制药工艺奥美拉唑生产工艺原理

第七章 奥美拉唑的生产工艺原理 小组成员 高亚茹李颖石佳侃沈燕萍孙鹏 奥美拉唑 化学名 R S 5 甲氧基 2 4 甲氧基 3 5 二甲基 吡啶 2 基 甲基亚磺酰基 1H 苯并咪唑5 methoxy 2 4 methoxy 3 5 dimethyl 2 pyridiny methyl sulfinyl 1H senzimidazole又名 洛塞克 奥克 Losec 亚砜咪唑前药 结构特点 酸性 奥美拉唑 为第一个上市的质子泵抑制剂 其化学稳定性好 对组胺 五肽胃泌素 乙酰胆碱 食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而持久的抑制作用 在治疗消化道溃疡方面 比H2受体拮抗剂如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好具有迅速缓解疼痛 疗程短 病变愈合率高的优点该药无严重的副作用 耐受性良好 适用于治疗胃及十二指肠溃疡 返流性食管炎等等 是目前已发现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一 奥美拉唑是由瑞典Astra公司研究开发的 于1988年上市到1992年已有65个国家批准使用 1998 2000年 按单一药品销售额计连续三年列全球畅销药物的第一名2000年销售额为46亿美元国家 九五 计划曾将该药列为二类新药开发项目 目前国内的生产厂家有 常州四药制药有限公司 海南三叶药业有限公司 康恩贝金华生物制药厂和华义精细化工 华东医药集团 等 兰索拉唑Lansorprazole Me too 的药物日本开发 1992年法国上市抑制胃酸分泌作用强于Omeprazole治疗效果类似不良反应相似 不能长期连续服用 三氟乙基氧基 泮托拉唑钠 美国开发1994年上市 雷贝拉唑 Rabeprazole 又名波利特 1997年上市 依索拉唑 2000年10月奥美拉唑专利到期瑞典Astra公司推出单一光学活性体 S体 吸收较奥美拉唑快 第二节合成路线及其选择 最早的合成专利报道于1979年 a b c d 硫醚化合物 奥美拉唑 分析结构有4条合成途径 苯并咪唑 吡啶 亚磺酰基 a切断 a 一 5 甲氧基 1H 苯并咪唑 2 硫醇与2 氯甲基 3 5 二甲基 4 甲氧基吡啶盐酸盐反应 5 甲氧基 1H 苯并咪唑 2 硫醇合成 5 甲氧基 1H 苯并咪唑 2 硫醇合成 方法1 反应条件温和 工艺成熟 为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法 方法2 1 Zn HCl CH3OH 2 CS2 一勺烩 收率94 条件温和 收率高 有很高的实用价值 方法3 RNCS RNCS 异硫氰酸烯丙酯异硫氰酸苯酯来源困难 C2H5OH 回流 总收率65 2 氯甲基 3 5 二甲基 4 甲氧基吡啶盐酸盐的合成 2 氯甲基 3 5 二甲基 4 甲氧基吡啶盐酸盐的合成 方法1 H2O2 HNO3 H2SO4 CH3ONa SOCl2 Ac2O 方法2 H2O2 HNO3 H2SO4 CH3ONa 1 CH3 2SO4 2 NH4 2S2O8 SOCl2 奥美拉唑的合成 R S Williamson醚合成法 卤代烷与醇钠或酚钠盐反应生成醚 1 一般用伯卤代烷 2 一般不用卤代芳烃 b切断 b 二 2 氯5 甲氧基 1H 苯并咪唑与3 5 二甲基 4 甲氧基吡啶甲硫醇反应 R S NaOH C2H5OH 反应条件和奥美拉唑的合成 相似但两原料来源困难 合成难度大 文献资料少 实用价值不大 c切断 c 三 4 甲基邻苯二胺和2 3 5 二甲基 4 甲氧基 2 吡啶基 甲硫基 甲酸反应 R S NaIO4 HCl 7 23 化合物合成路线长 制备困难 使整个合成路线较长 后处理麻烦总收率低于奥美拉唑的合成 7 23 d切断 d 四 5 甲氧基 2 甲基亚磺酰基 1H 苯并咪唑金属盐与1 4 二甲氧基 3 5 二甲基吡啶鎓盐反应 丁基锂 HF 鎓盐 奥美拉唑 制备困难 丁基锂 价格昂贵 遇水和空气分解 反应条件苛刻 第三节5 甲氧基 1H 苯并咪唑 2 硫醇的生产工艺原理及其过程 1 Ac2O 2 HNO3 KOH H2O SnCl2 HCl CS2 KOH C2H5OH 一 4 甲氧基 2 硝基苯胺的制备 1 Ac2O 2 HNO3 KOH H2O 4 甲氧基 2 硝基乙酰苯胺的制备 1 工艺原理 乙酰化保护两个作用 一 保护氨基防止氧化发生 芳伯胺 硝酸硝化 二 避免氨基在酸性条件下成銨盐 NH3 具有强吸电子作用 使氨基由邻对位定位基变成间位定位基 减慢硝化反应速度 1 Ac2O 2 HNO3 乙酰基在氨基保护中应用较多稳定性大于甲酰基 在酸性或碱性条件下水解可脱保护氨基的乙酰化可采用羧酸法 酰氯法 酸酐法用乙酸酐进行酰化 反应是不可逆的 乙酸酐的用量一般略高于理论量既可 亦高收率得到乙酰胺结构 芳环上的硝基取代反应时药物合成中常见的反应硝化剂有硝酸 硝酸与硫酸混合液 混酸 硝酸盐 硫酸以及硝酸 乙酸酐硝酸作硝化剂 反应中产生水而使硝酸稀释 减弱至失去硝化能力 硝酸只适用高活性芳香族化合物的硝化 反应机理 Ac2O H HNO2 HNO3 2 反应条件与影响因素 乙酸酐做酰化剂 进行芳胺的乙酰化反应 温度为0 5 反应在很短的时间内即可完成 若温度过高 可能产生二乙酰化物 4 甲氧基乙酰苯胺在乙酸和水混合液中的溶解度低于对氨基苯甲醚 从反应液中析出 可通过加热方式 将析出的乙酰化物溶于反应液 自然冷却下析出的细小结晶 利于硝化反应进行完全 提高硝化反应温度 利于加快硝化反应速率 一勺烩收率84 3 工艺过程 配料比 对氨基苯甲醚 冰乙酸 乙酸酐 浓硝酸 冰水 1 2 56 0 9 1 15 4 2 操作方法 将对氨基苯甲醚 冰乙酸和水混合 搅拌至溶解 加入碎冰 0 5 加入乙酸酐 搅拌下结晶析出 冰浴冷却下 加入浓硝酸 60 65 保温10min 冷却至25 结晶完全析出后 抽滤 冰水洗涤至中性 干燥 得黄色结晶4 甲氧基 2 硝基乙酰苯胺 mp114 116 收率84 4 甲氧基 2 硝基苯胺的制备 1 工艺原理 KOH H2O CH3COOK 2 反应条件与影响因素 Claisen碱液176gKOH溶于126mL水中 加甲醇至500mL反应中加水稀释反应液的目的是使水解完全 3 工艺过程 配料比 重量配料比为4 甲氧基 2 硝基乙酰苯胺 碱液 水 1 1 86 1 56 操作方法 将7 10加到已经配制好的碱液中 回流15min后 加水 再回流15min 冷却至0 5 抽滤 冰水洗涤三次 得砖红色固体的4 甲氧基 2 硝基苯胺 7 11 mp122 123 收率88 二 5 甲氧基 1H 苯并咪唑 2 硫醇的制备 SnCl2 HCl CS2 KOH C2H5OH 一 4 甲氧基邻苯二胺的制备 1 工艺原理 Ar NO2 Ar NH2 金属Zn Sn和Fe 酸性条件下 催化氢化水合肼硫化钠 机理 金属 金属 金属 金属 金属 H H H Ar N OH Ar N O Ar N O Ar N OH Ar NH2 2 反应条件与影响因素 中和速度与温度注意中和速度 温度不超过40 产物易氧化 温度也不要低于20 否则盐析出 影响萃取效果产物4 甲氧基邻苯二胺性质不稳定遇空气氧化 不易存放 现制现用 3 工艺过程 配料比 重量配料比为4 甲氧基 2 硝基苯胺 SnCl2 浓HCl 1 4 57 7 45 操作方法 将SnCl2和浓HCl混合 搅拌溶解后 20 加入4 甲氧基 2 硝基苯胺 搅拌3h 滴加40 氢氧化钠溶液至pH为14 温度不超过40 用乙酸乙酯萃取二次 合并有机相 水洗 无水硫酸钠干燥 减压蒸出有机溶剂 得黄色油状物 冷冻后结晶为4 甲氧基邻苯二胺 收率为72 5 甲氧基 1H 苯并咪唑 2 硫醇的制备 1 工艺原理 回流 乙氧基黄原酸钾 2 反应条件与影响因素 原料摩尔比乙醇原料又为溶剂 生成5 甲氧基 1H 苯并咪唑 2 硫醇钠盐 加酸游离析出 产生硫化氢 需要碱性水溶液吸收尾气 3 工艺过程 搅拌下 将CS2和4 甲氧基邻苯二胺加到95 乙醇和KOH的混合液中 加热回流3h 加入活性碳 回流10min 趁热过滤 滤液与70 热水混合 搅拌下滴加乙酸至pH为4 5 结晶析出 冷却至5 10 结晶析出完全 抽滤 水洗至中性 干燥 得土黄色结晶7 6 mp为254 256 收率为78 第四节2 氯甲基 3 5 二甲基 4 甲氧吡啶盐酸盐的生产工艺原理及其过程 H2O2 HNO3 H2SO4 CH3ONa SOCl2 Ac2O 一 4 甲氧基 2 3 5 三甲基吡啶 N 氧化物的制备 2 3 5 三甲基吡啶 N 氧化物的制备 H 2 反应条件与影响因素 过氧乙酸和过氧化氢均为弱的氧化剂 需要强的反应条件温度80 90 反应时间24h甲基相对稳定用40 氢氧化钠调节pH 可除去多余的乙酸 3 工艺过程 4 硝基 2 3 5 三甲基吡啶 N 氧化物的制备 HNO3 H2SO4 吡啶SP2杂化无苯环的 电子杂化 吡啶 N 氧化物 氧原子与杂环形成给电性的P 共轭易进行硝化反应取代在杂原子N的对位 机理 HNO3 H2SO4 高 很少 三个甲基供电子 2 反应条件与影响因素 温度温度高 硝化加快副反应增多 氧化 断键 多硝化 硝基置换 为放热反应使用混酸为硝化剂 硫酸脱水值 混酸中硫酸含量 混酸中含水量 硝化后生成水量 3 工艺过程 将7 17和无水甲醇混合 加热回流下 滴加甲醇钠的甲醇溶液 甲醇钠 甲醇 1 3 85 回流12h 冷至室温 加水稀释反应液 减压回收甲醇 加水稀释残留液 用氯仿萃取三次 合并有机相 无水硫酸钠干燥 减压浓缩回收氯仿后 得棕黄色固体7 18 回收率为80 6 4 甲氧基 2 3 5 三甲基吡啶 N 氧化物的制备 NO2 CH3ONa 2 反应条件与影响因素 4 硝基 2 3 5 三甲基吡啶 N 氧化物与甲醇钠摩尔比为1 1 5 增加甲醇钠的配比 提高4 硝基 2 3 5 三甲基吡啶 N 氧化物的转化率 产物易吸潮 干燥处存放 3 工艺过程 将7 17和无水甲醇混合 加热回流下 滴加甲醇钠的甲醇溶液 甲醇钠 甲醇 1 3 85 回流12h 冷至室温 加水稀释反应液 减压回收甲醇 加水稀释残留液 用氯仿萃取三次 合并有机相 无水硫酸钠干燥 减压浓缩回收氯仿后 得棕黄色固体7 18 回收率为80 6 二 2 氯甲基 3 5 二甲基 4 甲氧基吡啶盐酸盐的制备 一 3 5 二甲基 2 羟甲基 4 甲氧基吡啶的制备1 工艺原理 重排反应 质子离去决定反应速度 自由基历程 离子对历程 2 反应条件与影响因素 重排反应温度为110 低于乙酸酐的沸点 目的 水解反应在氢氧化钠水溶液中进行 回流3小时 反应完全 重排反应为无水操作 微量水对脱质子反应不利 可阻断反应的进行 重排反应中乙酸酐为反应物和溶剂 过量可回收套用 降低成本 3 工艺过程 将7 18和乙酸酐混合 搅拌下于110反应3h 减压浓缩回收乙酸酐 将残留液 甲醇 氢氧化钠和水混合 加热回流3h 减压回收甲醇后 加水稀释 用氯仿萃取三次 合并有机相 无水硫酸钠干燥 减压浓缩回收氯仿 得棕黄色产品7 19 收率84 4 2 氯甲基 3 5 二甲基 4 甲氧吡啶盐酸盐的制备 SOCl2 SO2 HCl 机理 2 反应条件及影响因素 生成氯化亚硫酸酯的反应为一个放热反应 温度控制在为0 以下氯代在室温中进行 注意无水操作 氯化亚硫酸酯 SOCl2 3 工艺过程 搅拌下 将7 19的氯仿溶液降温至 5 滴加二氯亚砜 温度控制在0 以下 滴毕 室温搅拌2h 减压浓缩至干 将残留物用异丙醇和无水乙醚的混合溶剂提纯 得7 7白色结晶 mp 126 128 收率63 1 第五节奥美拉唑的生产工艺原理及其过程 一 5 甲氧基 2 3 5 二甲基 4 甲氧基 2 吡啶基 甲硫基 1H 苯并咪唑的制备 NaOH 硫醇钠 Williams反应 制备醚 2 反应条件及影响因素 氢氧化钠 7 6 7 7 1 1 1 1 碱液略过量 使硫醇完全转化为硫醇钠 粗产品不经提纯直接用于下步反应 甲醇与水为混合溶剂 对 7 6 和 7 7 均有良好的溶解度 利于反应 3 工艺过程 重量配料比为7 6 7 7 氢氧化钠 甲醇 水 1 1 23 0 50 1 76 1 78将7 6 甲醇 氢氧化钠和水混合 搅拌溶解后 加入7 7 回流状态下 滴加碱液 NaOH H2O 1 4 再回流反6h 减压蒸除甲醇 用乙酸乙酯萃取残留液三次 用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机相 无水硫酸钠干燥 减压浓缩得棕红色产物 丙酮和水为溶剂重结晶 得到白色固体硫醚7 8收率为80 5 二 奥美拉唑的制备 1 工艺过程 R S 氧化剂可选用30 双氧水 高碘酸钠 叔丁基次氯酸酯等摩尔量成亚砜二摩尔量成砜 间氯过氧苯甲酸 MCPBA 2 反应条件及影响因素 MCPBA等摩尔量氧化成亚砜 MCPBA和 7 8 在氯仿 乙酸乙酯中有一定的溶解度 均可做溶剂 氧化剂过量副产物 7 27 7 28 产物易氧化分解 避光于干燥阴凉处存放 奥美拉唑纯化不能采用加热重结晶的方法 7 29 7 30 3 工艺过程 7 8 溶于氯仿 将反应液冷却至 10 以下 MCPBA的氯仿溶液 MCPBA 氯仿 1 15 11 室温搅拌15min 用