丙酸倍氯米松福莫特罗治疗哮喘药理学基础

丙酸倍氯米松 福莫特罗治疗哮喘的优秀药理学基础 吸入性糖皮质激素丙酸倍氯米松的优秀药理特性 ICS与临床相关的药理特性 TammM etal RespirMed2012 106 S1 S9 S19 丙酸倍氯米松代谢为活性产物17 单丙酸倍氯米松 丙酸倍氯米松是受体亲和力低的前体药物 95 的丙酸倍氯米松吸入后在肺内迅速被酶水解为活性代谢物17 单丙酸倍氯米松 最终水解为无活性的倍氯米松 Daley YatesPT etal BrJClinPharmacol2001 51 400 9 丙酸倍氯米松经肺部和吞咽两条途径进入系统循环 DerendorfH etal EurRespirJ2006 28 1042 50 肺部沉积 10 50 肺 自肺完全吸收 系统循环 系统副作用 首过失活 肝 自胃肠道吸收 胃肠道 吞咽 50 90 口咽部沉积 口服可生物利用部分 17 BMP水解速度远比21 BMP快 因此36 48h后 血中只能见到21 BMP和B BDP和17 BMP无法检测出 丙酸倍氯米松经吞咽入血后的水解过程 吞咽入血后 丙酸倍氯米松水解速度较慢 半衰期4 7h BDP 17 BMP 21 BMP 酯交换作用 第1小时内约10 B WurthweinG eral BiopharmDrugDispos1990 11 5 381 94 丙酸倍氯米松血浆蛋白结合率高 与布地奈德和氟替卡松类似 可降低系统风险 DerendorfH etal EurRespirJ2006 28 1042 50 血浆蛋白结合率 丙酸倍氯米松 布地奈德 环索奈德 des 环索奈德 氟尼缩松 氟替卡松 糠酸莫米他松 曲安奈德 丙酸倍氯米松分布容积低 全身效应低 DerendorfH etal EurRespirJ2006 28 1042 50 分布容积 L 丙酸倍氯米松 布地奈德 环索奈德 des 环索奈德 氟尼缩松 氟替卡松 糠酸莫米他松 曲安奈德 丙酸倍氯米松半衰期短于布地奈德和氟替卡松 系统风险低 DerendorfH etal EurRespirJ2006 28 1042 50 半衰期 h 丙酸倍氯米松 布地奈德 环索奈德 des 环索奈德 氟尼缩松 氟替卡松 糠酸莫米他松 曲安奈德 丙酸倍氯米松系统清除率快 优于布地奈德和氟替卡松 可降低潜在的系统作用 DerendorfH etal EurRespirJ2006 28 1042 50 系统清除率 L h 丙酸倍氯米松 布地奈德 环索奈德 des 环索奈德 氟尼缩松 氟替卡松 糠酸莫米他松 曲安奈德 丙酸倍氯米松对肾上腺皮质的抑制作用显著低于氟替卡松 与布地奈德类似 LipworthBJ etal ArchInternMed1999 159 941 55 0 2 0 4 0 8 1 6 2 0 激素剂量 mg d 0 20 40 60 80 100 尿皮质醇抑制率 氟替卡松 丙酸倍氯米松 曲安奈德 布地奈德 P 0 05氟替卡松vs 丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松 曲安奈德 布地奈德之间无显著差异 一项荟萃分析 纳入27项研究 评估吸入性糖皮质激素治疗的全身不良反应 丙酸倍氯米松不影响哮喘患者身高发育 AllenDB etal JAllergyClinImmunol1994 93 6 967 76 0 00 1 20 2 40 3 60 4 80 6 00 0 00 180 00 360 00 540 00 720 00 900 00 0 700 0 400 0 100 0 200 0 500 0 800 1 100 无身高损害 有身高损害 效果 中位持续时间 年 中位剂量 g 丙酸倍氯米松持续治疗时间久与无身高损害显著相关 r 0 273 Z 1 977 P 0 0240 丙酸倍氯米松治疗剂量高与无身高损害显著相关 r 0 263 Z 2 144 P 0 0160 一项荟萃分析 纳入包含810例哮喘患者的21项研究 评估糖皮质激素对哮喘患者身高的影响 丙酸倍氯米松激素等效剂量与氟替卡松类似低于布地奈德 GlobalInitiativeforAsthma Globalstrategyforasthmamanagementandprevention Updated2012 丙酸倍氯米松经肺吸入后的水解过程 WurthweinG eral BiopharmDrugDispos1990 11 5 381 94 BDP 17 BMP 丙酸倍氯米松被支气管上皮细胞吸收后 在肺细胞的细胞液中 快速水解为17 单丙酸倍氯米松 半衰期10 4min B 17 BMP在肺细胞液中的稳定性较高 即使存在酶的情况下也保持稳定 2h内仅有10 水解为B 保证长效抗炎 丙酸倍氯米松肺部生物利用度高 作用强 TammM etal RespirMed2012 106 S1 S9 S19 肺部生物利用度 丙酸倍氯米松 布地奈德 环索奈德 des 环索奈德 氟替卡松 糠酸莫米他松 丙酸倍氯米松可在肺内形成 蓄水池 延长肺部滞留时间 与酯化作用类似 BoobisAR RespirMed1998 92 2 6 丙酸倍氯米松水解为17 单丙酸倍氯米松取决于丙酸倍氯米松的溶解速度 丙酸倍氯米松水溶性小在肺内形成 蓄水池 BDP 延长肺部滞留时间 与布地奈德的酯化作用类似 17 单丙酸倍氯米松的糖皮质激素受体亲和力约为丙酸倍氯米松的25倍 抗炎活性高 Daley YatesPT etal BrJClinPharmacol2001 51 400 9 丙酸倍氯米松 17 单丙酸倍氯米松 21 单丙酸倍氯米松 倍氯米松 相对受体亲和力 17 单丙酸倍氯米松的糖皮质激素受体亲和力高于布地奈德 抗炎作用强 DerendorfH etal EurRespirJ2006 28 1042 50 相对受体亲和力 丙酸倍氯米松 地塞米松 参考 布地奈德 17 单丙酸倍氯米松 丙酸氟替卡松 17 单丙酸倍氯米松具有适中的亲水性易于穿过黏液层 PedersenS O ByrneP Allergy1997 52 suppl39 1 34 亲水性 g ml 17 单丙酸倍氯米松 布地奈德 丙酸氟替卡松 氟尼缩松 曲安奈德 丙酸倍氯米松 17 单丙酸倍氯米松局部抗炎效应长 受体亲和力高可延长作用时间 水溶性低可缓慢释放 17 单丙酸倍氯米松的局部浓度相对低但长效使得局部抗炎效应较长 WurthweinG etal BiopharmDrugDispos1990 11 5 381 94 17 单丙酸倍氯米松的亲脂性适中 高于布地奈德 肺内滞留时间长 KellyHW JAllergyClinImmunol1998 102 S36 S51 相对亲脂性 丙酸倍氯米松 17 单丙酸倍氯米松 布地奈德 氟尼缩松 氟替卡松 曲安奈德 地塞米松 ICS亲脂性的最佳范围为3 5 4 5超过这个范围会导致受体亲和力增加的同时活性降低 17 单丙酸倍氯米松具有独特结构 C21位游离羟基 可延长肺部滞留时间 17 单丙酸倍氯米松具有C21位游离羟基 独特的酯化作用 延长在气道滞留时间 长效抗炎 TunekA etal DrugMetabDispos1997 25 1311 7 17 单丙酸倍氯米松具有一定的酯化作用 可延长肺内滞留时间 NaveR etal RespirRes2007 8 65 人肺组织中的脂肪酸酯量 nmol vial 2小时 6小时 24小时 17 单丙酸倍氯米松在肺部吸收迅速 优于布地奈德和氟替卡松 起效快 Daley YatesPT etal BrJClinPharmacol2001 51 400 9 17 单丙酸倍氯米松 布地奈德 平均吸收时间 h 氟替卡松 ICS的肺部平均吸收时间 即药物分子吸收入系统循环需要的平均时间 17 单丙酸倍氯米松吸入给药较静脉给药半衰期长 肺部滞留时间长 KellyHW JAllergyClinImmunol1998 102 S36 S51 半衰期 h 17 单丙酸倍氯米松 布地奈德 静脉给药半衰期 吸入给药半衰期 可通过比较静脉给药和吸入给药后的半衰期评估ICS的肺部滞留时间 亲脂性不是唯一的评价标准 17 单丙酸倍氯米松生成无活性的最终代谢物 可增强安全性氟替卡松和布地奈德本身即是活化形式且保持不变 1 Daley YatesPT etal BrJClinPharmacol2001 51 400 9 2 HochhausG etal AnnAllergyAsthmaImmunol2007 98 Suppl2 S7 S15 丙酸氟替卡松 布地奈德 小结 丙酸倍氯米松符合有效安全的ICS条件 快速水解为活性代谢物及非活性最终代谢物受体亲和力强适中的亲脂性和亲水性 肺部滞留时间长吸收快 肺部生物利用度高血浆蛋白结合率高 系统半衰期短 清除率高不抑制肾上腺皮质作用 不影响身高发育 长效 2受体激动剂福莫特罗的优秀药理特性 福莫特罗起效快 作用久 是 2受体完全激动剂 LotvallJ RespirMed2001 95 SupplB S7 S11 福莫特罗快速起效 与沙丁胺醇类似 优于沙美特罗 速效 1 vanNoordJA etal EurRespirJ1996 9 1684 8 2 PolitiekMJ etal EurRespirJ1999 13 988 92 福莫特罗 沙美特罗 沙丁胺醇 安慰剂 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 FEV1恢复至基线值85 的几何平均时间 分 7 2 6 5 14 1 34 7 一项随机双盲 交叉 双模拟研究 纳入17例轻至中度哮喘患者 使用乙酰甲胆硷使患者FEV1降低至少30 后 分别给予福莫特罗12 g 沙美特罗50 g 沙丁胺醇50 g和安慰剂吸入治疗 评估患者的肺功能 P 0 017vs 福莫特罗P 0 69福莫特罗vs 沙丁胺醇 0 10 20 30 40 50 60 0 20 40 60 80 100 120 140 sGaw平均变化 基线值 时间 分 福莫特罗24 g 沙美特罗50 g 沙丁胺醇200 g P 0 05福莫特罗vs 沙美特罗 一项随机 双盲 交叉研究 纳入30例稳定期中度哮喘患者 分别给予福莫特罗24 g 沙美特罗50 g和沙丁胺醇200 g吸入治疗 评估患者的肺功能 福莫特罗持续作用长达24小时 长效 LotvallJ AnkerstJ RespirMed2008 102 449 56 0 4 8 12 16 20 24 0 5 10 15 20 25 FEV1 较安慰剂改善 福莫特罗54 g 福莫特罗18 g 沙丁胺醇3600 g 沙丁胺醇1200 g 时间 h 一项随机 双盲 交叉研究 纳入26例稳定期可逆性哮喘患者 分别给予单剂量福莫特罗18 g 54 g 沙丁胺醇1200 g 3600 g吸入治疗 评估福莫特罗和沙丁胺醇扩张支气管的持续作用 福莫特罗扩张支气管的作用持续24h显著高于安慰剂 FEV1较安慰剂的差异 18 g为10 54 g为12 福莫特罗具有量效关系 量效 PohunekP etal PediatrAllergyImmunol2004 15 32 9 0 5 10 15 20 4 5 9 18 36 3 3 50 与安慰剂相比的平均12小时FEV1改善 福莫特罗 沙美特罗 剂量 g 剂量显示在对数刻度上 福莫特罗3 3 g改善12小时平均FEV1与沙美特罗50 g相当 95 CI 0 6 8 0 一项随机双盲 不完全交叉研究 纳入68例中至重度哮喘儿童 7 17岁 随机接受福莫特罗4 5 9 18 36 g 沙美特罗50 g或安慰剂中的四种治疗 随访12小时 洗脱期 3天 评估患者肺功能 福莫特罗不随日治疗剂量增加而提高严重不良事件 SearsMR etal EurRespirJ2009 33 21 32 哮喘相关严重不良事件 一项荟萃分析 纳入64项为期3 12个月的包含福莫特罗治疗哮喘的随机对照 平行分组研究 N 68004 其中49906例患者接受福莫特罗治疗 18098例患者接受非福莫特罗治疗 小结 福莫特罗三效合一 安全性好 快速起效持续作用长达24小时具有量效关系不随剂量增加提高严重不良事件 丙酸倍氯米松和福莫特罗的协同作