人卫版药理学第8版45抗结核病药

第45章 抗结核病药 Anti tuberculosisandanti leprosydrugs 2 目的要求 1 掌握抗结核病药异烟肼 利福平 乙胺丁醇 对氨水杨酸 链霉素的抗结核作用特点 用途和不良反应 2 掌握抗结核药的用药原则 3 结核 结核俗称 痨病 它和人类的历史几乎一样长 它曾在全世界广泛流行 夺去了数亿人的生命 人们称之为白色瘟疫 结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病 可累及全身多个器官 但以肺结核最为常见 结核病临床上多呈慢性过程 少数可急起发病 常有低热 乏力等全身症状和咳嗽 咯血等呼吸系统表现 4 Thebacilluscausingtuberculosis Mycobacteriumtuberculosis wasidentifiedanddescribedon24March1882byRobertKoch 5 6 第一节第1线抗结核病药First lineanti TBdrugs 我国现有结核病人600万左右 每年死亡人数25万左右 WHO估计全球每年发病人数约800万人 特别是HIV高发地区TB发病率高 7 制止结核病 世界行动组织公布的数字显示 目前全球每天仍有五千人死于结核病 而每年患结核病的人数超过八百万 一个重要的原因是结核菌逐步发展出来的多种药物抗药性 MDR TB 有使目前的抗结核菌药物失效的危险 产生抗药性的主要原因和产生抗生素的抗药性类似 目前的抗结核药物通常都需要连续服用六到八个月 而许多患者都不能完成整个疗程 使病菌在低剂量的药物处理下把抗药性的剑越磨越利 8 Epidemiology Roughlyone thirdoftheworld spopulationhasbeeninfectedwithM tuberculosis withnewinfectionsoccurringinabout1 ofthepopulationeachyear However mostinfectionswithM tuberculosisdonotcauseTBdisease and90 95 ofinfectionsremainasymptomatic In2012 anestimated8 6millionchroniccaseswereactive In2010 8 8millionnewcasesofTBwerediagnosed and1 20 1 45milliondeathsoccurred mostoftheseoccurringindevelopingcountries Ofthese1 45milliondeaths about0 35millionoccurinthosealsoinfectedwithHIV 9 ChestX rayofapersonwithadvancedtuberculosis 10 抗结核病药 Anti tuberculosis 第一线药 异烟肼利福平乙胺丁醇链霉素吡嗪酰胺 11 异烟肼 1952年的纽约 一种能治愈肺结核的神奇新药的消息迅速地占领了各大报纸的头版 并且配以纽约斯坦特岛上的海景医院的病人们兴高采烈跳舞的照片 时代周刊甚至欢呼 在人类和肺结核病斗争的漫长历史中还从来没有对一种药物如此兴奋过 虽然当时某些谨慎的观察家们提醒人们 现在还为时太早预言关闭结核病医院 但是时代周刊的结论被证明还是很靠谱的 异烟肼问世之后没有多久 从十九世纪后期到二十世纪前半段曾经遍布欧洲和美国的结核病疗养院就纷纷关门了 这种神奇的药物就是异烟肼 又叫雷米封 12 异烟肼 13 异烟肼的合成 异烟肼最初是由布拉格的查尔斯大学 当时属德国 化学系的研究生梅耶尔 HansMeyer 和莫里 JosefMally 于1912年做博士论文的时候合成的 他们完全没有意识到他们的产品的巨大药用价值 在被遗忘了约四十年之后 美国的罗氏公司和施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员分别独立地发现了异烟肼有极强的抗结核菌的活性 14 异烟肼的发现 这个发现最早是始于两个美国医生的研究 他们是斯坦福大学的欣肖 H CorwinHinshaw 和康奈尔医学院的麦克德莫特 WalshMcDermott 他们到西德去研究了7000份用一种新合成的磺胺类药物治疗结核病的病历 这些都是著名德国病理学家和细菌学家多马克做的研究 多马克是磺胺类药物的发明人 诺贝尔奖得主 欣肖和麦克德莫特带了一些氨硫脲回到美国进行更深入的研究 他们发现了吡啶类酰胺的抗结核菌活性 于是导致了大规模的测试吡啶类酰胺衍生物 在试验了几千个衍生物之后 美国的罗氏公司 施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员几乎同时找到了异烟肼 异烟肼的临床试验于1951年在纽约开始 1952年 异烟肼由罗氏公司首先在美国上市 商品名雷米封 15 异烟肼 isoniazid rimifon 雷米封 优点 1 给药途径广 po im v 腔内2 穿透力强 体内分布均匀 Vd 0 6L kg 1 可渗入细胞内 杀死巨噬细胞内TB菌 2 渗入肺部空洞病灶 厚壁空洞 及骨组织 3 脑脊液 胸水中药物浓度与血药浓度相仿 16 异烟肼优点 3 可产生耐药性 但 1 耐药菌对人体毒力 治疗仍有效 2 耐药性不持久 3 与其他药无交叉耐药 4 合并用药 显著 其耐药性 4 疗效好 毒性低 17 抗菌作用 作用特点 强大 MIC0 025 g ml低浓度抑菌 高浓度杀菌 10 g ml 对繁殖期作用更强 浸润性 急粟 作用机制 可能为 1 抑制膜磷脂合成 致膜通透性 2 抑制胞壁分支菌酸合成 使细胞丧失耐酸性 疏水性和增殖力而死亡 3 代谢成异烟酸 18 药动学 吸收 快而完全 F为90 1 2h达峰浓度 t1 22 3小时 慢代谢型 分布 均匀 穿透性好 可广泛分布于脑 胸 腹膜腔 淋巴结 纤维病灶等 代谢 肝乙酰化 快 慢型 排泄 代谢产物 乙酰异烟肼 异烟酸 及少量原型尿排 肾功能 及老年人无需调整剂量 19 代谢 肝乙酰化 快 慢型 乙酰化 肝 异烟肼乙酰异烟肼 肝损害 快代谢型 黄种人占50 乙酰异烟肼 易致肝损害慢代谢型 黄种人占26 原型异烟肼 易致神经系统毒性 20 耐药机制 1 过氧化氢酶减少 丢失 异烟肼难以活化2 菌膜通透性降低 药物摄取减少 21 临床应用 各种类型结核病的首选药 单用 早期 轻症或预防用药 联用 中 重度结核 1 急粟 结脑 大剂量 10 20mg kg d 口服或静滴 2 普通结核 1次 d晨起空腹顿服 0 2 0 3 d 2 3次 w较大剂量间歇疗法 22 不良反应 1 中枢神经系统反应 兴奋表现 一般剂量偶有失眠 头昏 轻度精神兴奋 逐渐可消失 大剂量 500mg d 或慢乙酰化型 可致中毒性脑病或精神失常 如兴奋 精神错乱 惊厥等 机制 异烟肼结构与VitB6相似 VitB6排泄 体内VitB6缺乏 GABA CNS兴奋注意 补充VitB6预防 癫痫 精神病史 嗜酒者慎用 23 不良反应 脱羧酶 B6 谷氨酸 氨基丁羧脱羧 24 不良反应 2 周围神经炎表现 四肢麻木 肌震颤 痛觉过敏 肌萎缩等机制 VitB6缺乏 原因为 异烟肼结构与B6相似 与B6竞争性拮抗 阻碍B6形成辅酶 B6排泄 异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物 B6利用 注意 宜补充VitB6预防 25 不良反应 3 肝毒性 表现 暂时性转氨酶 黄疸 肝小叶坏死 快代谢型易见 为乙酰异烟肼所致 注意 定期查肝功能 与利福平 吡嗪酰胺合用时尤应注意 26 药物相互作用 肝药酶抑制剂 苯妥英钠 双香豆素 交感胺的血浓度乙醇 利福平增加其肝毒性 皮质激素 本药疗效 异烟肼为维生素B6的拮抗剂 可增加维生素B6经肾排出量 27 利福平 rifampicin RifampicininhibitsbacterialDNA dependentRNAsynthesisbyinhibitingbacterialDNA dependentRNApolymerase In1957 asoilsamplefromapineforestontheFrenchRivierawasbroughtforanalysistotheLepetitPharmaceuticalsresearchlabinMilan Italy There aresearchgroupheadedbyProf PieroSensi 1920 andDr MariaTeresaTimbal 1925 1969 discoveredanewbacterium Thisnewspeciesappearedimmediatelyofgreatscientificinterestsinceitwasproducinganewclassofmoleculeswithantibioticactivity 28 Rifampicin BecauseSensi TimbalandtheresearcherswereparticularlyfondoftheFrenchcrimestoryRififi aboutajewelheistandrivalgangs theydecidedtocallthesecompounds rifamycins Aftertwoyearsofattemptstoobtainmorestablesemisyntheticproducts anewmoleculewithhighefficacyandgoodtolerabilitywasproducedin1959andwasnamed rifampicin 29 Rifampicin Rifampicinisanintenselyredsolid andthesmallfractionwhichreachesbodyfluidsisknownforimpartingaharmlessred orangecolortotheurine Rifampicinwasintroducedin1967 asamajoradditiontothecocktail drugtreatmentoftuberculosisandinactivemeningitis alongwithpyrazinamide isoniazid ethambutolandstreptomycin PIERS 30 利福平 rifampicin 利福平是从利福霉素B得到的一种半合成抗生素 作用机制 抑制依赖DNA的RNA多聚酶 阻碍mRNA合成 耐药性 单用易耐药 与RNA多聚酶 基因突变有关 31 体内过程 口服吸收快 完全 食物和对氨基水杨酸 PAS 可 吸收 两药合用应间隔8 12小时 脂溶性高 穿透力强 分布于全身各组织体液在肝脏去乙酰基代谢 与异烟肼有协同作用 诱导肝药酶 能使自身及其他药物代谢 主要从胆汁排泄 分泌物 尿 粪 泪液 痰等 呈桔红色 32 抗菌谱 广谱抗菌 对结核杆菌 麻风杆菌和革兰阳性球菌特别是耐药性金葡菌都有很强的抗菌作用 对革兰阴性菌 某些病毒和沙眼衣原体也有抑制作用 对结核杆菌的MIC为0 018mg l 口服治疗量后血药浓度为此浓度的100倍 故可发挥杀菌作用 抗结核作用与异烟肼相近 较链霉素强 结核杆菌对利福平易产生耐药性 不宜单用 与异烟肼 乙胺丁醇等合用有协同作用 并能延缓耐药性的产生 33 临床应用 各种类型结核病联用 麻风病 耐药金葡菌等敏感菌感染 尤胆道感染 局部用药治疗沙眼 病毒性角膜炎 急性结膜炎等 34 不良反应 胃肠道反应 较常见 肝脏毒性 与异烟肼合用 酒精中毒 老年人易发生 流感综合症 大剂量间隔应用时出现 过敏反应 致畸作用 35 吡嗪酰胺 pyrazinamide 1 抗结核作用中等 酸性环境杀菌 pH 7时无活性 2 PO易吸收 通透性好 细胞内 脑脊液浓度高 3 单用易耐药 无交叉耐药4 毒性较大 肝损害 诱发痛风 关节痛等 减少尿酸排泄 现改为低剂量 短疗程作短疗程强化治疗 36 乙胺丁醇 ethambutal 口服后经胃肠道的吸收75 80 广泛分布于全身各组织和体液中 除脑脊液外 红细胞内药浓度与血浆浓度相等或为其2倍 并可持续24小时 肾 肺 唾液和尿液内的药浓度都很高 但胸水和腹水中的浓度则很低 不能渗入正常脑膜 37 乙胺丁醇 ethambutal 抗菌机制对繁殖期结核菌有较强抑制作用 与二价金属离子如Mg2 络合 干扰菌体RNA合成 耐药性单用可产生耐药性 主要与异烟肼 利福平合用 不良反应球后视神经炎 视力 红绿色盲 定期眼科检查 38 链霉素的发现 1944年 美国生物化学家瓦克斯曼 SelmanA Waksman 发现了第一种有效治疗结核病的药物链霉素 是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素 它的抗结核杆菌的特效作用 开创了结核病治疗的新纪元 但是几个月之后具有抗药性的结核杆菌就被发现了 39 链霉素 streptomycin 特点 对浸润性 粟粒性结核疗效好 接近异烟肼 穿透力差 Vd 0 25l kg 难进入细胞内对纤维化 干酪化厚壁空洞 骨结核 结脑疗效差易产生耐药性 必联合用药毒性大 1g d为宜 或2 3次 w 疗程2 3月 40 链霉素与PAS合用 降低耐药发生率 药物耐药发生率 1月后2月后3月后4月后链霉素7285770链霉素 PAS0366 41 第2节其他抗结核药物 对氨水杨酸 PAS 乙硫异烟胺氨硫脲帕司烟肼环丙沙星 氧氟沙星 42 对氨水杨酸 para aminosalicylicacid PAS 口服吸收良好 分布广 抗菌谱窄 仅抑制细胞外结核菌 机制 竞争抑制二氢蝶酸合酶 阻止二氢叶酸合成 抑制结核菌繁殖不良反应 胃肠反应 过敏 肝损害 43 乙硫异烟胺 乙硫异烟胺 英文名称 Ethionamide 肠溶片 每片0 1g 对结核杆菌有抑菌作用 抗菌活性仅为异烟肼的十分之一 本品口服易吸收 体内分布广 可渗入全身体液 包括脑脊液 在体内全部代谢为无效物 对渗出性及浸润性干酪病变疗效较好 单独应用少 常与其他抗结核病药联合应用以增强疗效和避免病菌产生耐药性 44 氨硫脲 氨硫脲英文名 THIOACETAZONETABLETS抗结核病 为第二线抗结核药 亦为抗麻风病药 其抗结核作用与对氨基水杨酸钠相似 不受血清影响 在碱性液作用稍强 主用于淋巴结结核 粘膜结核如支气管 喉及肠等结核 浸润型肺结核等 常与异烟肼 链霉素及对氨基水杨酸钠合用 可增强疗效和延缓耐药性的产生 并用于对氨苯砚不能耐受的麻风病患者或结核样麻风病患者 45 帕司烟肼 别名 力克肺疾对氨基水杨酸异烟肼 适应症 与其他抗结核药联合 用于治疗各型肺结核 支气管内膜结核及肺外结核 并可作为与结核病相关手术的保护药 也可用于预防长期或大剂量皮质激素 免疫抑制治疗的结核感染及复发 为异烟肼 INH 与对氨基水杨酸 PAS 的化学合成物 INH主要对生长繁殖期的分枝杆菌有效 其作用机制尚未阐明 可能抑制敏感细菌分枝菌酸 myolicacid 的合成而使细胞壁破裂 46 卫肺特和卫肺宁 卫肺特和卫肺宁将多种药物进行单纯的物理混合 增强抗结核活性提高患者的依从性 47 第3节抗结核药物用药原则 1 早期用药 渗出性反应 结核菌代谢旺盛2 联合用药 疗效 毒性 延缓耐药性 一般 二联异烟肼 利福平严重 三联异烟肼 链霉素 吡嗪酰胺3 适量 药量不足 疗效 耐药性 药量过大 不良反应 4 坚持全疗程规律用药 48 4 坚持全疗程规律用药 以往主张 治疗阶段3 6月强效药联合 控制症状巩固阶段1 1 5年联用或单用 延缓复发现在主张 短程强化疗法6个月 一线药三联或四联2个月异烟肼 利福平4个月 可间歇疗法 1 疗效好 复发率低 2 耐药性少 毒性反应轻 3 患者依从性好 康复早 49 Research AnumberofpotentialBCGvaccinearecurrentlyinphaseIandIIclinicaltrials theAerasGlobalTBVaccineFoundationreceivedagiftofmorethan 280million US fromtheBillandMelindaGatesFoundationtodevelopandlicenseanimprovedvaccineagainsttuberculosisforuseinhighburdencountries Anumberofmedicationsarebeingstudiedformultidrugresistanttuberculosisincluding bedaquilineanddelamanid 50 Research Bedaquiline BedaquilinereceivedFDAapprovalinlate2012 ItwasthefirstnewmedicinetofightTBinmorethanfortyyears aspartofafast trackapprovalforuseonlyincasesofmulti drug resistanttuberculosis andthemoreresistantextensivelydrugresistanttuberculosis 51 Research Bedaquiline BedaquilineaffectstheprotonpumpforATPsynthase Thismechanismisunlikethatofthequinolones whosetargetisDNAgyrase ExistingdatasuggestthatpatientstakingbedaquilineinadditiontostandardTBtherapyarefivetimesmorelikelytodiethanthosewithoutthenewdrug 11 4 inthetreatmentgroup comparedto2 5 inthecontrolgroup 52 Delamanid D