儿童哮喘控制剂合理选择

顺尔宁 儿童哮喘一线控制剂 12 2017 RESP 1168013 0000 顺尔宁 孟鲁司特 儿童哮喘一线控制剂 作用机制 临床应用 安全性 依从性 特殊表型 白三烯是气道炎症的重要介质 1 DrazenJM etal NEnglJMed 1999 340 3 197 206 细胞质 胞浆型磷脂酶A2 花生四烯酸 5 脂氧合酶激活蛋白 齐留通 5 脂氧合酶 LTA4 核膜 细胞核 LTC4合成酶 LTC4 LTB4 环氧化物水解酶 细胞外间隙 BLT受体 跨膜转运蛋白 LTD4 LTC4 LTE4 白三烯受体拮抗剂 CysLT1受体 细胞膜 趋化作用 气道平滑肌收缩嗜酸性粒细胞迁移水肿 AdaptedfromDrazenJM etal 1999 白三烯是强效的致支气管收缩和促炎因子 粘液运输减少 气道上皮细胞 粘液分泌增加 阳离子蛋白 上皮细胞损伤 平滑肌支气管收缩和增殖 血管水肿 炎症细胞 如肥大细胞 嗜酸性粒细胞 释放 感觉神经C纤维速激肽释放增加 嗜酸性粒细胞募集 2 HayDW etal TrendsPharmacolSci 1995 16 304 309 平滑肌细胞 嗜酸性粒细胞 Th2细胞 白三烯与细胞因子相互作用3 3 Peters GoldenM HendersonWRJr NEnglJMed 2007 357 18 1841 1854 4 NagataM SaitoK IntArchAllergyImmunol 2003 131Suppl1 7 10 白三烯 IL 13 收缩与增殖3 募集 活化和存活4 气道状态 收缩 白三烯与细胞因子相互作用 上调生物合成和受体表达3 进一步收缩 孟鲁司特作用机制独特 有效阻断白三烯与其受体结合 5 HendersonWR AnnInternMed 1994 121 684 697 AdaptedfromHendersonWR 1994 舒张 平滑肌细胞 嗜酸性粒细胞 Th2细胞 孟鲁司特有效抑制白三烯的生理效应6 改善哮喘症状和肺功能7 6 Dataonfile MSDLPC CT 7 FromtheGlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention GlobalInitiativeforAsthma GINA 2015 OnlineAppendix Availablefrom 白三烯 IL 13 气道状态 收缩的气道 孟鲁司特可选择性阻断白三烯与其受体的结合6 有效抑制白三烯的生理效应6 孟鲁司特起效迅速 以哮喘控制指标来评价治疗效果 孟鲁司特的疗效在用药1天内即出现 6 Dataonfile MSDLPC CT 急性发作期 孟鲁司特90分钟起效 与SABA联用进一步快速减轻哮喘严重程度 一项在51名2 5岁间歇性哮喘患儿中开展的随机 双盲 安慰剂对照研究显示8 SABA 短效 2受体激动剂研究设计 一项随机 双盲 安慰剂对照的平行分组研究 在2 5岁出现轻 中度哮喘急性发作的儿童中 探索在短效 2受体激动剂基础上加用孟鲁司特咀嚼片 4mg 作为初始治疗的安全性和有效性 研究共纳入51名2 5岁的间歇性哮喘患儿 这些患儿仅按需使用短效 2受体激动剂 在患儿抵达医疗中心后 临床医师对其进行检查并评估肺指数 PI 评分 基线时PI评分 6且出现轻 中度哮喘急性发作 按照GINA指南标准 的患儿允许进入研究 患儿在第1次沙丁氨醇 0 15mg kg 雾化治疗后 随机加用孟鲁司特咀嚼片 4mg n 25 或安慰剂 n 26 1名孟鲁司特组患者因在用药15分钟后出现呕吐而退出研究 在20 40 60和180分钟时 沙丁氨醇雾化吸入再加2倍剂量 第1个小时后研究人员评估口服激素需求 如果PI评分 4分 则给予患儿口服强的松 1mg kg 哮喘急性发作的严重程度通过PI评分评估 在20 40 60 90 120 180和240分钟时评估 在240分钟时患者决定是否需要住院 肺指数评分共评估5项参数 吸入空气量 喘息 胸骨凹陷程度 腹式呼吸和血氧饱和度 8 HarmanciK etal 2006 96 5 731 735 与SABA 安慰剂相比 P 0 05 孟鲁司特从治疗第1天起显著改善日间哮喘症状 9 KnorrB etal Pediatrics 2001 108 3 E48 一项在689名2 5岁持续性哮喘患儿中开展的随机 双盲 安慰剂对照研究显示9 孟鲁司特安全性良好 与安慰剂相比 在整体不良反应和具体的不良反应方面没有出现有临床意义的差异 除了安慰剂组哮喘发作明显更多 两个治疗组实验室检查的不良反应发生率相近 研究设计 一项多国家参与的随机 双盲 安慰剂对照的平行分组研究 旨在确定孟鲁司特治疗学龄前儿童持续性哮喘的安全性 并进一步探讨孟鲁司特控制哮喘的疗效 研究共纳入689名2 5岁持续性哮喘患儿 2周单盲 安慰剂导入期后 患儿随机接受孟鲁司特4mg 日 n 461 或安慰剂 n 228 治疗12周 疗效终点包括日间和夜间的哮喘症状 每日 激动剂使用 无哮喘天数 哮喘发作频率 因哮喘发作而退出研究的患者数 急救药物的需求 医师和看护人员整体评估的变化 针对看护人员的哮喘特定生活质量和外周血嗜酸性粒细胞计数 P 0 017 孟鲁司特从治疗第1天起显著减少SABA用量 10 KnorrB etal JAMA 1998 279 15 1181 6118 一项在336名6 14岁哮喘患儿中开展的随机 双盲 安慰剂对照研究显示10 SABA 短效 受体激动剂主要终点结果 与安慰剂相比 孟鲁司特显著改善清晨FEV1 P 0 001 研究设计 一项多中心 随机 双盲研究 在6 14岁的哮喘儿童中探讨孟鲁司特的疗效 研究共纳入336名6 14岁的哮喘儿童 在2周安慰剂导入期后 随机接受孟鲁司特5mgqd n 201 或安慰剂 n 135 治疗8周 研究期间 孟鲁司特组39 和安慰剂组33 的儿童同时使用ICS 主要终点为清晨第一秒用力呼气量 FEV1 较基线的变化 P 0 02 孟鲁司特独特作用机制 疗效确切3 六项在哮喘患者中开展的研究分别显示10 15 3 Peters GoldenM HendersonWRJr NEnglJMed 2007 357 18 1841 1854 10 KnorrB etal JAMA 1998 279 15 1181 6118 11 ReissTF etal ArchInternMed 1998 158 11 1213 1220 12 SandriniA etal Chest 2003 124 4 1334 1340 13 DempseyOJ etal JAllergyClinImmunol 2002 109 1 68 74 14 IsraelE etal JAllergyClinImmunol 2002 110 6 847 854 15 IlowiteJ etal AnnAllergyAsthmaImmunol 2004 92 6 641 648 主要终点结果 10 与安慰剂相比 孟鲁司特显著改善清晨FEV1 P 0 001 11 与安慰剂相比 孟鲁司特显著改善FEV1 P 0 001 和日间哮喘症状 P 0 001 14 孟鲁司特组 倍氯米松组和安慰剂组的哮喘控制天数百分比分别为41 4 41 1 和26 8 孟鲁司特组与倍氯米松组没有显著差异 P 0 929 均高于安慰剂组 均为P 0 001 15 治疗期间孟鲁司特组80 和沙美特罗组83 3 的患者没有出现哮喘急性发作 两组比较的相对风险为1 20 达到非劣效标准 研究设计 a 一项多中心 随机 双盲研究 在6 14岁的哮喘儿童中探讨孟鲁司特的疗效 研究共纳入336名6 14岁的哮喘儿童 在2周安慰剂导入期后 随机接受孟鲁司特5mgqd n 201 或安慰剂 n 135 治疗8周 研究期间 孟鲁司特组39 和安慰剂组33 的儿童同时使用ICS 主要终点为清晨第一秒用力呼气量 FEV1 较基线的变化 b 一项多中心 随机 双盲 安慰剂对照的平行分组研究 在15岁及以上哮喘患者中探讨孟鲁司特的疗效 研究共纳入681名慢性哮喘患者 在2周单盲 安慰剂导入期后 随机接受孟鲁司特10mgqd n 408 或安慰剂 n 273 治疗12周 最后在3周双盲洗脱期时 部分接受孟鲁司特的患者以盲法的方式转为安慰剂治疗 研究期间 23 的患者同时使用ICS 主要终点为第一秒用力呼气量 FEV1 和日间哮喘症状 c 一项随机 双盲 交叉研究 在轻度哮喘患者中 评估孟鲁司特对呼出气一氧化氮和呼出气冷凝液中过氧化氢 半胱氨酰白三烯的作用 研究共纳入20名18 65岁的轻度哮喘患者 在1周导入期后 随机接受孟鲁司特10mgqd或安慰剂治疗2周 在1周洗脱期后 交换治疗方案治疗2周 最后进入1周洗脱期 研究终点包括呼出气一氧化氮水平 呼出气冷凝液中过氧化氢 半胱氨酰白三烯水平 d 一项随机 单盲 安慰剂对照的交叉研究 在轻度持续性哮喘患者中 比较白三烯受体拮抗剂与吸入性糖皮质激素的临床疗效和抗炎效果 研究共纳入21名18 65岁的轻度持续性哮喘患者 在1 2周安慰剂导入期后 随机接受氢氟烷曲安奈德450 gqd或孟鲁司特10mgqd治疗4周 在洗脱期后 交换治疗方案治疗4周 主要终点为乙酰甲胆碱PD20 即乙酰甲胆碱激发试验以第一秒用力呼气量 FEV1 降低20 时所吸入的乙酰甲胆碱的剂量来评价气道高反应性 e 一项多中心 随机 双盲 安慰剂对照的平行分组研究 比较白三烯受体拮抗剂和吸入性糖皮质激素的疗效 研究共纳入782名哮喘患者 在2周单盲 安慰剂导入期后 随机接受孟鲁司特10mgqd n 339 倍氯米松200 gbid n 332 或安慰剂 n 111 治疗6周 主要终点为治疗期间哮喘控制天数的百分比 f 一项多中心 随机 双盲 双模拟研究 比较孟鲁司特联合氟替卡松与沙美特罗联合氟替卡松的疗效 研究共纳入1473名14 73岁的中 重度持续性哮喘患者 在4周氟替卡松导入期后 随机加用沙美特罗84 g d n 730 或孟鲁司特10mgqd n 743 治疗48周 主要终点为治疗期间出现哮喘急性发作的患者百分比 哮喘急性发作定义为哮喘症状加重或恶化 而需要就诊 急诊 住院或使用激素 口服 静注或肌注 顺尔宁 孟鲁司特 儿童哮喘一线控制剂 独特作用机制 疗效确切 起效迅速 临床应用 安全性 依从性 特殊表型 有效控制哮喘 预防哮喘急性发作 孟鲁司特预防病毒诱发性哮喘的急性发作PreventionofViral InducedAsthma PREVIA 为期12个月的多中心 随机 双盲 平行分组研究主要终点 哮喘急性发作的次数 哮喘急性发作定义为任意连续3天出现日间症状 以及每天使用至少2次 受体激动剂 至少1天口服 吸入糖皮质激素急救或因哮喘而住院 16 BisgaardH etal AmJRespirCritCareMed 2005 171 4 315 322 对于研究期间年龄满6周岁的哮喘患儿 给予5mg咀嚼片 一项在549名2 5岁间歇性哮喘患儿中开展的随机 双盲 平行分组研究显示16 研究设计 一项多中心 随机 双盲 平行分组研究 在2 5岁有间歇性哮喘症状史的患儿中 探讨孟鲁司特预防病毒诱发性哮喘急性发作的疗效 研究共纳入549名2 5岁主要由上呼吸道感染引起症状的间歇性哮喘患儿 2周单盲 安慰剂洗脱期后 患者随机接受孟鲁司特4mgqd 对于研究期间年龄满6周岁的哮喘患儿 给予5mgqd n 278 或安慰剂 n 271 治疗12个月 主要终点为哮喘急性发作的次数 哮喘急性发作定义为连续3天出现日间症状 每天至少使用2次 受体激动剂 或 1天的口服 吸入糖皮质激素急救 或因哮喘而住院 16 BisgaardH etal AmJRespirCritCareMed 2005 171 4 315 322 孟鲁司特显著减少间歇性哮喘患儿的急性发作频率 孟鲁司特显著降低间歇性哮喘患儿全年内急性发作风险 一项在549名2 5岁间歇性哮喘患儿中开展的随机 双盲 平行分组研究显示16 16 BisgaardH etal AmJRespirCritCareMed 2005 171 4 315 322 MOSAIC研究显示 孟鲁司特控制哮喘的疗效不亚于ICS 研究设计 17 GarciaGarciaML etal Pediatrics 2005 116 2 360 368 研究设计 一项多中心 随机 双盲 双模拟 平行分组的非劣效性研究 在6 14岁轻度持续性哮喘患儿中 通过哮喘无急救天数来比较口服孟鲁司特与吸入氟替卡松控制哮喘的疗效 研究共纳入994名6 14岁的轻度持续性哮喘患儿 4周单盲 安慰剂导入期后 患儿随机接受孟鲁司特5mgqd 若患者年龄满15岁 给予10mgqd n 495 或吸入氟替卡松100 gbid n 499 治疗12个月 主要终点为1年中哮喘无急救天数比例 一个哮喘无急救天定义为不使用急救药物 受体激动剂 全身糖皮质激素或其他哮喘急救药物 以及无哮喘相关的医疗资源利用 非计划就诊 急诊或住院 的一天 I阶段 II阶段 安慰剂导入期 孟鲁司特5mgqd n 495 氟替卡松100 gbid n 499 1月 0月 4月 8月 12月 随机分组 孟鲁司特治疗6 14岁轻度持续性哮喘患儿 增加无急救天数不亚于氟替卡松 一项在994名6 14岁轻度持续性哮喘患儿中开展的随机 双盲 非劣效性研究显示17 平均差异为 2 8 95 CI 4 7 0 9 增加无急救天数 孟鲁司特不亚于氟替卡松 17 GarciaGarciaML etal Pediatrics 2005 116 2 360 368 孟鲁司特治疗6 14岁轻度持续性哮喘患儿 FEV1改善不亚于氟替卡松 P 0 232 一项在994名6 14岁轻度持续性哮喘患儿中开展的随机 双盲 非劣效性研究显示17 17 GarciaGarciaML etal Pediatrics 2005 116 2 360 368 孟鲁司特治疗6 14岁轻度持续性哮喘患儿 降低嗜酸性粒细胞不亚于氟替卡松 P 0 411 与基线相比 P 0 001 一项在994名6 14岁轻度持续性哮喘患儿中开展的随机 双盲 非劣效性研究显示17 17 GarciaGarciaML etal Pediatrics 2005 116 2 360 368 研究设计 一项多中心 随机 对照的开放性研究 旨在比较孟鲁司特和布地奈德混悬液的长期疗效与安全性 研究共纳入395例2 8岁的轻度持续性哮喘或反复性喘息患儿 随机雾化吸入布地奈德混悬液0 5mgqd n 197 或口服孟鲁司特4或5mgqd n 198 治疗52周 出现轻度哮喘急性发作时 患儿每日加用1次布地奈德混悬液0 5mg雾化吸入治疗 持续14天 出现重度发作时 患儿加用口服激素治疗 持续3 10天 主要终点为52周内患儿因哮喘急性发作而第一次额外用药的时间 导入期3 21天 治疗期52周 孟鲁司特4或5mgqd 夜间给药 n 198 布地奈德混悬液0 5mgqd 清晨给药 n 197 安全性随访观察期2周 研究期间 若出现亚急性轻度哮喘发作 额外给予布地奈德混悬液0 5mg 持续14天若出现急性严重的哮喘发作 额外给予口服激素 持续3 10天 筛选 随机分组 18 SzeflerSJ etal JAllergyClinImmunol 2007 120 5 1043 1050 一项在395名2 8岁轻度持续性哮喘或反复性喘息患儿中开展的随机 对照的开放性研究显示18 口服孟鲁司特控制哮喘的52周疗效与雾化吸入布地奈德相当 研究设计 口服孟鲁司特控制哮喘的52周疗效与雾化吸入布地奈德相当 一项在395名2 8岁轻度持续性哮喘或反复性喘息患儿中开展的随机 对照的开放性研究显示18 P NS NS 差异无显著性主要终点结果 52周内孟鲁司特组和布地奈德组患者第一次额外用药的时间没有显著性差异 P 0 285 18 SzeflerSJ etal JAllergyClinImmunol 2007 120 5 1043 1050 季节性预防哮喘发作 儿童哮喘住院率 AdaptedfromJohnstonNW etal 2005 研究设计 一项病例对照研究 纳入年龄为5 15岁的哮喘儿童 包括57名于2001年9月10日至30日出现哮喘急性发作而前往急诊治疗的儿童和157名哮喘严重程度相当但不需要急诊治疗的儿童 对照组 旨在确定前者是否 1 更有可能感染呼吸道病毒以及 2 较少使用哮喘控制药物 为期21天的研究期间 评估内容包括一份调查问卷 过敏原皮肤点刺试验和对照儿童的鼻黏液 为确定安大略9月份儿童哮喘急性发作的发生率存在一致性 研究从加拿大健康信息研究所获取了33825名5 15岁于1990年至2000年住院的哮喘儿童的数据 此外 为确定研究时段与安大略9月份儿童哮喘流行病学的一致性 研究获取了19384名5 15岁于2001年4月至2002年3月前往急诊治疗的哮喘儿童的数据 19 JohnstonNW etal JAllergyClinImmunol 2005 115 1 132 138 一项病例对照研究显示19 年份 住院的哮喘儿童数 以周为统计单位 儿童哮喘住院率峰值通常出现在每年的第38周 9月17 23日 September研究 常规治疗基础上加用孟鲁司特有效减轻季节复发性哮喘发作的程度 在9月1日 10月15日期间 194名哮喘患儿随机加用孟鲁司特或安慰剂 研究设计 一项随机 双盲 安慰剂对照研究 共纳入194名2 14岁的哮喘患儿 随机接受孟鲁司特4mg或5mg 日 n 94 或安慰剂 n 96 治疗45天 主要研究终点为哮喘症状加重的天数比例 次要研究终点为哮喘的医疗资源利用情况 20 JohnstonNW etal Pediatrics 2007 120 3 e702 e712 一项在194名2 14岁哮喘患儿中开展的随机 双盲 安慰剂对照研究显示20 预干预治疗 一旦出现哮喘急性发作的征兆 孟鲁司特有效减少上呼吸道感染或哮喘症状发作时急性医疗资源的利用 校正患者因素 研究天数和鼻炎史后 风险比值比为0 65 95 CI 0 47 0 89 P 0 007 研究设计 一项为期12个月 多中心 随机 双盲 安慰剂对照研究 在2 14岁间歇性哮喘患儿中 探讨短期口服孟鲁司特对哮喘发作严重程度的缓解情况 研究共纳入220名2 14岁间歇性哮喘患儿 上呼吸道感染或哮喘症状发作时 家长给予孟鲁司特4mg或5mgqd n 107 或安慰剂 n 113 疗程为至少7天或症状缓解持续48小时 最长不超过20天 患者可以按照哮喘管理计划使用 受体激动剂和口服强的松 在哮喘发作的2周后 研究人员对患者进行评估 并提出再次发作时可使用同种药物继续治疗 在12个月内 允许最多治疗5次 主要终点为哮喘非计划急性医疗资源的整体利用情况 包括拜访全科医生 儿科医生 急诊和住院 21 RobertsonCF etal AmJRespirCritCareMed 2007 175 4 323 329 一项在220名2 14岁间歇性哮喘患儿中开展的临床研究显示21 孟鲁司特可减少哮喘发作对儿童及其家长的影响 21 RobertsonCF etal AmJRespirCritCareMed 2007 175 4 323 329 一项在220名2 14岁间歇性哮喘患儿中开展的临床研究显示21 有风险的天数是指研究期间202名患者 至少接受了一次治疗 的总天数 孟鲁司特有效改善喘息症状 孟鲁司特与安慰剂有显著差异 P 0 022 布地奈德混悬液与安慰剂没有显著差异 22 BacharierLB etal CARENetwork JAllergyClinImmunol 2008 122 6 1127 1135 一项在238名12 59月龄间歇性喘息患儿中开展的随机 双盲 安慰剂对照研究显示22 AUC 曲线下面积 NS 差异无显著性主要终点结果 布地奈德混悬液或孟鲁司特与安慰剂相比 均没有显著影响12个月内无症状发作的天数 P 0 66 研究设计 一项为期12个月的随机 双盲 安慰剂对照研究 在间歇性喘息的学龄前儿童中 检验ICS和白三烯受体拮抗剂短期使用的有效性 研究共纳入238名12 59月龄的中至重度间歇性喘息患儿 在沙丁胺醇基础上 接受为期7天的布地奈德混悬液1mgbid n 96 孟鲁司特4mgqd n 95 或安慰剂 n 47 治疗 12个月内若出现呼吸道疾病相关症状即重复同样的治疗 主要终点为12个月内无症状发作的天数 次要终点包括下呼吸道症状的严重程度 治疗后的14天内症状评分的曲线下面积 第一次需口服激素的时间 口服激素的疗程数 喘息次数 家长误工天数 家长生活质量 急性喘息发作的非计划就医次数和线性生长率等 P 0 022 P NS P NS 联合ICS 有效减少ICS的使用 孟鲁司特显著减少总体激素使用达31 6 吸入激素使用达39 8 16 RobertsonCF etal AmJRespirCritCareMed 2007 175 4 323 329 23 Onlinedatasupplement BisgaardH etal AmJRespirCritCareMed2005 171 4 315 322 一项在220名2 14岁间歇性哮喘患儿中开展的临床研究显示16 哮喘急性发作时允许使用糖皮质激素 一个疗程定义为3天口服糖皮质激素或3 14天吸入性糖皮质激素治疗23 顺尔宁 孟鲁司特 儿童哮喘一线控制剂 独特作用机制 疗效确切 起效迅速 全程治疗哮喘 疗效不亚于ICS 安全性 依从性 特殊表型 ICS对儿童生长的影响是一个重要的全身性的安全性问题 医生和家长应认真看待ICS对哮喘儿童生长的影响 因为24 25 儿童期生长对外源性激素非常敏感在儿童哮喘的治疗中 低剂量ICS也可能影响生长 哮喘儿童的身高应至少每年测量和记录一次26 未控制的或严重的哮喘会影响儿童生长和最终的成年身高7通常认为ICS日剂量100 200 g不会产生不良的身高影响7短期和中期研究显示ICS对儿童生长的抑制呈剂量依赖性 无论何种ICS 中高剂量时均可能引起生长延迟7糖皮质激素在治疗的第一年诱发的生长速率的改变不会递增或累积7 7 FromtheGlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention GlobalInitiativeforAsthma GINA 2015 OnlineAppendix Availablefrom 24 BartholowAK etal AllergyAsthmaProc 2013 34 5 391 407 25 AllenDB AdvPediatr 2006 53 101 110 26 FromtheGlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention GlobalInitiativeforAsthma GINA 2015 Availablefrom 关注ICS对儿童生长的影响 两组哮喘患儿在28周时观察到身高增长的显著差异 治疗52周与孟鲁司特相比 布地奈德对身高增长的抑制约为15 布地奈德组身高的平均增长较安慰剂组低1 1cm 哮喘控制剂对哮喘儿童身高的影响 一项为期52周在52名5 11岁哮喘患儿中开展的研究显示27 a 27 GradmanJ WolthersOD PediatrAllergyImmunol 2010 21 1Pt2 e206 e212 28 CAMPResearchGroup NEnglJMed 2000 343 15 1054 1063 主要终点结果 在研究结束时 布地奈德 奈多罗米对使用支气管舒张剂后FEV1预期值百分数的影响与安慰剂相比均无显著性差异28 研究设计 a 一项随机 平行分组 开放性研究 共纳入52名5 11岁的哮喘患儿 接受孟鲁司特咀嚼片5mg 夜间给药 n 27 或干粉吸入布地奈德200 g 晨间给药 n 25 治疗52周 治疗期间 患者允许使用SABA 研究人员于患者入组时 0天 和治疗2 4 12 20 28 36 44 52周时测量小腿长度和身高 b 儿童哮喘管理计划 CAMP 是一项多中心 随机 双盲临床研究 旨在探讨布地奈德 奈多罗米 安慰剂长期治疗轻至中度哮喘儿童的疗效 研究共纳入1041名5 12岁哮喘儿童 随机接受布地奈德200 gbid n 311 奈多罗米8mgbid n 312 或安慰剂 n 418 治疗 平均随访时间4 3年 主要终点为第一秒用力呼气量 FEV1 预期值百分数 次要终点包括气道反应程度 发病率以及儿童身体发育和心理发展情况 另一项平均随访4 3年在1041名5 12岁哮喘患儿中开展的研究显示28 b P 0 048 P 0 006 P 0 016 P 0 01 孟鲁司特不影响儿童生长速率 一项在360名6 9岁轻度持续性哮喘患儿中开展的随机 双盲研究显示29 29 BeckerAB etal PediatricMontelukastLinearGrowthStudyGroup AnnAllergyAsthmaImmunol 2006 96 6 800 807 P 0 001 P NS NS 差异无显著性研究设计 一项多中心 两期 随机 双盲 双模拟 平行分组研究 旨在评估孟鲁司特与倍氯米松治疗青春期前儿童哮喘 1年 对线性生长率的影响 研究共纳入360名6 9岁的轻度持续性哮喘患儿 随机接受孟鲁司特5mgqd n 119 倍氯米松200 gbid n 120 或安慰剂 n 121 治疗56周 主要终点为线性生长率 孟鲁司特长期治疗耐受性良好 开放性试验中各年龄段哮喘患儿的服药时间 30 BisgaardH etal PediatrPulmonol 2009 44 6 568 579 一项针对孟鲁司特在随机对照研究和开放性试验中的安全性和耐受性综述显示30 研究设计 一项综述 旨在总结孟鲁司特在双盲 安慰剂对照研究 包括已发表的和尚未公开发表的研究 和阳性对照的开放性试验中的安全性和耐受性 这项综述共纳入2751名6个月 14岁的持续性哮喘 上呼吸道感染诱发的间歇性哮喘或过敏性鼻炎患儿 包括1995年至2004年之间的5项短期 2项长期的多中心 随机 双盲 安慰剂对照研究和3项开放性扩展试验 5项短期研究中1152名患者应用孟鲁司特 647名应用安慰剂 33名应用常规治疗 研究时长不超过12周 2项长期研究中398名应用孟鲁司特 392名应用安慰剂 119名应用常规治疗 研究时长不超过1年 3项开放性试验中729名应用孟鲁司特 227名应用常规治疗 研究时长不超过2 8年 孟鲁司特长期治疗耐受性良好 常规治疗 遵从医嘱 吸入 雾化吸入色甘酸钠或奈多罗米 或吸入 雾化吸入糖皮质激素 ICS 组间差异为病毒感染 17 4 95 CI 35 1 3 5 耳炎 8 7 95 CI 23 6 2 0 接触性皮炎 5 6 95 CI 19 5 0 3 30 BisgaardH etal PediatrPulmonol 2009 44 6 568 579 一项针对孟鲁司特在随机对照研究和开放性试验中的安全性和耐受性综述显示30 孟鲁司特长期治疗耐受性良好 常规治疗 遵从医嘱 吸入 雾化吸入色甘酸钠或奈多罗米 或吸入 雾化吸入糖皮质激素 ICS 组间差异为咳嗽11 3 95 CI 3 62 18 12 支气管炎 8 3 95 CI 16 29 0 97 窦房结功能紊乱 5 2 95 CI 11 01 0 64 30 BisgaardH etal PediatrPulmonol 2009 44 6 568 579 一项针对孟鲁司特在随机对照研究和开放性试验中的安全性和耐受性综述显示30 孟鲁司特长期治疗耐受性良好 常规治疗 遵从医嘱 吸入 雾化吸入色甘酸钠或奈多罗米 或吸入 雾化吸入糖皮质激素 ICS 30 BisgaardH etal PediatrPulmonol 2009 44 6 568 579 一项针对孟鲁司特在随机对照研究和开放性试验中的安全性和耐受性综述显示30 顺尔宁 孟鲁司特 儿童哮喘一线控制剂 独特作用机制 疗效确切 起效迅速 全程治疗哮喘 疗效不亚于ICS 良好的安全性 不影响生长速率 依从性 特殊表型 孟鲁司特一天一次 口服更方便 4mg颗粒剂31直接服用或与食物混合服用每晚服用一袋 4mg咀嚼片6樱桃口味每晚服用一片 5mg咀嚼片6樱桃口味每晚服用一片 12月龄 5岁 2 5岁 6 14岁 6 Dataonfile MSDLPC CT 31 Dataonfile MSDLPC OG 孟鲁司特一天一次 口服更方便 使用方便 不需要掌握服药技术患者容易接受 口服给药 吸入给药32 哮喘治疗最重要的方法之一需要训练以掌握正确的使用方式雾化吸入给药 GINA仅推荐在少数不会使用pMDI 储雾罐的儿童中开展雾化吸入治疗7 26 因为 1 实际吸入剂量不准确 2 费用高 3 耗时长 4 通常需要持续雾化 5 若雾化吸入激素 必须做好防护措施以避免药物不良反应可能出现 治疗矛盾现象 33 少数患者雾化吸入后 不仅没有出现支气管舒张 反而诱发支气管痉挛 7 FromtheGlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention GlobalInitiativeforAsthma GINA 2015OnlineAppendix Availablefrom 26 FromtheGlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention GlobalInitiativeforAsthma GINA 2015 Availablefrom 32 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2008 46 10 745 753 33 成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家组 中国呼吸与危重监护杂志2012 11 2 105 110 换用孟鲁司特后用药更方便 依从性更好 一项在534名6岁以上轻度持续性哮喘患者中开展的开放性研究显示34 34 McIvorRA etal CanRespirJ 2009 16SupplA 11A 21A 主要终点结果 孟鲁司特治疗6周后 达到或维持哮喘症状控制的患者比例从14 8 上升到57 5 P 0 001 由内科医生在基线时评估ICS治疗的依从性 第6周时评估孟鲁司特治疗的依从性 依从性采用两分问题询问患者是否错过任何一次哮喘治疗药物剂量和定量问题确定患者未服用哮喘治疗药物的次数来测量 无依从性定义为服用少于80 所需哮喘治疗药物剂量 研究设计 SIMPLE研究是一项多中心 前瞻性 开放性的IV期研究 包括调查阶段和治疗阶段 在接受吸入性糖皮质激素 ICS 治疗但是哮喘仍然控制不佳或对治疗不满意的轻度哮喘患者中 评估孟鲁司特的有效性 治疗阶段为期6周 534名6岁以上的轻度持续性哮喘患者中断低剂量ICS 氟替卡松 250 g 日或其他ICS当量 接受孟鲁司特单药治疗 每日睡前6 14岁患者口服孟鲁司特5mg治疗 15岁患者口服孟鲁司特10mg治疗 其中481名患者完成研究 研究中短效 2受体激动作为急救药物允许使用 临床评估在基线 0周 和第6周 主要终点为治疗6周后达到或维持哮喘症状控制的患者比例 次要终点为比较依从性和医生满意度 并进一步评估孟鲁司特的安全性和耐受性 顺尔宁 孟鲁司特 儿童哮喘一线控制剂 良好的依从性 适合长期服用 特殊表型 独特作用机制 疗效确切 起效迅速 全程治疗哮喘 疗效不亚于ICS 良好的安全性 不影响生长速率 PRACTALL儿科共识报告 病毒诱发哮喘和运动诱发哮喘是常见的表型35 AdaptedfromInternationalconsensuson ICON pediatricasthma 2012 36 35 BacharierLB etal Allergy2008 63 1 5 34 36 PapadopoulosNG etal Allergy 2012 67 8 976 997 减少哮喘急性发作 孟鲁司特显著减少2 5岁患儿由上呼吸道感染诱发的哮喘急性发作和ICS使用 减少ICS使用 31 9 哮喘急性发作次数 年孟鲁司特 n 265 vs 安慰剂 n 257 1 60vs 2 34P 0 001 39 8 ICS使用次数 年孟鲁司特 n 265 vs 安慰剂 n 257 0 66vs 1 10P 0 027 一项在549名2 5岁间歇性哮喘患儿中开展的随机 双盲 平行分组研究显示16 16 BisgaardH etal AmJRespirCritCareMed 2005 171 4 315 322 23 Onlinedatasupplement BisgaardH etal AmJRespirCritCareMed2005 171 4 315 322 ICS 吸入性糖皮质激素 研究中 哮喘急性发作时允许使用糖皮质激素 一个疗程定义为3天口服糖皮质激素或3 14天吸入性糖皮质激素治疗23 研究设计 一项多中心 随机 双盲 平行分组研究 在2 5岁有间歇性哮喘症状史的患儿中 探讨孟鲁司特预防病毒诱发性哮喘急性发作的疗效 研究共纳入549名2 5岁主要由上呼吸道感染引起症状的间歇性哮喘患儿 2周单盲 安慰剂洗脱期后 患者随机接受孟鲁司特4mgqd 对于研究期间年龄满6周岁的哮喘患儿 给予5mgqd n 278 或安慰剂 n 271 治疗12个月 主要终点为哮喘急性发作的次数 哮喘急性发作定义为连续3天出现日间症状 每天至少使用2次 受体激动剂 或 1天的口服 吸入糖皮质激素急救 或因哮喘而住院 不同的儿童哮喘治疗方案对运动诱发的支气管痉挛的保护作用 治疗4周 的随机 双盲 安慰剂对照研究研究方案 布地奈德200 g 日 福莫特罗9 g 日 n 20 布地奈德200 g 日 孟鲁司特5mg或10mg 日 n 20 孟鲁司特5mg或10mg 日 n 20 布地奈德200 g 日 n 20 安慰剂 n 20 37 StelmachI etal JAllergyClinImmunol 2008 121 2 383 389 整个研究为期8周 包括4周研究前期 导入期 和4周治疗期 研究设计 一项随机 双盲 安慰剂对照研究 旨在比较不同的儿童哮喘治疗方案预防运动诱发支气管收缩的能力 研究共纳入100名6 18岁的特应性哮喘患儿 随机接受布地奈德200 g 日 100 g 每日2次 福莫特罗9 g 日 4 5 g 每日2次 n 20 布地奈德200 g 日 孟鲁司特5mg或10mg 日 每日1次睡前服用 n 20 孟鲁司特5mg或10mg 日 n 20 布地奈德200 g 日 n 20 或安慰剂 n 20 治疗4周 并于治疗前和治疗后进行运动激发试验 研究终点包括第一秒用力呼气量 FEV1 和运动诱发支气管痉挛的程度 孟鲁司特有效保护哮喘患儿的肺功能 vs 治疗前 一项在100名6 18岁特应性哮喘患儿中开展的随机 双盲 安慰剂对照研究显示37 P 0 001 P 0 001 P 0 001 P 0 001 P 0 36 FEV1 第一秒用力呼气量 37 StelmachI etal JAllergyClinImmunol 2008 121 2 383 389 孟鲁司特更有效减少