前列腺癌CAB与IHT治疗

前列腺癌的内分泌治疗 前列腺癌的发展过程 时间 高分级PIN 转移性CaP 非激素依赖性CaP M1 N1 D AI T2N0M0 T3 4N0M0 局部晚期 早期CaP 晚期CaP 前列腺癌的治疗 时间 高分级PIN 转移性CaP 非激素依赖性CaP M1 N1 D AI T2N0M0 T3 4N0M0 局部晚期 早期CaP 晚期CaP 根治术内外放疗 观察等待 放射治疗内分泌治疗T3 HT后RP 内分泌治疗 治疗方法 化疗姑息性放疗锶89内放疗诱导分化剂实验性治疗 前列腺癌的初次治疗 观察等待治疗 WatchfulWaiting 根治手术 Radicalprostatectomy 内放疗 Brachytherapy 体外放疗 EBRT 内分泌治疗 HT 实验性前列腺癌局部治疗 前列腺癌分类 根据危险因素 低危前列腺癌 2Ta PSA 10 GS 6 中危前列腺癌 2Tb PSA10 20 GS 7 高危前列腺癌 2Tc PSA 20 GS 8 复发前列腺癌 PSAandclinicalrecurrence 局限高危前列腺癌 localizedhighrisk T1c T2c PSA 20或GS 8 局部进展前列腺癌 locallyadvancedPC T3 T4M0N0 转移前列腺癌 MetastasisPC TheEffectofCastration ofEstrogen andofAndrogenInjectiononSerumPhosphataseinMetastaticCarcinomaoftheProstateHugginsC HodgesCV CancerRes 1941 1 293 279 内分泌治疗的方式 1 最大雄激素阻断MAB联合激素疗法CABLHRH激动剂睾丸切除术 单用抗雄激素药雌激素治疗甾体类及非甾体类抗雄激素药物肾上腺来源雄激素的抑制剂 内分泌治疗的方式 2 新辅助内分泌治疗 NHT 辅助内分泌治疗 AHT 间歇性内分泌治疗 IHT 手术去势与药物去势 药物去势与手术去势等效 药物去势 优点 无手术危险 无潜在精神创伤 可间歇治疗 患者更愿意接受LHRHa的治疗 缺点 费用高 需每月去医院注射 睾丸切除 优点 单次治疗 费用低 缺点 手术风险 潜在精神创伤 不能间歇治疗 患者选择LHRHa的理由 避免手术 36 治疗有效 18 药物治疗方便 10 医生建议 10 MAB或CAB机制 肾上腺产生的睾酮 5 10 睾丸产生睾酮 90 95 LHRHa通过抑制垂体LH而抑制睾丸产生睾酮 手术去势直接去除睾丸来源的雄激素 但均对肾上腺来源的睾酮没有影响 去势联合抗雄药使雄激素阻断更完全 CAB治疗后DHT的清除 Labrieetal AntiandrogensinProstateCancer1996 ESOMonograph Springer 63 nd 不能检测到 去势前 去势后 联合治疗 前列腺内DHT nd 22个CaP随机试验的综合分析 MAB与单独去势 估计存活百分比 100 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 年 MAB 单独去势 26 2 3 5 1 9 p 0 1 ns ProstateCancerTrialistsCollaborativeGroup Lancet1995 346 265 CAB与单独去势的比较 综合分析 27个始于1991年以前的随机试验单独去势与MAB比较去势 手术LHRHa goserelin leuprolidebuserelin decapeptyl抗雄激素药 尼鲁米特 氟他胺 孕酮结果 5年生存率增加约2 3 PCTCG Lancet1995 346 265PCTCG Lancet2000 1491 355 内分泌治疗需维持多长时间 终生 手术去势 药物去势非激素依赖性CaP是否需要维持内分泌治疗 联合治疗与单独去势相比是否有生存优势 康士得联合治疗的优势与单独去势相比 康士得联合治疗降低死亡风险达20 在临床和统计学上都体现了生存优势 康士得的这种生存优势概率达98 5 KlotzLH etal ASCOannualmeeting2004 2004年ASCO最新报告 康士得联合治疗对晚期CaP病人有生存优势 1 SchellhammerPFetal BrJUrol2004 InPress 2 PCTCG Lancet2000 355 1491 1498 3 SchellhammerPFetal Urology1997 50 330 336 单纯去势治疗时 在某一特定时刻有100例患者死亡 联合氟他胺治疗时 在同一特定时刻有92例患者死亡 8例存活 联合康士得治疗时 在同一特定时刻有80例患者死亡 20例可存活 低危 中危PC治疗 内分泌治疗Stage T2b PSA 20 GS 7 内分泌治疗 HT 预期寿命 10年严重疾病不能耐受手术 方法 单纯去势药物去势或手术去势去势 抗雄间歇内分泌治疗连续内分泌治疗 根治性治疗为主 联合内分泌治疗根治术 辅助内分泌治疗 RP AHT 新辅助内分泌治疗 根治术 NHT RP 内放疗 辅助内分泌治疗 BT AHT 内放疗 外放疗 BT EBRT 局限高危前列腺癌的治疗 T1c T2c PSA 20或GS 8 预期寿命 10年 预期寿命 5年 内放疗 辅助内分泌治疗 BT AHT 内放疗 外放疗 BT EBRT 不符合上述条件 内分泌治疗或观察等待治疗 局部进展前列腺癌治疗 T3 T4 临床分期T3a前列腺穿刺 两侧叶受累或包膜受累影象学 MRI B超 包膜不完整或侵犯双侧精囊无异常 预期寿命 10年 NHT RP 可选择 预期寿命 10年 NHT EBRTEBRT AHTHT 治疗 BJUint 2005 95 6 751 6 体外放疗 辅助内分泌治疗 XRT HT 内放疗 辅助内分泌治疗内分泌治疗 HT LHRHonly MAB IHT 局部进展前列腺癌治疗 T3b T4 转移前列腺癌治疗 早期内分泌治疗药物去势 LHRHa 或手术去势药物或手术去势 抗雄激素 MAB或CAB 放疗 放射性核素治疗镇痛治疗双膦酸盐 zoledronicacid Zometa 降低骨相关事件发生率 SRE 骨转移治疗 根治术前新辅助治疗 概念 前列腺癌患者 在根治性前列腺切除术前 进行一定时间的内分泌治疗 Neoadjuvanthormonalablativetherapy 前列腺癌诊断治疗指南 根治术前新辅助治疗 目的 减少肿瘤体积 降低临床分期 进而延长生存率 同时将根治术的适应症扩大至T3期 Neoadjuvanthormonalablativetherapy 前列腺癌诊断治疗指南 根治术前新辅助治疗 药物的选择 LHRH A和抗雄激素LHRH A抗雄激素药物雌二醇氮芥MAB方法疗效更为可靠 时间3 9个月 Neoadjuvanthormonalablativetherapy 前列腺癌诊断治疗指南 根治术前新辅助治疗 结果 一 可能降低临床分期 欧洲402例前瞻性随机 MBA 3个月 30 的病例临床分期降低 15 的病例病理学降期 其中T2期有统计学意义 而T3期无统计学意义 Neoadjuvanthormonalablativetherapy 意大利303例前瞻性随机 MBA 3个月 B期和C期均有20 的病例组织学证实临床分期降低 Urology 2001 57 1 117 21 EurUrol 2000 38 6 706 13 前列腺癌诊断治疗指南 根治术前新辅助治疗 结果 二 可以降低前列腺切缘肿瘤阳性率 10 11项随机前瞻性3个月新辅助治疗切缘肿瘤阳性率从37 1 64 8 降低至8 27 7 统计学意义 T11 1项有降低的趋势 但无统计学意义T27 7项降低的幅度为48 5 至81 6 统计学意义 T33 5项切缘阳性率从61 64 降至26 42 统计学意义 2 5项有降低的趋势 但无统计学意义对于新辅助治疗可以降低前列腺切缘肿瘤阳性率的结论 几乎没有异议 Neoadjuvanthormonalablativetherapy 前列腺癌诊断治疗指南 根治术前新辅助治疗 手术 手术时间 术中出血量 住院时间 手术并发症 手术难易程度等无明显区别 Neoadjuvanthormonalablativetherapy JUrol 2000 164 11 1465 72 根治术前新辅助治疗 小结 新辅助治疗可以降低临床分期 降低前列腺切缘肿瘤的阳性率 提高局部控制率 长于3个月的治疗可以延长无PSA复发的存活期 而对总存活期的作用需更长时间的随访 Neoadjuvanthormonalablativetherapy 根治术前新辅助治疗 结果 三 减少局部复发率 一组欧洲402例前瞻性随机研究显示 T2期肿瘤应用新辅助治疗者局部复发率为3 而直接手术为11 p 0 03 Neoadjuvanthormonalablativetherapy Urology 2001 57 1 117 21 前列腺癌诊断治疗指南 根治术前新辅助治疗 结果 四 长于3个月的治疗可以延长无PSA复发存活期 1项应用雄激素最大限度阻断5个月的研究表明 自第3年开始 新辅助治疗的无PSA复发生存期延长 Neoadjuvanthormonalablativetherapy Urology2001 58 71 7 前列腺癌诊断治疗指南 根治术前新辅助治疗 结果 五 不能降低淋巴结浸润 6项随机前瞻3个月新辅助治疗方案比较了淋巴结的转移情况 其中1项T2期治疗后淋巴结浸润减少 而其他无明显区别 Neoadjuvanthormonalablativetherapy JUrol 2000 164 11 1465 72 前列腺癌诊断治疗指南 根治术前新辅助治疗 结果 六 不能降低精囊浸润 4项随机前瞻性3个月新辅助治疗方案比较了精囊的肿瘤浸润率 新辅助治疗不能降低精囊的浸润 Neoadjuvanthormonalablativetherapy JUrol 2000 164 11 1465 72 前列腺癌诊断治疗指南 辅助内分泌治疗 AHT 适应症 根治术后病理切缘阳性术后病理淋巴结阳性 pN 术后病理证实 T3期 T2 伴高危因素 Gleason 7 PSA 20ng ml T3期放疗后辅助内分泌治疗治疗时机 文献报道早期治疗优于延迟治疗治疗时限 根据病理分期 副作用和患者经济状况而定 内放疗联合内分泌治疗的适应症 前列腺体积 60ml局限高危及T3前列腺癌新辅助内分泌治疗和辅助内分泌治疗 前列腺癌近距离放射治疗前接受三个月的全雄阻断治疗取得了意外的良好疗效UNEXPECTEDFAVOURABLEEFFECTSOF3 MONTHMAXIMALANDROGENBLOCKADEBEFOREBRACHYTHERAPYOFTHEPROSTATE 前列腺癌诊断治疗进展 ProstateCancer Localized II PodiumSunday April26 2009 3 30 5 30pm RobertJ A M Davitsetal AUAAbstracts2009 000630 研究背景及目的 前列腺近距离放疗前进行三个月全雄阻断治疗 MAB 使前列腺病灶缩小更适合行近距离放射治疗 BT 评估MAB治疗对血清PSA水平 排尿症状改善的效果评估手段IPSS评分EORTC P25 PR25 问卷 RobertJ A M Davitsetal AUAAbstracts2009 000630 非MAB组不接受MAB治疗N 216 MAB组接受三个月MAB治疗N 82 观察指标PSA水平IPSS评分PR25评分 随访 研究方法 碘125粒子植入治疗N 298 PSA水平 植入前 植入后1 3月 植入后每半年IPSS评分 植入前 植入后6周 5个月PR25评分 植入前 植入后6周 三个月 一年 RobertJ A M Davitsetal AUAAbstracts2009 000630 结果 两组的PSA基线水平是相同的 P 0 51 PSA检测 在BT治疗后的第一次检测MAB组的血清PSA水平低于非MAB组 P 0 001 N 41vs84 在2 5年以后 MAB组仍然显示出优势 P 0 06 RobertJ A M Davitsetal AUAAbstracts2009 000630 结果 IPSS评分治疗前 MAB组 前列腺较大 高于非MAB组BT治疗后一年 评分改善MAB组优于非MAB组 p 0 046 N 31vs101 PR25评分治疗前 MAB组高于非MAB组BT治疗后一年 评分改善MAB组优于非MAB组 p 0 01 N 38vs78 RobertJ A M Davitsetal AUAAbstracts2009 000630 结论 近距离放疗 BT 前接受三个月MAB治疗疗效满意缩小前列腺改善排尿症状长期保持良好的PSA水平 RobertJ A M Davitsetal AUAAbstracts2009 000630 前列腺癌患者接受去雄激素治疗后性欲保留情况的预测因素分析PREDICTORSOFLIBIDOPRESERVATIONINMENONACTIVEANDROGENDEPRIVATIONTHERAPY 前列腺癌诊断治疗进展 SexualFunction Dysfunction Andrology Evaluation I PodiumMonday April27 2009 10 30am 12 30pm KeithO Brienetal AUAAbstracts2009 000924 研究背景和目的 研究背景去雄激素治疗 ADT 导致睾酮水平低至检测不到的水平导致性功能障碍 包括严重的性欲减退在临床观察中发现有些男性尽管睾酮达到去势水平 但还保留性欲研究目的针对这些患者了解其保留性欲的相关预测因素 KeithO Brienetal AUAAbstracts2009 000924 方法 对接受ADT的患者进行问卷调查 了解其治疗前及治疗过程中性欲情况在问卷中性欲由10分量表进行分级0分表示完全丧失性欲10分表示性欲和正常青年男性相当此外所有患者完成了IIEF问卷的性欲部分 KeithO Brienetal AUAAbstracts2009 000924 对问卷中性欲评分为0或1分与 2分的患者作统计学比较分析性欲保留 评分 2 10 的预测因素患者和配偶的年龄配偶的月经状态血清总睾酮基线值ADT时间平均每月性生活次数和配偶的平均每月性生活次数首次性交年龄 方法 KeithO Brienetal AUAAbstracts2009 000924 结论 接受ADT治疗时 大部分患者均有严重性欲障碍有些患者可以保留性欲与保留性欲有关的预测因素主要有患者年龄较轻配偶年龄总睾酮基线水平治疗前性生活频率 KeithO Brienetal AUAAbstracts2009 000924 间歇性内分泌治疗IHT的提出 IHT指CaP行内分泌治疗一段时间后PSA 0 2ng ml 维持3 6月后可停止内分泌治疗一段时间 待PSA回升至一定界值后重新开始内分泌治疗 如此循环往复 持续内分泌治疗不能延长CaP细胞进展到AI的时间 可使患者生活质量下降 如性欲低下 阳萎 疲劳 抑郁等 还增加了治疗的相关费用 间歇性内分泌治疗的优点 生活质量提高可能延长雄激素依赖时间可能有生存优势治疗成本下降 CaP由AD转化为AI的可能机制 尚不清楚 几种学说 克隆选择学说适应性学说抗凋亡基因Bcl 2或P53基因突变雄激素受体 AR 突变多肽生长因子及其受体的作用 IHT治疗的生物学基础 在雄激素缺如或低水平状态下 能够存活的前列腺癌细胞可以通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能而继续生长 从而延长进展到非激素依赖的时间 中华泌尿外科杂志2001 122 116 IHT治疗的动物试验 1 Sato等将LNCaP种植于裸鼠体内 比较IHT与连续雄激素阻断 CHT 治疗 肿瘤发展到AI的时间 IHT组为77天 而CHT组为26天 IHT在动物模型中确有可能延迟发展到肿瘤非依赖的时间 SatoN etal SteroidBiochemMolecBiol1996 58 139 IHT治疗的动物试验 2 Goldenberg等在裸鼠移植瘤长至3g时将其阉割 当肿瘤缩小到 40 原来体积时 将其移植到另一只没有阉割过的裸鼠体内 计成一个周期 4个周期 151 25天 后 肿瘤发展到AI期 与CHT组相比 51 25天 延长至少3倍 AkakuraK etal SteroidBiochemMolocBiol1996 59 501 IHT治疗动物试验的结论 以上IHT动物实验肯定了对雄激素依赖性前列腺癌 可通过IHT治疗延长雄激素依赖性的时间 即延迟非激素依赖性前列腺癌的发生 IHT治疗的临床试验 1 Panl等研究了87例病人 第1 2 3 4治疗周期中平均脱离治疗的时间分别为15 10 8和7个月 随治疗周期增加 脱离治疗时间逐渐缩短 且有转移患者平均脱离治疗时间低于局限性病灶患者 脱离治疗期间患生活质量明显提高 如性欲恢复等 该研究中CaP发展到AI的时间平均为40个月 PanlJ etal WorldJUrol2000 18 183 IHT治疗的临床试验 2 Goldenburg等1995年 47例IHT治疗 平均29月 使肿瘤细胞对雄激素依赖时间延长 3倍对病变进展或生存时间无大的负面影响GoldenburgSL etal Uroloqy1995 45 839 IHT治疗的临床试验 3 Goldenburg等1997年 62例 平均随访40个月初始MAB至少6个月当PSA达到10 20ng ml重新开始治疗第1 2 3治疗周期患者脱离治疗时间分别为10 8 5个月 有转移病人脱离治疗时间较短 为总治疗时间的35 而局限病灶者脱离治疗时间为50 GoldenburgSL etal JUrol1997 157 333 IHT治疗的临床试验 4 Grossfeld等研究了47例局限性CaP患者 后文61例 在治疗的第1 2周期 每位患者平均有50 的时间脱离治疗 并且与接受CHT的患者相比 生活质量明显提高IHT可能更适合于局限性CaP患者 GrossfeldGD etal Urology1998 51 137 GrossfeldGD etal Urology2001 58 240 IHT治疗的临床试验 5 Zerbid和Conquy 68例病人 1 3伴转移 2 3患者根治性术后PSA复发 停药 PSA稳定后六个月重新开始治疗 PSA大于4ng ml 第1周期治疗中脱离治疗平均时间为8个月 3 24个月 第二治疗周期中平均为6个月 治疗前性欲活跃者在治疗间歇期可重获性欲 所有患者均在脱离治疗时有生活质量的改善 ZerbidM ConquySL ProgrUrol1997 7 1026 IHT治疗的临床试验 6 1 Crook等 54例使用MAB阻断 8个月后若患者PSA水平 4 0ng ml 则行IHT治疗 在PSA达到10ng ml时开始新的治疗 1 5个周期 第一周期中患者达到PSA最低值时间平均为20周 第二周期为17周 第三周期为19周 CrookJM Uroloqy1999 56 530 IHT治疗的临床试验 6 2 第一周期中73 患者平均经18周 血清睾酮水平恢复正常 与未恢复正常者相比 这些患者有更长时间脱离治疗 34周vs 50周 在第二周期中 71 的患者经过17周时间恢复正常血清睾酮水平 IHT可