从指南解读看血脂达标新途径

从指南解读看血脂达标新途径 从指南看高脂血症的治疗目标以及血脂达标的差距在高脂血症的管理中胆固醇吸收与合成的互补作用依折麦布 他汀的临床疗效依折麦布 辛伐他汀的临床终点试验 概览 针对特定的高危患者群 使他汀应用范围更广泛 ACS 老年人 糖尿病 高血压不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比 证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率 19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS TexCAPSLIPID 2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ 2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 2006 SPARCL 证实了他汀在脑卒中二级预防的作用 2007 CORONA 探索CHD 脑卒中以外人群应用他汀 200920112012 GISSIHF 2008 JUPITER AURORA SHARP 为慢性肾病患者降胆固醇治疗提供了证据 他汀19年的不懈探索 奠定他汀降胆固醇的基石地位 CTT 胆固醇治疗研究员 CI 可信区间 1 CholesterolTreatmentTrialists CTT Collaboration Lancet 2010 376 1670 1681 CTT荟萃分析 主要血管事件减少与LDL C降幅成正比1 降低LDL C可以降低动脉粥样硬化性疾病发生的风险 CTT荟萃分析显示 LDL C每降低1mmol L 主要心血管事件风险降低22 CholesterolTreatmentTrialists CTT Collaboration Lancet 2010 13 376 9753 1670 81 CTT荟萃分析 纳入至少1000名受试者参与 疗程至少2年的26项随机对照研究 包括强化他汀治疗vs非强化治疗的研究 5项研究 39612名受试者 平均随访5 1年 及他汀治疗vs对照治疗的研究 21项研究 129526名受试者 随访4 8年 LDL C是首要的治疗目标a 非HDL C是次要的治疗目标 对于甘油三酯 200mg dL的患者 而且比LDL C目标高30mg dL a因为存在胰腺炎的风险 所以优先选择降低甘油三酯 其中甘油三酯水平 500mg dL的情况下除外 2b明确CVD且有多重危险因素 尤其是糖尿病 重度且控制不佳的危险因素 尤其是吸烟 代谢综合征等多重危险因素 急性冠脉综合征患者 c相当的CHD风险 糖尿病 其它动脉粥样硬化性疾病 例如末梢动脉疾病 颈动脉狭窄 50 或10年确诊CHD事件 非致死性MI CHD死亡 的风险 20 NCEPATPIII 全国性胆固醇教育计划成人治疗专家组III CHD 冠心病 CVD 心血管疾病 1 GrundySMetal Circulation 2004 110 227 239 2 NCEPATPIII Circulation 2002 106 3143 3421 2004年NCEPATPIII指南的更新内容 LDL C与非HDL C目标1 2011ESC EAS指南 危险人群的描述 EuropeanHeartJournal2011 32 1769 1818 极高危人群的界定更加宽泛 极高危人群界定更加宽泛 2011ESC EAS指南 治疗目标值更趋严格 EuropeanHeartJournal2011 32 1769 1818 欧洲2012CVD预防指南 极高危CV风险水平分级1 极高危包括具有下列任何一项的受试者 通过创伤性或无创性检查明确证明心血管疾病 以往心肌梗塞 急性冠脉综合征 冠脉血运重建 其它血运重建术式 缺血性卒中 末梢动脉疾病糖尿病 1型或2型 伴一个或多个心血管危险因素和 或靶器官损伤 例如微量白蛋白尿 30 300mg 24h 重度慢性肾病 肾小球滤过率 30mL min 1 73m2 算得10年风险评分 10 CV 心血管 CVD CV疾病 SCORE 系统冠心病的风险评估1 PerkJetal EurHeartJ 2012 33 1635 1701 欧洲2012CVD预防指南 高危 中危与低危级别1 高危包括具有下列任何一项的受试者 单个危险因素显著升高 例如家族性血脂异常或重度高血压 糖尿病 1型或2型 但没有CV危险因素或靶器官损伤中度慢性肾病 肾小球滤过率30 59mL min 1 73m2 算得10年内指示性心血管疾病的风险评分 5 而 10 中危包括具有下列的受试者 算得10年风险评分 1 而且 5 低危包括具有下列的受试者 算得10年风险评分 1 而且他们不符合中等风险的限定条件 CV 心血管 CVD CV疾病 SCORE 系统冠心病的风险评估1 PerkJetal EurHeartJ 2012 33 1635 1701 CVD 心血管疾病1 PerkJetal EurHeartJ 2012 33 1635 1701 欧洲2012CVD预防指南 血脂目标1 若有测定载脂蛋白B 极高危个体的应该 80mg dL 而高危受试者的应该 100mg dL 非HDL胆固醇的界限应该比LDL C的界限高0 8mmol L 30mg dL CCS指南的2012年更新 血脂目标1 LDL C是首要的治疗目标 apoB和非HDL C是备选的治疗目标 健康行为调节 他汀 对于部分反复血管疾病或极高危 明确血管疾病而且多重重要危险因素 的患者 LDL C55岁 吸烟 总胆固醇 HDL C比率 6 左心室肥厚 早年CVD的家族史 心电图异常 或微量白蛋白尿 CCS 加拿大心血管学会 apoB 载脂蛋白B FRS Framingham风险评分 1 AndersonTJ CanJCardiol 2013 29 151 167 低危患者 0或1个危险因素中危患者 2个或以上的危险因素 高危 CHD患者 冠脉或其它动脉粥样硬化性血管疾病 或糖尿病 极高危患者 CHD伴两个或以上的危险因素 LDL C目标 70mg dL LDL C成功率 n 2 066 n 1 959 n 5 930 a研究人群 2006年9月至2007年4月期间9个国家 美国 加拿大 墨西哥 巴西 西班牙 荷兰 法国 台湾和韩国 10 000位患者 各个地理区域分别相应使用全国性胆固醇教育计划成人治疗专家组 NCEPATP III指南 2003联合欧洲学会指南及2003年加拿大工作组指南 LTAP 血脂治疗评估计划 CHD 冠心病1 AdaptedfromWatersDDetal Circulation 2009 120 28 34 n 2 334 75 的患者使用他汀疗法 LTAP2 2006 2007 很多接受降脂治疗的患者LDL C没有达标1 a 非HDL C成功率 a研究人群 2006年9月至2007年4月期间9个国家 美国 加拿大 墨西哥 巴西 西班牙 荷兰 法国 台湾和韩国 非HDL C目标采用了NCEPATPIII指南 比各个风险水平的LDL C目标高30mg dL LTAP 血脂治疗评估计划 CHD 冠心病 NCEPATPIII 全国性胆固醇教育计划成人治疗专家组III 1 SantosRDetal Atherosclerosis 2012 224 150 153 79 的患者应用他汀疗法 LTAP2 2006 2007 很多接受降脂治疗的患者非HDL C没有达标1 a 低危患者 0或1个危险因素中危患者 2个或以上的危险因素 高危 CHD患者 冠脉或其它动脉粥样硬化性血管疾病 或糖尿病 极高危患者 CHD伴两个或以上的危险因素 LDL C目标 70mg dL DYSIS EUCAN 2008 2009 接近一半接受他汀治疗的患者LDL C没有达标1 a a研究人群 从11个欧洲国家和加拿大的2 954个基地入组的22 063位接受他汀治疗的门诊患者 通过2008年4月至2009年2月期间的每次门诊访视的临床检查和病历收集所有的数据 bESC评分 5 的患者LDL C 3mmol L 而ESC评分 5 糖尿病和 或CVD患者的LDL C 2 5mmol L DYSIS 血脂异常国际性研究 CVD 心血管疾病 ESC 欧洲心脏学会 1 GittAKetal EurJPreventCardiol 2011 19 221 230 LDL C未达标率 所有患者都采用他汀疗法 高危 既有CVD 糖尿病和 或ESC评分 5 的患者 n 21 797 n 17 583 n 4 524 n 10 587 DYSIS CHINA中期分析 极高危患者LDL C达标率 不足4成 根据中国2007版血脂指南 对于不同危险分层的患者有着不同的达标值 极高危 LDL C 80mg dlTC 120mg dl 高危 LDL C 100mg dlTC 160mg dl 中危 LDL C 130mg dlTC 200mg dl 低危 LDL C 160mg dlTC 240mg dl 整体人群达标率为62 2 极高危患者达标率不足4成 DYSIS CHINA中期结果 他汀剂量翻倍 LDL C的达标率 未显著增加 根据中国血脂异常指南2007 处于不同危险类别的患者有不同的控制目标 如下 极高危 LDL C 80mg dlTC 120mg dl高危 LDL C 100mg dlTC 160mg dl中危 LDL C 130mg dlTC 200mg dl低危 LDL C 160mg dlTC 240mg dl 他汀类剂量的效价3相当于辛伐他汀20mg 天 效价4相当于辛伐他汀40mg 天 效价5相当于辛伐他汀80mg 天 a经过6周的80mg辛伐他汀之后LDL C比治疗前基线的平均变化是46 1对于采用较低剂量没有达到治疗目标的患者 辛伐他汀80mg是唯一推荐的剂量 而且预期获益超过风险 2b在剂量范围内 瑞舒伐他汀与普伐他汀 辛伐他汀和阿托伐他汀之间的差异P 0 001 1STELLAR 血脂水平升高的他汀疗法 与不同剂量的瑞舒伐他汀进行对比 1 JonesPHetal AmJCardiol 2003 92 152 160 2 MSD Worldwideproductcircular IPC MK0733 T 102012 STELLAR 他汀单药治疗后LDL C的降幅1 为期6周 平行分组 开放标签 随机化 多中心研究 经过饮食导入期之后 在高胆固醇血症患者中对比各个剂量范围内瑞舒伐他汀与阿托伐他汀 辛伐他汀及普伐他汀的降LDL疗效 n 2 431 每个剂量组n 156 167 他汀单药治疗的局限性 常规剂量LDL C降幅不足 他汀 6规则 决定他汀单药治疗LDL C降幅有限 进一步降低约18 的LDL C 8倍剂量 11 SteinE etal EurHeartJSuppl2001 3 supplE E11 E16 8倍剂量 随他汀剂量增加 对肝脏 肌肉的影响增大 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 20 30 40 50 60 70 LDL C的降低 ALT 正常上限3倍 对肝脏的影响 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 20 30 40 50 60 70 LDL C的降低 CK 正常上限10倍的百分比 西立伐他汀 0 2 0 3 0 4 0 8mg 普伐他汀 20 40mg 阿托伐他汀 10 20 40 80mg 辛伐他汀 40 80mg 对肌肉的影响 氟伐他汀 20 40 80mg 洛伐他汀 20 40 80mg 阿托伐他汀 10 20 40 80mg 辛伐他汀 40 80mg BrewerHBJr AmJCardiol 2003 92 4B 23K 29K NCEPATPIII 全国性胆固醇教育计划成人治疗专家组lIII 1 NCEPATPIIIExpertPanel Circulation 2002 106 3143 3421 2 GrundySMetal Circulation 2004 110 227 239 指南表明 当标准剂量的他汀单药疗法不足够的时候 一些患者将需要联用药物治疗才能达到ATPIII治疗目标 1 2为达到下列目标 采用联合治疗可能是一个适当的选择 使LDL C进一步降低1达到非HDL C的目标1 NCEPATPIII 一些患者可能需要联合药物治疗才能达到血脂目标 对于高胆固醇血症或混合型高脂血症的患者 他汀类应该作为首选药物但是 血脂异常患者 尤其是那些具有确定CVD 糖尿病或无症状高危个体的患者 不能每次都达到治疗终点 因此 可能需要联合治疗 他汀类药物联用其它药物 包括依折麦布 比单用任一种药物可以使LDL C下降更大幅度 2012欧洲CVD预防指南 一些患者可能需要联合药物治疗才能达到血脂目标1 1 PerkJetal EurHeartJ 2012 33 1635 1701 从指南看高脂血症的治疗目标以及血脂达标的差距在高脂血症的管理中胆固醇吸收与合成的互补作用依折麦布 他汀的临床疗效依折麦布 辛伐他汀的临床终点试验 概览 动脉粥样化 肝脏 血液 胆固醇池 微粒 NPC1L1 残留受体 LDL受体表达 胆固醇 HMG CoA CMR CM 依折麦布 X 1 3 5 4 2 3 减少肝脏胆固醇 4 增加LDL受体表达 5 增加LDL C的清除 2 依折麦布 作用机制 LDL C NPC1L1 Niemann PickC1样蛋白1 HMG CoA 3 羟基 3 甲基戊二酰乙酰辅酶A CMR 乳糜微粒残留物 1 GrigoreLetal VasHealthRiskManag 2008 4 267 278 胆固醇池 依折麦布抑制小肠胆固醇吸收1 动脉粥样化 肝脏 血液 胆固醇池 微粒 NPC1L1 残留物受体 LDL受体表达 胆固醇 HMG CoA CMR CM 他汀类 X 1 3 他汀 作用机制 LDL C HMG CoA 3 羟基 3 甲基戊二酰辅酶 NPC1L1 Niemann PickC1样蛋白1 CMR 乳糜颗粒残留物 1 GrigoreLetal VasHealthRiskManag 2008 4 267 278 胆固醇池 2 4 他汀类抑制胆固醇合成1 动脉粥样化 肝脏 血液 胆固醇池 微粒 NPC1L1 残留物受体 LDL受体表达 胆固醇 HMG CoA CMR CM 他汀类 依折麦布 X X 2 1 减少肝脏胆固醇 2 增加LDL受体表达 3 加强血浆LDL C的清除 依折麦布联合他汀可提供以下好处 LDL C NPC1L1 Niemann PickC1样1 HMG CoA 3 羟基 3 甲基戊二酰乙酰辅酶A CMR 乳糜颗粒残留物 1 GrigoreLetal VasHealthRiskManag 2008 4 267 278 1 胆固醇池 3 依折麦布和他汀类有着互补的作用机制1 从指南看高脂血症的治疗目标以及血脂达标的差距在高脂血症的管理中胆固醇吸收与合成的互补作用依折麦布 他汀的临床疗效依折麦布 辛伐他汀的临床终点试验 概览 依折麦布与依折麦布 辛伐他汀的降脂疗效 在持续他汀疗法的基础上增加依折麦布 Gagn 20021在持续阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的基础上增加依折麦布vs加倍增加他汀剂量 EZ PATH2 ACTE3依折麦布 辛伐他汀vs瑞舒伐伐他汀 IN CROSS4 1 Gagn Cetal AmJCardiol 2002 90 1084 1091 2 LeiterLAetal AmJCardiol 2008 102 1495 1501 3 BaysHEetal AmJCardiol 2011 108 523 530 4 FarnierMetal IntJClinPract 2009 63 547 559 Gagn 2002 持续的他汀疗法加上依折麦布用于原发性高胆固醇血症患者1 a基线LDL C NCEPATPII推荐的该患者风险级别的目标水平 而且甘油三酯 350mg dL b阿托伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 西立伐他汀或洛伐他汀 1 Gagn Cetal AmJCardiol 2002 90 1084 1091 患有高胆固醇血症的患者a 筛选 访视1 第0周 第8周 随机分配 双盲期 依折麦布 他汀疗法 n 379 安慰剂 他汀疗法 n 390 他汀剂量稳定b 6周 1 Gagn Cetal AmJCardiol 2002 90 1084 1091 比他汀治疗后的基线值的平均变化 他汀疗法加上安慰剂 n 390 他汀疗法加上依折麦布 n 379 当单用膳食和运动不足够时依折麦布作为饮食的辅助治疗 10 20 30 0 10 LDL C 25 4 P 0 001 用他汀治疗后的平均基线LDL C 138mg dL 用他汀治疗后的平均基线LDL C 139mg dL Gagn 2002 持续使用他汀疗法加上依折麦布使LDL C显著降低1 尚未确定升高HDL C或降低TG对冠脉或心血管患病率及死亡率风险具有独立作用 a依折麦布 他汀组的为n 375而安慰剂 他汀组的为n 386 b比他汀治疗后基线的中位百分比变化 Total C 总胆固醇 apoB 载脂蛋白B TG 甘油三酯 1 Gagn Cetal AmJCardiol 2002 90 1084 1091 比他汀治疗后基线的平均变化 他汀疗法加上安慰剂 n 390 他汀疗法加上依折麦布 n 379 当单用膳食和运动不足够时依折麦布作为饮食的辅助治疗 Gagn 2002 对多个血脂参数的作用1 23 3 17 2 19 4 3 1 14 3 非 HDL C 总 C ApoBa HDL C TGb P 0 001 P 0 001 P 0 001 P 0 05 P 0 001 10 20 30 0 10 CHD 冠心病 1 LeiterLAetal AmJCardiol 2008 102 1495 1501 EZ PATH 1 4 高危的高胆固醇血症患者 有CHD或者CHD风险相当的状况 阿托伐他汀40mg 导入期 第 5周至第 4周 第0周 第6周 随机分配 LDL C70 160mg dL而且甘油三酯 350mg dL 双盲期 依折麦布 阿托伐他汀40mg n 288 阿托伐他汀80mg n 291 EZ PATH 阿托伐他汀40mg加上依折麦布vs将阿托伐他汀剂量加倍增加到80mg1 1 LeiterLAetal AmJCardiol 2008 102 1495 1501 距离他汀治疗后基线的平均变化 阿托伐他汀40mg上调到80mg n 279 阿托伐他汀40mg加上依折麦布 n 277 当单用膳食和运动不足够时依折麦布作为饮食的辅助治疗 10 20 30 0 10 LDL C 27 11 P 0 001 使用他汀后的平均基线LDL C 89mg dL 使用他汀后的平均基线LDL C 90mg dL EZ PATH 2 4 EZ PATH 阿托伐他汀40mg加上依折麦布与加倍增加阿托伐他汀剂量到80mg相比更明显地进一步降低LDL C1 依折麦布 阿托伐他汀40mg n 277 阿托伐他汀80mg n 279 他汀治疗后的平均基线LDL C 89mg dL 他汀治疗后的平均基线LDL C 90mg dL EZ PATH 3 4 应用依折麦布加阿托伐他汀40mg之后LDL C距离他汀治疗后基线的平均降幅是27 相比使用阿托伐他汀80mg的为11 P 0 0011 LeiterLAetal AmJCardiol 2008 102 1495 1501 由于LDL C降低幅度更大 第6周达到LDL C 70mg dL的患者 EZ PATH 与阿托伐他汀剂量加倍增加到80mg相比 阿托伐他汀40mg加上依折麦布达到LDL C 70mg dL的患者人数是其两倍以上1 P 0 001 74 32 尚未明确升高HDL C或降低TG对冠脉和心血管患病率及死亡率具有独立作用 a距离他汀治疗后基线的中位变化 Total C 总胆固醇l apoB 载脂蛋白B TG 甘油三酯 NS 没有显著性1 LeiterLAetal AmJCardiol 2008 102 1495 1501 比他汀治疗后基线的平均变化 23 9 17 7 18 8 0 1 12 6 非 HDL C 总 C ApoB HDL C TGa 阿托伐他汀40mg调节到80mg n 279 阿托伐他汀40mg加上依折麦布 n 277 当单用膳食和运动不足够时依折麦布作为饮食的辅助治疗 P 0 001 P 0 001 P 0 001 P NS P 0 001 10 20 30 0 10 EZ PATH 4 4 EZ PATH 对多个血脂参数的作用1 经BaysHEetal同意摘录并改变 1a随机分配之前没有AVD的中高危或高危受试者LDL C必须在100 160mg dL之间 随机分配之前有AVD的CHD高危患者LDL C必须在70 160mg dL之间 ACTE 依折麦布加可定试验 CHD 冠心病 AVD 动脉粥样硬化性血管疾病 1 BaysHEetal AmJCardiol 2011 108 523 530 ACTE 1 6 CHD中高危或者高危的高胆固醇血症患者a 他汀I 他汀II 依折麦布 瑞舒伐他汀5mg n 99 依折麦布 瑞舒伐他汀10mg n 122 瑞舒伐他汀10mg n 98 瑞舒伐他汀20mg n 121 瑞舒伐他汀5mg n 197 瑞舒伐他汀10mg n 243 第 5 6周筛选前 第 4 5周 第 1周 第0周 第6周 2周研究后联系 筛选 开放标签导入期 双盲活性疗法 随机分配 V访视1 访视2 访视3 Visit4 ACTE 瑞舒伐他汀5或10mg加上依折麦布vs瑞舒伐他汀的剂量加倍1 距离他汀治疗后基线的平均变化 依折麦布 洛苏伐5and10mg n 219 21 6 a接受依折麦布 瑞舒伐他汀5mg的组别他汀治疗后平均基线LDL C为107mg dL 而瑞舒伐他汀10mg组的为102mg dL b接受依折麦布 瑞舒伐他汀10mg的组别他汀治疗后平均基线LDL C为101mg dL 而瑞舒伐他汀20mg组的为98mg dL ACTE 依折麦布加可定试验 洛苏伐 瑞舒伐他汀 1 BaysHEetal AmJCardiol 2011 108 523 530 当单用膳食和运动不足够时依折麦布作为饮食的辅助治疗 洛苏伐10和20mg n 217 依折麦布 洛苏伐5mg n 98 洛苏伐10mg n 96 依折麦布 瑞舒伐他汀 瑞舒伐他汀 18 6 24 6 第I阶层a 第II阶层b P 0 001 P 0 001 P 0 001 ACTE 2 6 汇总 依折麦布 洛苏伐10mg n 121 洛苏伐20mg n 121 ACTE 与瑞舒伐他汀剂量加倍至10或20mg相比 瑞舒伐他汀5或10mg加上依折麦布使LDL C更明显地进一步降低1 由于LDL C降低幅度更大 第6周LDL C达标的患者 汇总依折麦布 瑞舒伐他汀5or10mg n 219 汇总瑞舒伐他汀10or20mg n 217 59 31 他汀治疗后的平均基线LDL C 101 107mg dL 他汀治疗后的平均基线LDL C 98 102mg dL P 0 001 采用依折麦布加瑞舒伐他汀5或10mg 汇总 后LDL C距离他汀治疗后基线的平均降幅是21 相比用瑞舒伐他汀10或20mg 汇总 后的为6 P 0 001a对于没有AVD的中高危或高危患者LDL C目标为 100mg dL 而患有AVD的高危患者的为 70mg dL ACTE 依折麦布加可定试验 AVD 动脉粥样硬化性血管疾病 1 BaysHEetal AmJCardiol 2011 108 523 530 ACTE 3 6 ACTE 与加倍增加洛伐他汀剂量相比 瑞舒伐他汀5或10mg加上依折麦布显著提高LDL C达标率1 a 采用依折麦布加瑞舒伐他汀5或10mg 汇总 后LDL C距离他汀治疗后基线的平均降幅是21 相比用瑞舒伐他汀10或20mg 汇总 后的为6 P 0 001ACTE 依折麦布加可定试验1 BaysHEetal AmJCardiol 2011 108 523 530 44 18 他汀治疗后的平均基线LDL C 101 107mg dL ACTE 4 6 由于LDL C降低幅度更大 第6周达到LDL C 70mg dL的患者 汇总依折麦布 瑞舒伐他汀5or10mg n 219 汇总瑞舒伐他汀10or20mg n 217 P 0 001 他汀治疗后的平均基线LDL C 98 102mg dL ACTE 与瑞舒伐他汀剂量加倍相比 瑞舒伐他汀5或10mg加上依折麦布显著提高LDL C 70mg dL达标率1 ACTE 与瑞舒伐他汀剂量加倍相比 瑞舒伐他汀5或10mg加上依折麦布显著提高LDL C 70mg dL达标率 续 1 54 22 32 13 依折麦布 瑞舒伐他汀5mg n 98 瑞舒伐他汀10mg n 96 依折麦布 瑞舒伐他汀10mg n 121 瑞舒伐他汀20mg n 121 ACTE 5 6 采用依折麦布加瑞舒伐他汀5mg之后LDL C距离他汀治疗后基线的平均降幅是18 相比瑞舒伐他汀10mg的为6 采用依折麦布加瑞舒伐他汀10mg之后LDL C距离他汀治疗后基线的平均降幅是24 相比采用瑞舒伐他汀20mg的为6 两项对比的p值都 0 001 ACTE 依折麦布加可定试验 1 BaysHEetal AmJCardiol 2011 108 523 530 由于LDL C降低幅度更大 第6周达到LDL C 70mg dL的患者 第I阶层 第II阶层 他汀治疗后的平均基线LDL C 107mg dL 他汀治疗后的平均基线LDL C 102mg dL 他汀治疗后的平均基线LDL C 101mg dL 他汀治疗后的平均基线LDL C 98mg dL P 0 001 P 0 001 尚未明确升高HDL C或降低TG对冠脉及心血管患病率及死亡率具有独立作用 ACTE 依折麦布加可定试验 total C 总胆固醇 apoB 载脂蛋白B TG 甘油三酯 NS 没有显著性 a距离治疗后基线的中位变化 1 BaysHEetal AmJCardiol 2011 108 523 530 距离治疗后基线的平均变化 P 0 001 P 0 001 P NS 17 5 14 4 1 2 6 3 Total C ApoB HDL C TG 依折麦布加瑞舒伐他汀5或10mg n 219 瑞舒伐他汀10或20mg n 217 P NS Non HDL C 13 4 P 0 001 当单用膳食和运动不足够时依折麦布作为饮食的辅助治疗 ACTE 6 6 ACTE 对多个血脂参数的作用1 a IN CROSS 依折麦布 辛伐他汀10 20mgvs瑞舒伐他汀10mg1 患者继续用以往的他汀疗法阿托伐他汀10或20mg辛伐他汀20或40mg普伐他汀40mg氟伐他汀80mg瑞舒伐他汀5mg 6周的开放标签他汀剂量稳定化导入期 第 6周 第0周 第6周 随机分配 LDL C100 160mg dL 6周的双盲治疗期 依折麦布 辛伐他汀10 20mg n 314 瑞舒伐他汀10mg n 304 使用他汀单药疗法 心血管高危a的高胆固醇血症患者 经FarnierMetal同意摘录并改变 1a被视为心血管高危的患者符合一项或多项的下列标准 1 CHD病史或明确的血管动脉粥样硬化性疾病 2 2型糖尿病而没有血管疾病史 而有心血管高危 即肾损伤或肌酐清除率20 CHD 冠心病 1 FarnierMetal IntJClinPract 2009 63 547 559 IN CROSS 依折麦布 辛伐他汀10 20mg的LDL C降低幅度大于瑞舒伐他汀10mg1 P 0 001 28 17 18 10 18 10 23 14 11 5 2 3 LDL C TC 非HDL C ApoB HDL C TGa 依折麦布 辛伐他汀10 20mg n 301 305 治疗后平均基线LDL C 124mg dL 瑞舒伐他汀10mg n 292 297 治疗后平均基线LDL C 125mg dL P NS P 0 001 P 0 001 P 0 001 P NS 距离治疗后基线的平局变化 0 10 20 30 产品之间血脂变化相对差异的临床影响未知 尚未明确升高HDL C或降低TG对冠脉及心血管患病率和死亡率的独立作用 a距离基线的中位变化 TC 总胆固醇 apoB 载脂蛋白B TG 甘油三酯 NS 没有统计学显著性 1 FarnierMetal IntJClinPract 2009 63 547 559 当单用膳食和运动不足够时依折麦布 辛伐他汀作为饮食的辅助治疗 IN CROSS 依折麦布 辛伐他汀10 20mg后 达到LDL C 100mg dL和 70mg dL的人数高于瑞舒伐他汀10mg1 1 FarnierMetal IntJClinPract 2009 63 547 559 依折麦布 辛伐他汀10 20mg n 305 瑞舒伐他汀10mg n 297 依折麦布 辛伐他汀10 20mg n 305 瑞舒伐他汀10mg n 297 达到LDL C 100mg dL的患者 他汀治疗后的平均基线LDL C 124mg dL 他汀治疗后的平均基线LDL C 125mg dL 他汀治疗后的平均基线LDL C 124mg dL 他汀治疗后的平均基线LDL C 125mg dL P 0 001 P 0 001 达到LDL C 70mg dL的患者 73 56 25 11 从指南看高脂血症的治疗目标以及血脂达标的差距在高脂血症的管理中胆固醇吸收与合成的互补作用依折麦布 他汀的临床疗效依折麦布 辛伐他汀的临床终点试验 概览 SHARP 入选标准 慢性肾病史没有透析 肌酐两次升高1男性 1 7mg dL 150 mol L 女性 1 5mg dL 130 mol L 使用透析 血液透析或腹膜透析1 2年龄 40岁1没有心肌梗塞或冠脉血运重建的病史2入组安慰剂导入期时没有使用他汀 依折麦布 烟酸 贝特类2 SHARP S心脏与肾脏保护研究1 BaigentCetal Lancet 2011 377 2181 2192 2 SHARPCollaborativeGroup AmHeartJ 2010 160 785 794 SHARP 研究设计1 SHARP 心脏与肾脏保护研究 1 BaigentCetal Lancet 2011 377 2181 2192 2 MSD Worldwideproductcircular WPC MK0653A T 102012 将1年辛伐他汀组包含在内 是为了对比依折麦布 辛伐他汀与单用辛伐他汀的安全性及血脂情况 2 研究的设计导致不可能就依折麦布或辛伐他汀对观察的作用的独立贡献这个方面得出结论 a没有血脂入选标准 2血液样本非空腹样本 通过直接LDL C试验测定LDL C 1n 9 044位患者 3SHARP 心脏与肾脏保护研究 GFR 肾小球滤过率 1 BaigentCetal Lancet 2011 377 2181 2192 2 MSD Worldwideproductcircular WPC MK0653A T 102012 3 SHARPCollaborativeGroup AmHeartJ 2010 160 785 794 SHARP 被随机分配到依折麦布 辛伐他汀10 20mg或安慰剂的患者的基线特征 SHARP 1年和2 5年后各个治疗组对LDL胆固醇的作用a a非空腹血液样本2 所有血脂测定都包括不再服用研究药物治疗的患者 1b1年后测定10 的患者的血脂 LDL C的平均变化 安慰剂组 0 8mg dL 而依折麦布 辛伐他汀组 41 8mg dL 2c2 5年后测定所有存活患者的血脂 LDL C的平均变化 安慰剂组 5 8mg dL 而依折麦布 辛伐他汀组 38 7mg dL 2SHARP 心脏与肾脏保护研究 1 MSD Worldwideproductcircular WPC MK0653A T 102012 2 BaigentCetal Lancet 2011 377 2181 2192 1年1 b 2 5年1 c 32 38 26 依折麦布 辛伐他汀10 20mg 相对于安慰剂LDL C的平均降幅 相对于安慰剂LDL C的平均降幅 辛伐他汀20mg 依折麦布 辛伐他汀10 20mg SHARP 心脏与肾脏保护研究 MI 心肌梗塞 1 MSD Worldwideproductcircular WPC MK0653A T 102012 2 BaigentCetal Lancet 2011 377 2181 2192 SHARP 终点指标 方案规定的主要意向治疗分析1最初被分配到依折麦布 辛伐他汀10 20mg n 4 193 或安慰剂 n 4 191 的患者的主要血管事件 心源性死亡 非致死性MI 任何卒中或任何血运重建的综合 指导委员会确定的关键转归2所有被分配到依折麦布 辛伐他汀10 20mg n 4 650 或安慰剂 n 4 620 的患者 包括使用单用辛伐他汀1年后被重新分配的患者的主要动脉粥样硬化性事件 冠脉性死亡 非致死性MI 非出血性卒中或任何血运重建的综合 SHARP 最初分配到依折麦布 辛伐他汀或安慰剂的患者的主要血管事件 主要意向治疗分析 1 SHARP 心脏与肾脏保护研究 MI 心肌梗塞 1 MSD Worldwideproductcircular WPC MK0653A T 102012 接受依折麦布 辛伐他汀10 20mg治疗的639位患者 15 2 发生了主要血管事件 相比接受安慰剂治疗的有749位患者 17 9 相当于相对风险降低了16 非致死性MI或心源性死亡 卒中 或任何血运重建术 随访年限 发生了事件的患者 安慰剂 n 4 191 依折麦布 辛伐他汀 n 4 193 比率降低16 对数秩P 0 001 冠脉性死亡 非致死性MI 缺血性卒中或动脉血运重建 SHARP 所有曾被分配到依折麦布 辛伐他汀或安慰剂的患者的主要动脉粥样硬化性事件1 SHARP 心脏与肾脏保护研究 MI 心肌梗塞 CI 可信区间 1 BaigentCetal Lancet 2011 377 2181 2192 20 15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 罹患事件的患者 随访年限 安慰剂 n 4 620 依折麦布 辛伐他汀 n 4 650 比率降低17 95 CI 6 26 对数秩P 0 0021 接受依折麦布 辛伐他汀10 20mg治疗的526位患者 11 3 发生了重要动脉粥样硬化性事件 相比接受安慰剂治疗的有619位患者 13 4 相当于相对风险降低了17 SHARP 基线期不同肾脏状态的主要血管事件1 a在基线期或第1年曾被分配到依折麦布 辛伐他汀或安慰剂的所有SHARP患者的意向治疗分析 SHARP 心脏与肾脏保护研究 MVE 主要血管事件 CI 可信区间l 1 Dataonfile MSD 在基线期透析的患者当中 依折麦布 辛伐他汀10 20mg的治疗作用弱于基线期没有透析的患者 SHARP 肌肉与肝脏作用 SHARP 心脏与肾脏保护研究 CK 肌酸激酶 ULN 正常上限l ALT 丙氨酸氨基转移酶 AST 天冬氨酰氨基转移酶 1 MSD Worldwideproductcircular WPC MK0653A T 102012 2 BaigentCetal Lancet 2011 377 2181 2192 曾经被分配到依折麦布 辛伐他汀10 20mg或安慰剂的患者之间严重不良事件 导致停用研究治疗的不良事件或特别关注不良事件 肌肉骨骼不良事件 肝酶异常 伴随癌症 的发生率相似 1 2 SHARP 中至