后每28天的治疗中维持在绝经后水平 Discoveryof Zoladex Zoladex LHRH Thickbondsindicatemodifications Ser But Azgly Administrationof Zoladex FigureAHypersecretionofLHfollowingacuteadministrationof Zoladex FigureBHyposecretionofLHfollowingchronicadministrationof Zoladex goserelin goserelin goserelin goserelin goserelin goserelin goserelin goserelin goserelin PituitaryCell LH PituitaryCell LH MechanismofActionof Zoladex 2 goserelin goserelin goserelin goserelin goserelin goserelin goserelin goserelin goserelin Zoladex 3 6mgasAdjuvantTreatment Rationale 2 Zoladex 3 6mgprovidesamedicalovarianablationEffectof Zoladex 3 6mgonLHandoestradiollevels 300250200150100500 0 1 2 3 4 5 6 7 8 12 16 20 35302520151050 LH mU ml Oestradiol pg ml Time weeks Zoladex 3 6mgdepot 0 1 2 3 4 5 6 7 8 12 16 20 Time weeks Zoladex 3 6mgdepot n 7 n 7 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 WestCP etal ClinEndocrinol1987 26 213 20 诺雷德与三苯氧胺联合应用 AMeta AnalysisofFourRandomizedTrials ZEBRA TrialDesign Surgery radiotherapy Zoladex 3 6mgevery28daysfor2years Pre perimenopausalpatientswithnode positiveearlybreastcancer aged 50years Follow up CMF6 28 daycycles Randomised1 1 open multicentre Tumourrecurrence Death Death JonatW etal JClinOncol2002 20 4628 35 ZEBRA EfficacyResults DFS InER patients 74 Zoladex 3 6mgwasequivalenttoCMFforDFS HR 1 01 95 CI0 84 1 20 p 0 94 InER patients 19 CMFwassuperiorto Zoladex 3 6mgforDFS HR 1 76 95 CI1 27 2 44 p 0 0006 Medianfollow up6years ZEBRA Kaplan MeierPlotofDFSinER Patients Zoladex 3 6mg CMF 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Disease freesurvival years Proportionaliveandfreeofdisease Numberofevents ER n 1 189 487 JonatW etal JClinOncol2002 20 4628 35 ZEBRA EfficacyResults OverallSurvival Overallsurvival Numberofdeaths HR 95 CI pvalue ER 225 0 99 0 76 1 28 0 92 ER 104 1 77 1 19 2 63 0 0043 n 1 189 n 304 JonatW etal JClinOncol2002 20 4628 35 AnHR 1 00favours Zoladex 3 6mg ZEBRA试验 Amenorrheaoccurred 95 ofgoserelinby6monthsversus58 6 ofCMF Mensesreturnedinmostgoserelinaftertherapystopped whereasamenorrheawasgenerallypermanentinCMF 22 6 v76 9 amenorrheicat3year GoserelinVersusCyclophosphamide Methotrexate andFluorouracilasAdjuvantTherapyinPremenopausalPatientsWithNode PositiveBreastCancer TheZoladexEarlyBreastCancerResearchAssociationStudy CMFx6cycles Zoladex 3 6mg 28daysfor3yearsPLUStamoxifen20mg dayfor5years randomise1 1 PremenopausalwomenwithER veand orPgR vebr