关注附加损害优化抗菌治疗

陈佰义 细菌耐药的临床对策 关注附加损害 优化抗菌治疗 抗生素发展简史 1929AlexanderFleming发现青霉素 HowardFlorey和ErnstChain分离获得青霉素 用于动物试验 青霉素首次用于救治战伤患者 拯救了许多人的生命 1950 s大量抗生素用于临床 DiscoveryofAntibacterialAgents CycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycin Imipenem 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 PenicillinProntosil CephalosporinC EthambutolFusidicacidMupirocinNalidixicacid OxazolidinonesCecropin Fluoroquinolones Neweraminoglycosides Semi syntheticpenicillins cephalosporins Newercarbapenems Trinems Syntheticapproaches Empiricscreening Newermacrolides ketolides Rifampicin Rifapentine Semi syntheticglycopeptidesSemi syntheticstreptogramins NeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazone Chlortetracycline Glycylcyclines Minocycline Chloramphenicol AposterfromWorldWarII dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug andrepresentingthehighlevelofmotivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar Closethebookoninfectiousdisease Infectiousdiseasewillbewithusfortheforeseeablefuture USSurgeonGeneralWilliamStewart 1969 HarvardMedicalSchoolMaryWilson 1998 抗生素时代感染仍是人类健康的主要 杀手 IIIIIIII 新出现或 卷土重来 的感染性疾病 HIV AIDS Ebola Hantavirus新型肝炎 新型克 雅病 疯牛病 大肠杆菌O157 霍乱O139环孢子菌病 隐孢子菌病 人类Ehrlichosis 肺结核 疟疾 鼠疫 霍乱 黄热病 登革热和登革出血热 免疫抑制患者机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎 MRSA和MRSE 耐万古霉素和壁霉素肠球菌 多重耐药结核菌 肺炎链球菌 美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元 临床关注的耐药问题ResistancesofClinicalConcerns 革兰阳性细菌金匍菌 MRSA VISA VRSAVRE 地理上差别 肺炎链球菌 青霉素和喹诺酮耐药革兰阴性细菌肠杆菌科 ESBLs喹诺酮 头孢菌素 青霉素类 氨基糖苷类碳青霉烯类非发酵菌 假单孢菌 不动杆菌 喹诺酮 头孢菌素 青霉素类 氨基糖苷类 碳青霉烯类 Antibioticresistance geneticevents Susceptiblebacteria SelectionforAntimicrobial ResistantStrains 寻找新的抗感染药物 新药越来越少 限制人以外 畜牧业 使用 减少对人类的影响 加强抗感染药物的临床管理 分级和分线 合理使用抗感染药物 优化抗菌治疗 优化抗感染治疗策略 减少抗生素选择性压力 加强医院感染的控制 减少耐药菌株院内传播 细菌耐药的临床对策 MeasurestoResistance 感染性疾病的诊断 治疗与预防控制 感染病 临床微生物 感控 发热病人的诊治微生物致感染病免疫缺陷人群感染器官移植等医院感染诊治 感染控制 减少医感染发生 减少耐药菌的传播 配合整合共同提高 经验性抗感染治疗 药物选择considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy 选择哪种抗菌药物 whichantibiotic 感染部位的常见病原学 possiblepathogensonsiteofinfection 能够覆盖病原体的抗感染药物 antibioticsrequirement 抗菌谱coverage 组织穿透性 tissuepenetration 耐药性 resistancepattern 安全性 safety 费用 cost 考虑药代动力学 药效动力学 PK PD 考虑病人生理和病理生理状态 physiologicandpathophysiology 高龄 儿童 孕妇 哺乳 advancedage children pregnantwomen breastfeeding 肾功能不全 肝功能不全 肝肾功能联合不全 renal hepticdysfunction combined 其它因素 otherconsiderations 杀菌和抑菌 单药和联合 静脉和口服 疗程 cidalvsstatic monovscombination IVvsPO duration 培养结果前依据基本信息选择抗感染药物choosingAbxbeforecultureresult感染部位和可能病原体的关系associationofpathogenwithsiteofinfectionGram染色结果 与上述病原体是否符合 Gramstain inaccordancewithsuspectedpathogen 某些病原体易于造成某些部位的感染Somepathogeneasilycausesomesiteofinfection 经验性抗感染治疗 药物选择 considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy 不同感染部位的常见感染性病原体Possiblepathogensonsiteofinfection 经验性抗感染治疗 药物选择 BacteriabySiteofInfection 抗菌谱 coverage 通读药物说明书和相关资料耐药性 resistance specificallylocalresistance 参考代表性资料 依靠当地资料组织穿透性 tissuepenetration 抗菌药物的特性 antibioticitself 脂溶性 lipidsolubility 分子量 MW 组织特性 血运 炎症 tissueitself bloodsupplyandinflammation 急性感染 慢性感染 acutevschronicinfection 细胞内病原体 intravsextracellullarpathogen 体内特殊生理屏障 physiologicbarriers 血脑屏障 血胰屏障 胎盘屏障等安全性 safetyprofile 药物本身 制剂 工艺 杂质费用 效益 cost effectiveness 失败或副作用致再治疗费用更高 经验性抗感染治疗 药物选 能够覆盖可能病原体的抗菌药物 Abxrequirements 广谱抗生素抗菌谱比较 三种酶抑制剂的抑酶作用比较 王睿 等 内酰胺酶抑制剂研究进展 中华临床医药2001 2 1 8 10 注 高 较高 中等 低 哌拉西林和他唑巴坦的药代动力学 抗菌谱 coverage 通读药物说明书和相关资料耐药性 resistance specificallylocalresistance 参考代表性资料 依靠当地资料组织穿透性 tissuepenetration 抗菌药物的特性 antibioticitself 脂溶性 lipidsolubility 分子量 MW 组织特性 血运 炎症 tissueitself bloodsupplyandinflammation 急性感染 慢性感染 acutevschronicinfection 细胞内病原体 intravsextracellullarpathogen 体内特殊生理屏障 physiologicbarriers 血脑屏障 血胰屏障 胎盘屏障等安全性 safetyprofile 药物本身 制剂 工艺 杂质费用 效益 cost effectiveness 失败或副作用致再治疗费用更高 经验性抗感染治疗 药物选 能够覆盖可能病原体的抗菌药物 Abxrequirements ChinJLabMed December2005 Vol28 No 12 2003 2004年中国十家教学医院院内革兰阴性杆菌敏感性监测结果 ChineseMeropenemSusceptibilitySurveliance CMSS CMSS大肠杆菌的敏感性 Susceptible Susceptible CMSS 肺炎克雷伯菌的敏感性 Susceptible CMSS变形杆菌的敏感性 CMSS 阴沟肠杆菌的敏感率 S CMSS 弗劳地枸橼酸菌敏感性 CMSS 粘质沙雷菌的敏感性 WangHetal DiagMicrobiolInfectDis2005 51 201 8 SusceptibilityofPaeruginosainChina1996 2002 2003年绿脓杆菌敏感性 NPRS 458 S WangHui ChenMinjun 2005 CMSS绿脓杆菌的耐药性变迁 S CMSS鲍曼不动杆菌的敏感性 S CMSS洋葱伯克霍尔德菌的敏感性 S 哌拉西林 他唑巴坦对革兰阳性菌活性 1 陈升汶吴伟元等 中国抗感染化疗杂志2003年10月第3卷第5期 302 3052 PfallerMA etal DiagnMicrobilInfectDis 1995 21 141 151 556株厌氧细菌对不同抗菌药物的敏感率 敏感率 AidridgeKE etal AntimicrobAgentsChemother 2001 45 4 1239 1243 抗菌药物对厌氧细菌抗菌活性 抗菌谱 coverage 通读药物说明书和相关资料耐药性 resistance specificallylocalresistance 参考代表性资料 依靠当地资料组织穿透性 tissuepenetration 抗菌药物的特性 antibioticitself 脂溶性 lipidsolubility 分子量 MW 组织特性 血运 炎症 tissueitself bloodsupplyandinflammation 急性感染 慢性感染 acutevschronicinfection 细胞内病原体 intravsextracellullarpathogen 体内特殊生理屏障 physiologicbarriers 血脑屏障 血胰屏障 胎盘屏障等安全性 safetyprofile 药物本身 制剂 工艺 杂质费用 效益 cost effectiveness 失败或副作用致再治疗费用更高 经验性抗感染治疗 药物选 能够覆盖可能病原体的抗菌药物 Abxrequirements 哌拉西林 他唑巴坦的组织浓度 组织名称 用药剂量 哌拉西林浓度 mg mLorG 他佐巴坦浓度 mg mLorG 血清1 4 5g 46 86 80皮肤4 4 5g 94 27 73盆腔附件 阑尾1 4 5g 26 59 12肠粘膜1 4 5g 31 214 50胰腺1 mg kg 22 54 30胆总管胆汁3 4 5g1 2h 630 411 8胆囊胆汁3 4 5g1 2h 342 37 7胆囊壁3 4 5g1 4h 49 32 9肺3 4 5g1h 67 114 2支气管分泌物3 4 5g1h 162 023 7前列腺1 2 25g 12 72 58脑脊液2 4 5g 14 12 21前列腺2 4g 45min 71 5NA 取样时间大约为注射后2小时 1 R IsenmanDigSurg1996 13 365 3692 实用抗菌药物学1998年第2版P165 P3123 CarolineM Perry Drugs 1999May4 SorgelF etal ComplicationsSurg 1993 12 28 32 抗菌谱 coverage 通读药物说明书和相关资料耐药性 resistance specificallylocalresistance 参考代表性资料 依靠当地资料组织穿透性 tissuepenetration 抗菌药物的特性 antibioticitself 脂溶性 lipidsolubility 分子量 MW 组织特性 血运 炎症 tissueitself bloodsupplyandinflammation 急性感染 慢性感染 acutevschronicinfection 细胞内病原体 intravsextracellullarpathogen 体内特殊生理屏障 physiologicbarriers 血脑屏障 血胰屏障 胎盘屏障等安全性 safetyprofile 药物本身 制剂 工艺 杂质费用 效益 cost effectiveness 失败或副作用致再治疗费用更高 经验性抗感染治疗 药物选 能够覆盖可能病原体的抗菌药物 Abxrequirements 经验性抗感染治疗 药物选择considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy 选择哪种抗菌药物 whichantibiotic 感染部位的常见病原学 possiblepathogensonsiteofinfection 能够覆盖病原体的抗感染药物 antibioticsrequirement 抗菌谱coverage 组织穿透性 tissuepenetration 耐药性 resistancepattern 安全性 safety 费用 cost 考虑药代动力学 药效动力学 PK PD 考虑病人生理和病理生理状态 physiologicandpathophysiology 高龄 儿童 孕妇 哺乳 advancedage children pregnantwomen breastfeeding 肾功能不全 肝功能不全 肝肾功能联合不全 renal hepticdysfunction combined 其它因素 otherconsiderations 杀菌和抑菌 单药和联合 静脉和口服 疗程 cidalvsstatic monovscombination IVvsPO duration 药效学指标 反映体内活性PharmacodynamicParameters InVivoPotency 0 Concentration Time hours AUC Areaundertheconcentration timecurveCmax Maximumplasmaconcentration 经验性抗感染治疗 药物选择considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy 选择哪种抗菌药物 whichantibiotic 感染部位的常见病原学 possiblepathogensonsiteofinfection 能够覆盖病原体的抗感染药物 antibioticsrequirement 抗菌谱coverage 组织穿透性 tissuepenetration 耐药性 resistancepattern 安全性 safety 费用 cost 考虑药代动力学 药效动力学 PK PD 考虑病人生理和病理生理状态 physiologicandpathophysiology 高龄 儿童 孕妇 哺乳 advancedage children pregnantwomen breastfeeding 肾功能不全 肝功能不全 肝肾功能联合不全 renal hepticdysfunction combined 其它因素 otherconsiderations 杀菌和抑菌 单药和联合 静脉和口服 疗程 cidalvsstatic monovscombination IVvsPO duration 经验性抗感染治疗 药物选择considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy 选择哪种抗菌药物 whichantibiotic 感染部位的常见病原学 possiblepathogensonsiteofinfection 能够覆盖病原体的抗感染药物 antibioticsrequirement 抗菌谱coverage 组织穿透性 tissuepenetration 耐药性 resistancepattern 安全性 safety 费用 cost 优化药代动力学 药效动力学 optimizingPK PD 考虑病人生理和病理生理状态 physiologicandpathophysiology 高龄 儿童 孕妇 哺乳 advancedage children pregnantwomen breastfeeding 肾功能不全 肝功能不全 肝肾功能联合不全 renal hepticdysfunction combined 其它因素 otherconsiderations 杀菌和抑菌 单药和联合 静脉和口服 疗程 cidalvsstatic monovscombination IVvsPO duration 选择抗菌药物时应考虑的其它因素OtherconsiderationsinchoosingAbx 杀菌和抑菌 Cidalvsstatic 严重 复杂感染选杀菌剂cidalforseriousandcompicatedinfections 单药和联合 monotherapyvscombination 静脉和口服 IVvsoral 疗程 duration TheDurationofAntimicrobialTherapy Bacteriaload Clinicalcourse Recurrence 急性感染Acuteinfection 慢性感染 疗程不足Chronicinfection durationnotenough 慢性感染 足疗程Chronicinfection durationenough 可能病原体铜绿假单胞菌ESBL 肺炎克雷伯菌不动杆菌属耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌嗜肺军团菌 治疗具抗假单胞活性的头孢菌素 头孢吡肟 头孢他定 或具抗假单胞活性的碳青霉烯类抗生素 亚胺培南 美罗培南 或哌拉西林 他唑巴坦 环丙沙星 左氧氟沙星或氨基糖苷类利奈唑林或万古霉素 2005美国胸科学会医院肺炎治疗指南 ATS ATS AmJRespirCritCareMed2005 171 388 416 晚发医院获得性肺炎 MDR危险因素 2003年美国感染病学会 IDSA 腹腔内感染抗生素治疗指南 治疗种类轻 中度感染中 重度感染单一用药 内酰胺酶抑制剂氨苄西林 舒巴坦哌拉西林 他唑巴坦 特治星 复合制剂替卡西林 克拉维酸碳青酶烯类厄他培南亚胺培南 西司他丁 美罗培南联合用药以头孢类为基础头孢唑林钠或3 4代头孢菌素 头孢吡肟 头孢呋新 甲硝唑头孢他啶 头孢塞肟 头孢曲松 甲硝唑以氟喹诺酮为基础环丙沙星 或左氧沙星环丙沙星 甲硝唑莫西沙星 加替沙星 甲硝唑以单环类为基础氨曲南 甲硝唑 SolomkinJS etal clinicalinfectiousdisease 2003 37 997 1005 发热 中性粒细胞减少 低危险性 口服 静脉 需要万古霉素 环丙沙星 阿莫西林 克拉维酸 仅用于成年人 单药治疗 两种药物 头孢吡肟头孢他啶碳青霉烯类抗假单胞菌青霉素或 l内酰胺 酶抑制剂 氨基糖苷类 抗假单胞菌青霉素或 内酰胺 酶抑制剂头孢吡肟头孢他啶碳青霉烯类 头孢吡肟头孢他啶碳青霉烯类抗假单胞菌青霉素或 内酰胺 酶抑制剂 氨基糖苷类 万古霉素 高危险性 不需万古霉素 AdaptedfromHughesWT ArmstrongD BodeyGP etal ClinInfectDis2002March 34 6 730 51 2003年美国血液协会感染抗生素治疗指南 寻找新的抗感染药物 新药越来越少 限制人以外 畜牧业 使用 减少对人类的影响 加强抗感染药物的临床管理 分级和分线 合理使用抗感染药物 优化抗菌治疗 优化抗感染治疗策略 减少抗生素选择性压力 加强医院感染的控制 减少耐药菌株院内传播 细菌耐药的临床对策 MeasurestoResistance 抗菌治疗策略 AntibioticTherapyStrategies 降阶梯治疗策略 De EscalationTherapy 短程治疗策略 short coursetherapy 联合治疗 combinationtherapy 优化药动学 药效学原则 OptimizingPK PDprinciples 消除定植策略 AntimicrobialDecolonizationStrategies 抗菌药物管理策略 AntibioticManagementStrategies 指南 Guidelines 限制处方 formularyrestriction 抗生素轮换 AntibioticCycling 抗生素替换 干预策略 substitution intervention 优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapy De escalatingstrategy what 充分治疗 vs抗感染药物滥用 开始选用能够覆盖可能病原体药物联合治疗 细菌学结果阳性后改用窄谱抗菌药物 Avoidingtheadverseoutcomesofresistance individualpatientperspective 应用耐药可能性低的药物 到位 治疗决定个体化耐药的可能性 病人的致病微生物 病人来源 选择压力用当地的监测资料 不越位 耐药交叉耐药资料 对象 严重感染 药物选择 充分估计病原体 充分估计耐药性 到位不越位 及时降阶梯尽力短疗程 SepsisSIRSplusDocumentedInfection 严重感染 SevereSepsisSepsisplusorganfailure SepticshockSeveresepsisandHypotensiondespiteadequateressucitation SIRSatleast2ofthefollowingT 38 Cor90beats minRR 20breaths minWBC 12 000cells ml 10 immatureforms ACCP SCCMconsensusconference1992 严重感染 宿主因素 Hostfactor免疫缺陷高龄疾病治疗临床疾病 感染所致临床综合征中枢神经系统 CNS医院获得性肺炎 HAP呼吸机相关肺炎 ventilatorassociatedpneumonnia菌血症 Bacteremia肺炎 pneumonia原发性或不明原因 Primaryorunknown严重软组织感染 Severesofttissue 严重感染 病原体和背景 高致病性病原体 Highvirulencepathogens金黄色葡萄球菌 S aureus铜绿假单孢菌 P aeruginosa化脓性链球菌 S pyogenes医院获得性感染 Nosocomialinfections病人因素 Patientfactors免疫缺陷 Immunocompromized病情危重 Criticallyill病原体因素 Pathogenfactors高致病性和 或难治性微生物 Virulentand ordifficulttotreatorganisms 关注特殊病原体 肺孢子菌肺炎 免疫缺陷 相对特异临床 积极病原学检查 重症军团菌肺炎 关注特殊病原体 重症感染与和耐药病原体感染 重症感染 耐药菌感染 重症感染 革兰阴性杆菌感染 军团菌 肺炎链球菌都可致重症感染 是否重症依据临床表现 氧和 血液动力学 肾功能是否耐药菌感染依据宿主相关因素 高龄 基础疾病 近期使用抗菌药物 住院 病人来源 社区 养老院 耐药病原体流行状况 关注耐药病原体 产ESBL细菌感染危险因素 Prospectiveobservationalstudyof455episodesofK pneumoniaebacteremia 253nosocomial in12hospitals30 8 nosocomial 43 5 inICUwithESBL sESBLs危险因素 先期使用氧亚氨基 内酰胺类抗菌药物 过去14天内使用 2d OR 3 9 没有ESBL危险 碳青霉烯 头孢吡肟 喹诺酮 氨基糖苷类其它危险因素 TPN 肾功衰竭 烧伤 Patersonetal AnnInternMed2004 140 26 32 VAP耐药菌感染危险因素 135次VAP 57 由于潜在耐药革兰阳性或阴性菌所致55 年感染 31 只有革兰阳性菌 42 只有革兰阴性菌分为4组 MV时间 7days 先期抗菌药物如MV7d 先期应用抗菌药物 n 84 59 细菌为MDR Trouilletetal AJRCCM1998 157 531 关注耐药病原体 VAP细菌学 TrouilletJLetal ClinInfectDis 2002 34 1047 1054 铜绿VAP 34株派拉西林耐药 101株派拉西林敏感发生VAP15天内使用抗菌药 亚胺培南 3代头孢和喹诺酮 增加铜绿对同种药物的耐药性 aP 0009bP 003cP 001dP 05 关注耐药病原体 近期应用抗菌药物与铜绿耐药 抗菌治疗策略 AntibioticTherapyStrategies 降阶梯治疗策略 De EscalationTherapy 短程治疗策略 short coursetherapy 联合治疗 combinationtherapy 优化药动学 药效学原则 OptimizingPK PDprinciples 消除定植策略 AntimicrobialDecolonizationStrategies 抗菌药物管理策略 AntibioticManagementStrategies 指南 Guidelines 限制处方 formularyrestriction 抗生素轮换 AntibioticCycling 抗生素替换 干预策略 substitution intervention 优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapy 8vs 15DaysofAntibioticTherapyVentilator AssociatedPneumonia cont d ChastreJ etal JAMA 2003 290 2588 2598 抗菌治疗策略 AntibioticTherapyStrategies 降阶梯治疗策略 De EscalationTherapy 短程治疗策略 short coursetherapy 联合治疗 combinationtherapy 优化药动学 药效学原则 OptimizingPK PDprinciples 消除定植策略 AntimicrobialDecolonizationStrategies 抗菌药物管理策略 AntibioticManagementStrategies 指南 Guidelines 限制处方 formularyrestriction 抗生素轮换 AntibioticCycling 抗生素替换 干预策略 substitution intervention 优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapy 联合用药的理由 协同作用 铜绿假单孢菌菌血症补充单一用药的抗菌谱不足 防止单药治疗中出现耐药 抗菌治疗策略 AntibioticTherapyStrategies 降阶梯治疗策略 De EscalationTherapy 短程治疗策略 short coursetherapy 联合治疗 combinationtherapy 优化药动学 药效学原则 OptimizingPK PDprinciples 消除定植策略 AntimicrobialDecolonizationStrategies 抗菌药物管理策略 AntibioticManagementStrategies 指南 Guidelines 限制处方 formularyrestriction 抗生素轮换 AntibioticCycling 抗生素替换 干预策略 substitution intervention 优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapy Baquero67 27 33Cant netal InterJAntimicrobChemother2006 inpress 内酰胺类 优化暴露时间 Lactam OptimizingExposure 内酰胺类中不同药物的最优水平不同Theoptimumlevelofexposurevariesfordifferentagentswithinthe lactamclass杀菌所需 T MICRequired T MICforcidal 40 forcarbapenems 50 forpenicillins 70 forcephalosporins DrusanoGL ClinInfectDis 2003 36 suppl1 S42 S50 抑菌所需 T MICRequired T MICforstatic 20 30 40 Drusano ClinInfectDis2003 36 Suppl 1 S42 S50 MaximizingT MIC提高剂量 安全性前体增加给药频率延长输注时间 内酰胺类 优化暴露时间 Lactam OptimizingExposure DandekarPKetal Pharmacotherapy 2003 23 988 991 Meropenem500mgAdministeredasa0 5hor3hInfusion MIC 0 2 4 6 8 0 1 1 0 10 0 100 0 Concentration mcg mL Time h RapidInfusion 30min 抗菌治疗策略 AntibioticTherapyStrategies 降阶梯治疗策略 De EscalationTherapy 短程治疗策略 short coursetherapy 联合治疗 combinationtherapy 优化药动学 药效学原则 OptimizingPK PDprinciples 消除定植策略 AntimicrobialDecolonizationStrategies 抗菌药物管理策略 AntibioticManagementStrategies 指南 Guidelines 限制处方 formularyrestriction 抗生素轮换 AntibioticCycling 抗生素替换 干预策略 substitution intervention 优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapy 消除定植策略 对于重症监护的特殊高危人群 预防性经静脉给予抗生素可有效减少了医院感染的发生 1 局部应用抗生素 如选择性消化道除菌 同时给予或不给予静脉抗生素也可以减少医院感染的发生 2 但常规进行选择性消化道除菌治疗也可能促使细菌耐药性增加 因此 仅推荐应用于特殊高危人群或多重耐药菌株暴发流行时并需要联合其它感染控制措施使用 1 SirventJM TorresA El EbiaryM etal Aprotectiveeffectofintravenouslyadministeredcefuroximeagainstnosocomialpneumoniainpatientswithstructuralcoma AmJRespirCritCareMed1997 155 1729 17342 D AmicoR PifferiS LeonettiC etal Effectivenessofantibioticprophylaxisincriticallyilladultpatients Systemicreviewofrandomizedcontrolledtrials BMJ1998 316 1275 1285 优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapy 抗菌治疗策略 AntibioticTherapyStrategies 降阶梯治疗策略 De EscalationTherapy 短程治疗策略 short coursetherapy 联合治疗 combinationtherapy 优化药动学 药效学原则 OptimizingPK PDprinciples 消除定植策略 AntimicrobialDecolonizationStrategies 抗菌药物管理策略 AntibioticManagementStrategies 指南 Guidelines 限制处方 formularyrestriction 抗生素轮换 AntibioticCycling 抗生素替换 干预策略 substitution intervention 优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapy 指南是优化治疗的有效手段 改善抗菌药物疗效 避免不必要使用抗菌药物 自动化抗菌药物管理系统 应用计算机平台成功识别抗菌药物不良反应 使不良反应发生率降至最低 1 ClassenDC PestotnikSL EvansRS etal Adversedrugeventsinhospitalizedpatients Excesslengthofstay extracosts andattributablemortality JAMA1997 277 301 3064 2 EvansRS ClassenDC PestotnikSL etal Improvingempiricantibioticselectionusingcomputerdecisionsupport ArchInternMed1994 154 878 88493 优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapy 限制处方 formularyrestriction 限制使用某种或某类抗菌药物做为一种策略有助于减少细菌耐药性 不良反应以及费用 1 尤其在耐药菌感染爆发流行时有效 如同时加强感染控制措施和对医生进行教育则效果更为明显 限制使用的抗菌药物常为广谱抗生素 快速出现耐药和容易出现毒性者 如氨基糖苷类 方法学问题 很难证明限制处方能从整体上控制细菌的耐药 限制使用某种或某类抗菌药物使其耐药性减低 但非限制使用药物则耐药性可能增加 KollefMH FraserVJ Antibioticresistanceintheintensivecareunit AnnInternMed2001 134 298 314 优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapy 在某一预定时间段对于某一用药指征病人采用某一方案 之后的某一预定时间段对于同一用药指征病人换用另一种方案 出发点 轮换使用的药物可能有助于降低微生物对以前所用药物的耐药性 使之在将来的治疗中更有效 减少某一抗生素的选择压力 抗生素轮换策略 AntibioticsRotationorCycling 1 LavinBS Antibioticcyclingandmarketinginthe21stcentury Aperspectivefromthepharmaceuticalindustry InfectControlHospEpidemiol2000 21 Suppl S32 S352 GrusonD HilberG VargasF etal Rotationandrestricteduseofantibioticsinamedicalintensivecareunit impactontheincidenceofventilator associatedpneumoniacausedbyantibiotic resistantgram negativebacteria AmJRespirCritCareMed2000 162 837 8433 RaymondDP Pelletieetie CrabtreeTD etal Impactofarotatingempiricantibioticscheduleoninfectiousmortalityinanintensivecareunit CritCareMed2001 29 1101 1108 优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapy 抗生素干预策略 Antibioticsintervention 针对一定范围内出现的耐药细菌的爆发流行 以治疗耐药菌感染 控制耐药菌流行为目的 策略性选择抗感染用药方案 针对ESBLS的发生和VRE采取的措施主要包括减少三代头孢菌素的使用两个目的 治疗感染 不诱导细菌耐药用于进行抗生素干预药物选择 对主要 被干预 耐药细菌有效目的不同 选用药物不同 如针对不同目的选择对应药物 不应诱导出其他耐药菌 优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapy 抗菌药物轮换和替换 干预 策略 抗菌药物轮换和替换 干预 策略 不使用并非总能恢复耐药 如肠杆菌科对链霉素耐药20 数学模型不支持轮换使用 关注一种而忽视其它病原体 挤气球现象仅报道阳性结果 即使阳性并非一定归于轮换本身 轮换使用诸多问题承待回答 多药耐药质粒和共同耐药使轮换药物选择非常棘手 单个质粒可携带12种以上耐药基因设计轮换方案的复杂性与日俱增 选择何种抗生素 根据药物的敏感性选择适宜的抗生素 对菌群变化及耐药模式进行监测 并且有效地调整 每次轮换的持续时间为多长 鼓励所有医生对相同的指征采用相同治疗 轮换是否导致多药耐药菌的蓄积 轮换是否会造成选择性压力扩散 Timecourse Nosimplisticpolicy homogenousprotocoles Homogenousprotocol Rotation Cycling Mixing 抗菌治疗策略 AntibioticTherapyStrategies 降阶梯治疗策略 De EscalationTherapy 短程治疗策略 short coursetherapy 联合治疗 combinationtherapy 优化药动学 药效学原则 OptimizingPK PDprinciples 消除定植策略 AntimicrobialDecolonizationStrategies 抗菌药物管理策略 AntibioticManagementStrategies 指南 Guidelines 限制处方 formularyrestriction 抗生素轮换 AntibioticCycling 抗生素替换 干预策略 substitution intervention 优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapy 关注抗菌药物附加损害 附加损害Collateraldamage 抗菌药物对微生物菌群产生的非目效应筛选出耐药菌株筛选出MDR菌株筛选出致病性增加的菌株促进定植以及增加感染菌株致病能力 Co selectionbycommonmechanism 对X敏感 MIC 8mcg ml 对X耐药 MIC64mcg ml X20mcg ML 对Y耐药 MIC64mcg ml 筛选出对X耐药菌株同时筛选出对Y耐药 选择耐药 X偶然选择Y 对X敏感 MIC 8mcg ml 对X耐药 MIC64mcg ml X20mcg ML 对Y耐药 MIC64mcg ml 所有细菌中 20 对X耐药 20 对Y耐药对X耐药菌中 50 对Y耐药 抗菌药物与附加损害的相关性 MRSA VRE 产ESBLs菌株 MDR铜绿假单胞菌 MDR不动杆菌 难辨梭状芽孢杆菌 四代头孢菌素 头孢吡肟 碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南 三代头孢菌素 喹诺酮 极少数文献报道哌拉 他唑巴坦的使用与上述耐药菌株的发生相关 中国医科大学附属第一医院感染性疾病科 2004年6月1日 2005年3月4日入院24hr内即采取第一份直肠拭子 住院超过1周 每5天1次 离开病房前48hr内1次医院获得性产ESBLs细菌 住院48小时后直肠拭子分离到ESBLs阳性细菌研究终点 比较第I阶段和第IIb阶段产ESBLs大肠埃希菌的获得率 替换前阶段 I阶段 环境转换阶段 IIa阶段 3个月 3个月 3个月 替换效果阶段 IIb阶段 可评价人群集1 ES1 至少进行过2次直肠拭子检查的患者可评价人群集2 ES2 至少进行过2次直肠拭子检查且在筛查期间或住院期间至少有一次未检出ESBL的患者 常规方案直肠拭子 Pip taz替换不取直肠拭子 Pip taz替换直肠拭子 派拉西林 他坐巴坦 特治星 替换三代头孢菌素减少肠道产ESBLs大肠杆菌定植 中华内科杂志2007年待发表 孕妇和哺乳期妇女未采取避孕措施育龄妇女研究期间口服避孕药妇女囊性纤维化 单核细胞增多症溃疡性结肠炎或局限性肠炎有基础疾病研究者认为病情可能加重者 所有入病房病人年龄 18岁包括男性和女性 入选标准 排除标准 派拉西林 他坐巴坦 特治星 替换三代头孢菌素减少肠道产ESBLs大肠杆菌定植 开放性前瞻性非对照抗菌药物替换研究 研究设计 中华内科杂志2007年待发表 临床研究的管理 赫尔辛基宣言知情同意书伦理委员会 中国医科大学医学伦理委员会批准 2004 2 25 临床试验规范 GCP 检查员开始每两周1次到现场视察 以后每月1次病例记录表 CRF 派拉西林 他坐巴坦 特治星 替换三代头孢菌素减少肠道产ESBLs大肠杆菌定植 中华内科杂志2007年待发表 基线ESBLs阴性 在住院期间或出院时变成阳性基线ESBL