冠状动脉粥样硬化炎症机制与干预

冠状动脉粥样硬化的炎症机制与干预 动脉粥样硬化是一种炎症性疾病你同意以上观点吗 同意不同意不了解 对于C反应蛋白 CRP 的临床评价您同意以下哪个观点 CRP是发生心血管事件的预测因子CPR是炎症介质 参与炎症反应以上都是不太了解 Cholesterolandatherosclerosis100yearsago NikolaiNikolajewitschAnitschkow RussianpathologistinSt Petersburg 1885 1964 Inflammationandatherosclerosis150yearsago Responsetoinjuryhypothesisrevived Atherosclerosisis arterialresponsetoaninjury RossR GlomsetJA Thepathogenesisofatherosclerosis NEnglJMed1976 Stillvalid almost150yearslater 冠状动脉粥样硬化的炎症机制与干预 冠状动脉粥样硬化的炎症机制干预炎症与抗动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是血管壁炎症性疾病为什么 G ranK Hansson NEnglJMed2005 352 1685 95 AtheroscleroticLesioninaHumanArtery 冠脉斑块中免疫细胞激活的后果 1 冠脉血栓的主要原因斑块破裂 60 70 内皮侵蚀2 急性冠脉综合征 G ranK Hansson NEnglJMed2005 352 1685 95 LDL浸润对动脉炎症的激活作用 G ranK Hansson NEnglJMed2005 352 1685 95 LDL在动脉内膜浸润沉积启动炎症反应ox LDL诱导磷脂释放活化内皮细胞 动脉炎症中巨噬细胞的作用 G ranK Hansson NEnglJMed2005 352 1685 95 活化的内皮细胞表达白细胞黏附分子 VCAM 1 和趋化因子 MCP 1 单核细胞和淋巴细胞携带VCAM 1受体趋化因子诱导单核细胞迁移 穿过内皮间隙 进入内皮下巨噬细胞分化 T 细胞活化对斑块炎症的影响 G ranK Hansson NEnglJMed2005 352 1685 95 Th1细胞因子 INF 刺激巨噬细胞和血管细胞产生炎症反应调节性T细胞s产生抗炎症因子 IL 10和TGF 抑制Th1细胞效应Th2细胞因子 IL 10 抑制AS免疫应答 程翔 廖玉华等 中华心血管病杂志 2004 32 9 805 807 急性冠脉综合征患者CD4 T细胞的细胞内因子INF 的动态变化 炎症与代谢交叉对话 G ranK Hansson NEnglJMed2005 352 1685 95 炎症与抗炎症平衡控制AS进程代谢因子影响AS形成脂肪组织产生炎症细胞因子包括IL 6 TNF leptin adiponectin resistin急性期反应物血清淀粉样蛋白A SAA C反应蛋白 CRP 15 RiskFactorsforFutureCardiovascularEvents Women sHealthStudy IL interleukin TC totalcholesterol LDL C low densitylipoproteincholesterol sICAM serumintercellularadhesionmolecule SAA serumamyloidA ApoB ApolipoproteinB HDL C high densitylipo proteincholesterol hs CRP high sensitivityC reactiveprotein RidkerPM etal NEnglJMed 2000 342 836 843 RelativeRiskofFutureCardiovascularEvents C ReactiveProtein 1930年 在肺炎双球菌感染的肺炎病人血中发现C反应蛋白 C reactiveprotein CRP 人类CRP是主要由肝脏合成的急性期蛋白 在感染 炎症等发生时血浆中CRP浓度可迅速而剧烈升高100倍以上 然后经肝脏代谢又迅速恢复正常CRP主要功能是识别病原体及宿主的组织损伤坏死细胞 并通过补体系统 吞噬细胞和受体介导吞噬作用清除病原 Acute phasereactants NEJM1999 Gabay Cetal CRP不仅作为炎症标志物而且直接参与炎症过程 冠状动脉粥样硬化的炎症机制与干预 冠状动脉粥样硬化的炎症机制干预炎症与抗动脉粥样硬化 Anti inflammatorytherapiesforcoronarydiseaseandtheacutecoronarysyndromes ExerciseWeightlossSmokingcessationAspirinStatinsACEI ARBs BlaithneadM Murtagh H VernonAnderson JInvasiveCardiol2004 16 377 384 阿司匹林对健康男性CRP预防心血管病的危险 NEJM1997 RidkerPMetal 22 Inflammation StatinTherapyandRelativeRiskofRecurrentCoronaryEventsCAREtrial RidkerPM etal Circulation 1998 98 839 844 withpermission 23 Long termEffectofPravastatinonhs CRP PlaceboandPravastatinGroups hs CRP high sensitivityC reactiveprotein AdaptedfromRidkerPM etal Circulation 1999 100 230 235 Pravastatin Placebo Medianhs CRPConcentration mg dL 21 6 P 007 0 18 0 19 0 20 0 21 0 22 0 23 0 24 0 25 Baseline 5Years ASH 2006年5月17 20日美国纽约 Val MARC试验 TheValsartan ManagingbloodpressureAggressivelyandevaluatingReductionsinhsCRP缬沙坦强化降压及降低hsCRP疗效评估研究 HypertensionpublishedonlineMay19 2006 研究特点 前瞻性 随机 对照 盲终点 公开标签以社区为基础的试验 纳入了全美384个初级医疗诊所的难治高血压患者 入选1668名II期高血压患者 研究目的 1 检验代文 缬沙坦 对于高敏感性C 反应蛋白 hsCRP 水平的影响以及此影响是否与降压效果相关2 代文 复代文 缬沙坦 氢氯噻嗪 对II期高血压患者的降压效果第一个评价降压药物降低hsCRP疗效的大规模临床研究 HypertensionpublishedonlineMay19 2006 研究对象 年龄18 75岁二期高血压患者 SBP 160mmHg或DBP 100mmHg 肌酐 2mg dL血清钾3 5 5 5mEq LHbA1C 11 0 AST ALT不超过正常上限的2倍 入选标准 排除标准 SBP 185mmHg或DBP 109mmHg随机分组前3月内服用ARB ACE抑制剂 醛固酮拮抗剂 或随机分组当月服用利尿剂怀孕或哺乳的妇女有继发性高血压 心肌梗死 卒中 不稳定性心绞痛 冠脉血运重建病史 近6月有充血性心衰慢性炎症 类风湿性关节炎 骨关节炎 狼疮 炎性肠病 HypertensionpublishedonlineMay19 2006 筛选N 2390 入选N 1668 缬沙坦160mg氢氯噻嗪0mgn 836 缬沙坦160mg氢氯噻嗪12 5mgn 832 缬沙坦320mg氢氯噻嗪0mgn 807 缬沙坦320mg氢氯噻嗪12 5mgn 808 缬沙坦320mg 氢氯噻嗪12 5mg 缬沙坦320mg 氢氯噻嗪25mg 0周 研究开始 6周 一级BP hsCRP终点 12周 二级BP hsCRP终点 Val MARC试验设计 代文 缬沙坦复代文 缬沙坦 氢氯噻嗪 HypertensionpublishedonlineMay19 2006 1副作用55诊断纪录不合格8撤回同意书65失访5 29 共计 24 研究终点 一级血压终点 基线和第6周时的收缩压变化一级炎症终点 同期hsCRP的改变 研究结果 1 复代文 组降压疗效显著 代文 组复代文 组 P值均小于0 01 HypertensionpublishedonlineMay19 2006 降压达标率代文组复代文组p值6周32 48 0 00112周42 52 研究结果 2 代文 显著降低hsCRP HypertensionpublishedonlineMay19 2006 两组的净差异率为13 3 P 0 001 6周后一级炎症终点亚组分析 IQR interquartierange四分位极值 HypertensionpublishedonlineMay19 2006 代文 组hsCRP水平的变化与血压变化不相关 hsCRP变化与血压变化Spearman相关系数可以用血压改变来解释的hsCRP变化的比例 1 HypertensionpublishedonlineMay19 2006 HypertensionpublishedonlineMay19 2006 研究结论 代文在6周时显著降低了hs CRP 并且该效应延续至其后的12周代文 可以独立降低炎性标志物hs CRP水平而不依赖于血压降低的水平复代文 组的患者血压下降的程度较单独使用代文的患者显著二期高血压的患者在最初的治疗方案中联合用药将会收到更好的降压效果 HypertensionpublishedonlineMay19 2006 为什么Val MARC试验中血压降低与hsCRP降低不一致 代文降压 也降低CRP 8 9 复代文降压更显著 没有降低CRP 4 4 1 噻嗪利尿剂的不利作用 抵消代文的作用 2 研究设计的缺陷 出于伦理学考虑没有设安慰剂对照组也没有设利尿剂组 3 血管牵拉对hs CRP激活是否敏感 AdaptedfromRidkerPM Circulation 2003 107 363 369 Val MARC代文 组复代文 组中位数基线hs CRP2 172 09 mg L ClinicalApplicationofhs CRPforCardiovascularRiskPrediction Candido R etal Circulation2004 109 1536 1542 InvitroautoradiographystudiesdemonstratedincreasedradioligandbindingtotheAT1receptor AT1receptorproteinexpression immunostaining brown wassignificantlyincreasedintheplaquesofdiabeticapoE nullmice B comparedwithcontrols A 4 ARB阻断炎症的特有作用 IncreasedAT1ReceptorExpressioninthePlaquesofDiabeticMice Candido R etal Circulation2004 109 1536 1542 Aorticplaqueareaintotalaorta A andinarchandthoracicandabdominalpartsofaorta B Diabetes associatedAtherosclerosisIsAmelioratedbyARBButNotbyCCB SMAimmunostaininginsectionsofaorta 缬沙坦和氨氯地平对高血压左室肥厚患者左室质量和炎症作用的比较 Yasunarietal JACC2004 43 2116 23 缬沙坦降压疗效与氨氯地平没有差异缬沙坦对CRP降低作用显著优于氨氯地平 缬沙坦显著降低高血压患者CRP水平 而CCB氨氯地平无此作用 JAmCollCardiol 2004 43 2116 23 缬沙坦组基线与治疗6个月后比较 P 0 01 而氨氯地平组基线与治疗6个月后比较 P 0 7 缬沙坦对左室质量指数 LVMI 的影响 在缬沙坦组基线时与6个月相比P 0 01 缬沙坦对左室质量指数的减少与CRP显著的相关性P 0 001 缬沙坦减轻左室肥厚作用与降低CRP相关 ACEI ARB抗动脉粥样硬化的信号通路 ARB Activation Blockade PPAR pathway Angiotensinpathway Insulinresistan