利奈唑胺对香豆素类药物抗凝作用影响探讨

利奈唑胺对香豆素类药物抗凝作用影响探讨 2017年11月9日 背景 香豆素类抗凝药是维生素K拮抗剂 在肝脏抑制维生素K依赖性凝血因子从而影响凝血过程 在临床上用于治疗和预防心肌梗死和肺栓塞等 临床常用的香豆素类药物有华法林和醋硝香豆素等 它们的药理作用基本相同 利奈唑胺为恶唑烷酮类抗菌药物 其对MRSA及VRE具有重要抗菌活性 利奈唑胺具有良好的组织穿透性 在临床上主要用于MRSA及VRE引起的肺炎 皮肤深部软组织感染等 相关研究1 利奈唑胺与华法林潜在相互作用 数据来源 久留米大学2011年1月至12月期间同时使用利奈唑胺和华法林的住院病人 剔除标准 1 之前用过利奈唑胺与华法林 了解两者对PT INR影响的病人 2 使用过与华法林有明确相互作用的其他药物 调查项目 年龄 性别 体重 基础疾病 手术类型 感染性疾病类型 利奈唑胺疗程 PT INR及其他实验室检查 华法林的剂量 SakaiY NaitoT ArimaC etal InternalMedicine 2015 54 5 459 464 一 研究对象与方法 相关研究1 利奈唑胺与华法林潜在相互作用 SakaiY NaitoT ArimaC etal InternalMedicine 2015 54 5 459 464 表1研究对象资料 二 研究结果 相关研究1 利奈唑胺与华法林潜在相互作用 SakaiY NaitoT ArimaC etal InternalMedicine 2015 54 5 459 464 表2利奈唑胺与华法林合用引起的实验室检查指标变化 二 研究结果 相关研究1 利奈唑胺与华法林潜在相互作用 SakaiY NaitoT ArimaC etal InternalMedicine 2015 54 5 459 464 图1利奈唑胺与华法林合用及停止合用期间PT INR变化 二 研究结果 相关研究1 利奈唑胺与华法林潜在相互作用 SakaiY NaitoT ArimaC etal InternalMedicine 2015 54 5 459 464 图2实验组华法林剂量与PT INR关系 相关研究1 利奈唑胺与华法林潜在相互作用 SakaiY NaitoT ArimaC etal InternalMedicine 2015 54 5 459 464 图3对照组华法林剂量与PT INR关系 相关研究1 利奈唑胺与华法林潜在相互作用 尽管已有研究表明利奈唑胺不会影响华法林的蛋白结合率 本研究数据表明利奈唑胺与华法林具有潜在相互作用 利奈唑胺与华法林停止合用后仍有必要监测PT INR 基于文献回顾 推测利奈唑胺很可能通过影响维生素K的水平来增强华法林的抗凝作用 SakaiY NaitoT ArimaC etal InternalMedicine 2015 54 5 459 464 三 结论 相关研究1 利奈唑胺与华法林潜在相互作用 1 由于可供研究的对象较少 本研究的样本数量过少 2 在本研究中 华法林被用于术后静脉血栓形成的形成 华法林也可以用于其他非手术疾病如心房颤动相关性血栓栓塞等 本研究样本对象过于单一 3 研究对象仅为2011年一年的病人 研究跨度过短 4 利奈唑胺与华法林的相互作用机制不明确 四 研究不足之处 相关研究2 左心辅助系统患者华法林与利奈唑胺相互作用 KinoshitaS WadaK etal InternalMedicine 2016 55 7 719 数据来源 2003年1月至2013年3月同时使用利奈唑胺与华法林的心脏移植前行左心辅助系统支持患者 剔除标准 1 使用利奈唑胺疗程小于7天的患者 2 使用利奈唑胺10天内或前7天任何时间体温超过38 病人 3 流质饮食和全面肠外营养患者以及研究期间饮食减少50 的患者 4 使用过与华法林有明显相互作用的药物 一 研究对象与方法 相关研究2 左心辅助系统患者华法林与利奈唑胺相互作用 KinoshitaS WadaK etal InternalMedicine 2016 55 7 719 调查项目 人口信息 年龄 性别 体重 身高 基础疾病 处方信息 华法林与利奈唑胺的剂量 疗程 实验室检查 PT INR AST ALT ALB D BIL BUN CRE CRP WBC NEUT PLT 体温食物摄入其它合用药物 一 研究对象与方法 相关研究2 左心辅助系统患者华法林与利奈唑胺相互作用 KinoshitaS WadaK etal InternalMedicine 2016 55 7 719 一 研究对象与方法 表3研究对象的人口信息 相关研究2 左心辅助系统患者华法林与利奈唑胺相互作用 KinoshitaS WadaK etal InternalMedicine 2016 55 7 719 二 研究结果 表4加用利奈唑胺治疗后患者情况 相关研究2 左心辅助系统患者华法林与利奈唑胺相互作用 KinoshitaS WadaK etal InternalMedicine 2016 55 7 719 二 研究结果 表5加用利奈唑胺治疗前后患者实验室检查结果 相关研究2 左心辅助系统患者华法林与利奈唑胺相互作用 KinoshitaS WadaK etal InternalMedicine 2016 55 7 719 二 研究结果 图4给予利奈唑胺治疗前后PT INR值 华法林剂量和华法林敏感指数变化 相关研究2 左心辅助系统患者华法林与利奈唑胺相互作用 KinoshitaS WadaK etal InternalMedicine 2016 55 7 719 本研究提示 给左心辅助系统支持和使用华法林抗凝的患者加用利奈唑胺后肯能会增强华法林的抗凝作用 加用利奈唑胺后 有必要减少华法林的用量 以维持PT INR在左心辅助系统需要的3至4之间 本研究与Sakaietal的发现相符 三 结论 相关研究2 左心辅助系统患者华法林与利奈唑胺相互作用 1 可供研究的对象仍较少 且研究对象仅限于左心辅助系统支持的患者 2 利奈唑胺与华法林相互作用机制仍不明确 3 未测定利奈唑胺血药浓度 四 本研究不足之处 相关研究3 醋硝香豆素与利奈唑胺之间药物相互作用 个案报告 患者 男 71岁 原患非霍奇金淋巴瘤 因 右侧股静脉血栓形成 服用醋硝香豆素片 2mg qd 皮下注射低分子肝素 服药第2天 凝血酶原时间 PT 18 9s 国际标准化比率 PT INR 1 3 第2天 该患者因葡萄球菌性皮肤溃疡开始口服利奈唑胺 600mg bid 其余药品为呋塞米 对乙酰氨基酚 和雷尼替丁 第6天 患者PT52s PT INR5 2 无出血表现 醋硝香豆素用法改为2mg qd 同时停用利奈唑胺 第9天 患者PT21s PT INR1 8 SarkarR etal TheJournaloftheAssociationofPhysiciansofIndia 2016 64 7 107 107 一 病史摘要 相关研究3 醋硝香豆素与利奈唑胺之间药物相互作用 个案报告 并无相关报道表明呋塞米 对乙酰氨基酚和雷尼替丁与华法林有相互作用 INR的突然升高很可能与利奈唑胺有关 本报告表明 与抗菌药物如大环内酯类的一样 利奈唑胺应谨慎用于接受醋硝香豆素或华法林治疗的患者 SarkarR etal TheJournaloftheAssociationofPhysiciansofIndia 2016 64 7 107 107 二 分析 三 结论 相关研究4 醋硝香豆素与利奈唑胺之间药物相互作用 患者 男 52岁 因 人工主动脉瓣膜 使用醋硝香豆素和 受体阻断剂 其醋硝香豆素剂量一直维持在 mg qod PT INR波动于3 3 4之间 而后因左腿蜂窝织炎给予利奈唑胺治疗 给予利奈唑胺第3天 PT INR突然升高至5 6 立即停用醋硝香豆素 第5天 再次使用醋硝香豆素 其剂量为2mg d 停用利奈唑胺后的第10天 PT INR下降至2 5 恢复醋硝香豆素剂量为初始剂量 GhoshK GhoshK JournalofTheAssociationofPhysiciansofIndia 2017 65 107 病史摘要 相关研究5 以华法林为探针研究利奈唑胺对CYP2C9的影响 研究对象及方法 13名成年男性志愿者在使用利奈唑胺600mg bid治疗5天前后接受华法林25mg d治疗 然后监测利奈唑胺及华法林血药浓度及PT INR值 应用非房室模型评价血浆药代动力学参数 研究结果在与利奈唑胺合用期间 除了达峰时间 tmax S 和R 华法林PK参数均在华法林单用期间的20 以内 利奈唑胺对最大INR值无显著影响 平均INR值有9 9 变化 INR曲线下面积 AUC 有9 9 变化 AzieNE etal ClinicalPharmacology Therapeutics 2001 69 2 P21 P21 相关研究5 以华法林为探针研究利奈唑胺对CYP2C9的影响 结论 在给予单剂量 25mg 的消旋华法林后 利奈唑胺并不能显著改变S 和R 华法林PK参数 用最大INR值和INR曲线下面积评价华法林药效时 利奈唑胺对华法林药效有轻微影响 因此 在临床上 无细胞色素P450CYP2C9介导的利奈唑胺药物相互作用 AzieNE etal ClinicalPharmacology Therapeutics 2001 69 2 P21 P21 结语 利奈唑胺与华法林或醋硝香豆素合用可增强后者抗凝活性 使INR值升高 利奈唑胺影响华法林或醋硝香豆素抗凝作用的可能机制有代谢抑制和诱导 维生素K的摄入 血浆蛋白结合率的改变 结语 1 利奈唑胺血浆蛋白结合率相对较低 31 目前的研究并未发现给利奈唑胺前后白蛋白浓度的变化 因此利奈唑胺可能不会影响华法林或醋硝香豆素的蛋白结合量 2 若干动物和人体试验表明利奈唑胺不被细胞色素P450代谢 也不会诱导或抑制有临床意义的细胞色素P450亚型 此外利奈唑胺的代谢为非酶氧化 因此推测利奈唑胺与华法林或醋硝香豆素合用时两者无药代动力学相互作用 结语 3 已知华法林与其他一些抗菌药物有相互作用 已有报道这些抗菌药物可抑制胃肠道合成维生素K的肠球菌 从而使维生素K缺乏 引起凝血功能障碍 利奈唑胺很可能有类似作用 综上 利奈唑胺很可能通过抑制一些能够合成维生素K的细菌活性 使维生素K相对缺乏 从而影响患者凝血功能 使INR值升高 参考文献 KinoshitaS WadaK MatsudaS etal InteractionbetweenWarfarinandLinezolidinPatientswithLeftVentricularAssistSysteminJapan J InternalMedicine 2016 55 7 719 724 SakaiY NaitoT ArimaC etal Potentialdruginteractionbetweenwarfarinandlinezolid J InternalMedicine 2015 54 5 459 464 AzieNE StalkerDJ JungbluthGL etal EffectofLinezolidonCYP2C9usingracemicwarfarin W asaprobe J ClinicalPharmacology Therapeutics 2001 69 2 P21 P21 SarkarR PaulR KoleH etal Dru