健择和靶向研究(培训)

健择 与靶向药物 2009 09 11 主要内容 主要靶向药物介绍主要靶向药物的临床研究吉非替尼厄洛替尼贝伐单抗NSCLC治疗策略总结 主要内容 主要靶向药物介绍主要靶向药物的临床研究吉非替尼厄洛替尼贝伐单抗NSCLC治疗策略总结 主要靶向药物介绍 表皮生长因子通路酪氨酸激酶抑制剂代表药物 吉非替尼 易瑞莎 厄洛替尼 特罗凯 单克隆抗体VEGF 血管内皮生长因子 单抗代表药物 贝伐单抗 吉非替尼基础信息 适应症 用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗用法用量 成人250mg每日一次 空腹或与食物同服不良反应 最常见 发生率20 以上 的药物不良反应 ADRs 为腹泻 皮疹 瘙痒 皮肤干燥和痤疮 大约8 的患者出现严重的药物不良反应 CTC标准3或4级 厄洛替尼基础信息 适应症厄洛替尼可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实用法用量 厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg 日 至少在进食前1小时或进食后2小时服用 厄洛替尼基础信息 注意事项 警告肺毒性腹泻 脱水 电解质失衡和肾衰心肌梗塞 心肌缺血脑血管意外血小板减少引起的微血管溶血性贫血肝炎 肝衰竭 贝伐单抗基础信息 适应症 2006年美国FDA批准用于NSCLC非鳞癌治疗中国未上市用法用量 7 5mg kg或15mg kg NSCLC 与化疗药物合用不良反应 最严重的不良反应为 胃肠穿孔 伤口并发症 出血 高血压危象 肾病综合症 充血性心力衰竭 主要内容 主要靶向药物介绍主要靶向药物的临床研究吉非替尼厄洛替尼贝伐单抗NSCLC治疗策略总结 研究终点主要终点生存期次要终点至治疗失败时间缓解率症状及生活质量改善安全性探索性终点肿瘤生物标记物 如EGFR ISEL研究 IressaSurvivalEvaluationinLungCancer 研究设计 28个国家 地区 210个研究中心 1692例患者参与 吉非替尼 250mg day BSC亚裔 21 安慰剂 BSC 随机入组 2 1 入组条件 组织学 细胞学确认的NSCLC局部晚期或转移性疾病既往1或2次化疗对最近一次化疗不能耐受或自末次化疗后 90天进展 N ThatcherLancet 2005 366 9496 1527 37 研究结果 总体人群 吉非替尼治疗组与安慰组相比无生存期受益 5 6月vs 5 1月 HR 0 89 P 0 087 腺癌组 6 3vs5 4月HR 0 84 P 0 089 ISEL研究 IressaSurvivalEvaluationinLungCancer 研究结果 吉非替尼在亚洲人群显示生存受益 9 5月vs 5 5月 HR 0 66 P 0 01 ISEL研究 IressaSurvivalEvaluationinLungCancer JThoracOncol 2006Oct 1 8 847 55 INTEREST研究 研究设计 KImetalLancet2008 372 1809 18 随机1 1 研究结果 INTEREST研究 IPASS研究 不吸烟指 100支烟 少吸烟指戒烟 15年和吸烟 10包年吉非替尼进展的患者给予卡铂 紫杉醇治疗 入组患者既往未接受化疗年龄 18岁腺癌不吸烟或少吸烟 生存预期 12周PS0 2可测量的IIIB IV期病灶 观察终点主要终点无进展生存期PFS 非劣效性 次要终点缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物EGFR突变EGFR基因拷贝数EGFR蛋白表达 研究设计 紫杉醇 卡铂 吉非替尼 Gefitinib MedianPFS months 5 7 5 8 609 212 76 24 5 0 608 118 22 3 1 0 363 412 0 4 8 12 16 20 24 Months 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 ProbabilityofPFS Atrisk 609 608 PatNo HR 0 741p 0 0001 研究证明吉非替尼的PFS显著优于紫杉醇 卡铂 Carboplatin paclitaxel MoketalNEngJMed2009 IPASS研究 研究结果 主要内容 主要靶向药物介绍主要靶向药物的临床研究吉非替尼厄洛替尼贝伐单抗NSCLC治疗策略总结 研究设计 随机分组 厄洛替尼 150mgdaily 安慰剂 150mg daily 2 1随机化 分层因素 研究中心PS 0 1vs2 3对之前治疗的反应 CR PR SD PD 以往治疗方案种类 1vs2 是否用铂类 Yesvsno NEJM 2005 l353 20 123 132 BR 21研究 厄洛替尼vs 安慰剂在二 三线治疗比较的III期临床研究 BR 21研究 厄洛替尼vs 安慰剂在二 三线治疗比较的III期临床研究 研究结果 SATURN SequentialTarcevainunresectableNSCLC TITANoroffstudy n 850 既往未化疗的IIIB IV期NSCLCn 1700 未进展 1 1 4周期一线含铂两药标准化疗 PD 安慰剂 PD Offstudy 肿瘤样本 强制性 根据EGFR免疫组化蛋白表达分层 厄洛替尼150mg day PD Offstudy CappuzzoetalASCO2009abst8001 研究设计 PFSprobability 1 00 80 60 40 20 081624324048566472808896 Time weeks HR 0 71 0 62 0 82 Log rankp 0 0001 CappuzzoetalASCO2009abst8001 Allpatients ITTpopulation SATURN SequentialTarcevainunresectableNSCLC 研究结果 PFS 研究结果 不同EGFR突变状态的PFS SATURN SequentialTarcevainunresectableNSCLC 研究结果 与安慰剂相比 OS延长1个月 SATURN SequentialTarcevainunresectableNSCLC 0369121518212427303336 OSprobability 1 00 80 60 40 20 Time months 0369121518212427303336 1 00 80 60 40 20 Time months p 0 68 HR 0 83 0 34 2 02 p 0 024 HR 0 77 0 61 0 97 67 ofpatientswithEGFRmutation intheplaceboarmreceiveda2ndlineEGFRTKI EGFRmutation EGFRwild type Median23 8 Placebo n 27 MedianNR Erlotinib n 22 Median10 2 Placebo n 189 Median11 3 Erlotinib n 199 BruggeretalWCLC2009abstB9 1 SATURN SequentialTarcevainunresectableNSCLC 研究结果 不同EGFR突变状态的OS 主要内容 主要靶向药物介绍主要靶向药物的临床研究吉非替尼厄洛替尼贝伐单抗NSCLC治疗策略总结 ECOG4599 研究设计 SandlerA etal NEnglJMed 2006 355 24 2542 50 ECOG4599 研究结果 泰素 卡铂联合贝伐单抗一线治疗晚期NSCLC改善了PFS和OS SandlerA etal NEnglJMed 2006 355 24 2542 50 ECOG4599 研究结果 泰素 卡铂联合贝伐单抗耐受性良好 SandlerA etal NEnglJMed 2006 355 24 2542 50 研究设计 AVAIL研究 Manegoldetal AnnOncol19 8 Suppl LBA1 abstr 2008 研究结果 两种剂量的贝伐单抗均较安慰剂显著改善了PFS SandleretalNEnglJMed355 2542 2550 2006 Manegoldetal AnnOncol19 8 Suppl LBA1 abstr 2008 AVAIL研究 主要内容 主要靶向药物介绍主要靶向药物的临床研究吉非替尼厄洛替尼贝伐单抗NSCLC治疗策略总结 BR 21 正 曾吸烟患者不能从厄洛替尼治疗中受益 Log ranktest Treatmentinteractiontestp 0 02 significant Time months 0510152025 从不吸烟 HR 0 42 0 28 0 64 p 0 001 Placebo n 42 Tarceva n 104 Time months 1 000 750 500 250 HR 0 9 0 7 1 0 p 0 141 Placebo n 187 Tarceva n 358 Survivaldistributionfunction 1 000 750 500 250 051015202530 正 曾吸烟 HR 0 9 0 7 1 0 p 0 141 Placebo n 187 Tarceva n 358 IPASS EGFR突变阳性和阴性患者的客观反应率 GefitinibCarboplatin paclitaxelEGFRM oddsratio 95 CI 2 75 1 65 4 60 p 0 0001EGFRM oddsratio 95 CI 0 04 0 01 0 27 p 0 0013 总体反应率 n 132 n 129 n 91 n 85 Oddsratio 1impliesgreaterchanceofresponseongefitinib 71 2 47 3 1 1 23 5 Moketal Chicago2008 研究结果 EGFR野生型的患者缓解率只有1 1 和安慰剂没有区别 IPASS EGFR突变阳性和阴性患者的PFS EGFR突变阳性 EGFR突变阴性 Treatmentbysubgroupinteractiontest p 0 0001 HR 95 CI 0 48 0 36 0 64 p 0 0001No eventsgefitinib 97 73 5 No eventsC P 111 86 0 Gefitinib n 132 Carboplatin paclitaxel n 129 ITTpopulationCoxanalysiswithcovariates HR 95 CI 2 85 2 05 3 98 p 0 0001No eventsgefitinib 88 96 7 No eventsC P 70 82 4 132 71 31 11 3 0 129 37 7 2 1 0 108 103 0 4 8 12 16 20 24 Gefitinib C P 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Probabilityofprogression freesurvival Atrisk 91 4 2 1 0 0 85 14 1 0 0 0 21 58 0 4 8 12 16 20 24 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Probabilityofprogression freesurvival Gefitinib n 91 Carboplatin paclitaxel n 85 Months Months Moketal Chicago2008 研究结果 吉非替尼只对特定的人群有效 TRIBUTE研究 KRAS突变与OS 研究结果 KRAS突变患者加用靶向药物治疗降低疗效 ZhuC Qetal JClinOncol2008 26 p4 BR 21 研究结果 KRAS突变患者加用靶向药物治疗降低疗效 First SIGNAL 吉非替尼vs 健择 顺铂治疗肺腺癌 未用化疗年龄18 75岁腺癌从不吸烟ECOGPS0 2 B 期 吉非替尼250mg dP O 健择 1250mg m2 D1 D8 顺铂80mg m2 D1 q3weeks 9cycles R 女性vs 男性PS0 1vs 2 B期vs 期 PD PD WCLC2009 Leeetal Abstract PRS 4 研究设计 WCLC2009 Leeetal Abstract PRS 4 First SIGNAL 吉非替尼vs 健择 顺铂治疗肺腺癌 研究结果 WCLC2009 Leeetal Abstract PRS 4 First SIGNAL 吉非替尼vs 健择 顺铂治疗肺腺癌 研究结果 研究结论 吉非替尼与健择 顺铂相比 未延长总生存期EGFR的突变状态是预测吉非替尼OR和PFS的有力指标吉非替尼可能是不吸烟腺癌患者合理的一线治疗选择 WCLC2009 Leeetal Abstract PRS 4 F Shepherd s点评 所有NSCLC患者都应在诊断时接受分子学评估的时代已经到来一线EGFR抑制剂治疗是可接受的 尤其是EGFR突变患者的优选治疗方案根据临床特征决定患者一线接受EGFR抑制剂治疗的证据尚不充分 如果突变状态未知 患者最应接受的治疗是化疗一线TKI治疗的益处更多地体现在延长治疗时间方面 维持治疗 靶向治疗的定位 EGFR TKI在选择的优势人群 即非吸烟或轻度吸烟的腺癌患者中有效即使在优势人群中 EGFR野生型的患者缓解率只有1 1 和安慰剂没有区别 在没有进行检测确认EGFR突变与否前 不应直接使用EGFR TKI靶向药物如果患者存在KRAS突变 加用靶向药物治疗反而降低疗效 紫杉醇 卡铂 吉非替尼 Gefitinib 609 212 76 24 5 0 608 118 22 3 1 0 363 412 0 4 8 12 16 20 24 Months 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 ProbabilityofPFS Atrisk 研究证明吉非替尼组的OS与紫杉醇 卡铂组无差别 Carboplatin paclit