呼吸喹诺酮再评价2015

呼吸喹诺酮的再评价 呼吸及重症监护病房 4 已经退市 AnderssonMI MacGowanAP JAntimicrobChemother 2003 51 supplS1 1 11 汪复主编 实用抗感染治疗学 2004年版 1962年 喹诺酮第1代喹诺酮药物 萘啶酸受限于抗菌谱及药代动力学特性治疗尿路和肠道感染 80年代 氟喹诺酮环丙沙星 第一个可以全身静脉使用的氟喹诺酮类药物含氟喹诺酮类药物特点 亲脂性高 组织穿透力强 肺组织中的浓度高治疗呼吸系统感染 90年代 新氟喹诺酮左氧氟沙星 莫西沙星 吉米沙星 加替沙星抗菌活性明显增强 对呼吸道常见病原菌 对非典型病原体 喹诺酮类药物 FQNs 的发展史 呼吸喹诺酮 5 化学结构的改变增加药物的抗菌谱 喹诺酮类药物的发展 肖永红主编 临床抗生素学 2004年 1 汪复张婴元主编 实用抗感染治疗学 M 第2版 北京 人民卫生出版社 20122 MandellLAetal ClinInfectDis 2007 44Suppl2 S27 72 什么是 呼吸喹诺酮 明显增强了对肺炎链球菌等呼吸道感染常见病原菌的抗菌活性 同时对肺炎支原体 肺炎衣原体的等非典型病原体具有良好的抗菌活性 呼吸喹诺酮 呼吸喹诺酮类是浓度依赖性抗菌药物 呼吸喹诺酮类呈浓度依赖性 且具有明显的抗生素后效应 PAE 其体内细菌清除率和临床有效率与AUC MIC Cmax MIC呈正相关提高血药浓度 适当延长给药间隔时间 明显增强抗菌活性根据呼吸喹诺酮类药物PK PD特征 理想给药方案是每日剂量单次给药 可达到最高的血浆Cmax和AUC0 24拜复乐 一天一次 给药方便 确保疗效IDSA指南中考虑到肺炎链球菌的耐药现象 将左氧氟沙星剂量提高到750mg d 1 王睿等 临床抗感染药物治疗学 人民卫生出版社 2006年第一版2 MandellLAetal ClinicalInfectiousDiseases 2007 44 S27 44 3 中华医学会呼吸病学分会感染学组 2009 32 9 646 654 与左氧氟沙星相比 拜复乐 优化的分子结构 优化抗菌活性 莫西沙星 肖永红主编 临床抗生素学 2004年 C8位与C1位成环 产生光学异构体 以氧烷基成环 可使活性增加 但光毒性也增加 左氧氟沙星 1位环丙基抗G 菌活性增加 甲氧基抗拓扑异构酶II IV抗厌氧菌的活性增加光稳定性 消除老一代喹诺酮的光毒性 7位 阿扎双环明显提高对G 菌的抗菌活性 尤其是肺炎链球菌减少药物相互作用阻碍药物外排泵蛋白 拜复乐 双重作用靶位 有效对抗耐药菌感染 抗G 菌 拓扑异构酶II IV抗G 菌 DNA促旋酶 BurkhardtOetal ExpertRev AntiInfectTher 2009 7 6 645 668 传统氟喹诺酮作用位点 传统氟喹诺酮 左氧氟沙星 主要作用于拓扑异构酶II 对产生第一步突变的菌株无效拜复乐 同时作用于拓扑异构酶II DNA解旋酶 和IV 对已出现第一步突变的菌株仍然有效 MICMPC 第一临界值 是抗菌药物最低抑菌浓度 MIC第二临界值 是将所有耐药菌杀灭的浓度 MPC 拜复乐 MPC值低 不易引起细菌耐药 MPC值低于折点药物不容易引起细菌耐药 利于优化抗菌治疗比较莫西沙星 加替沙星 左氧氟沙星MPC50 MPC90值 莫西沙星值最低与左氧氟沙星和吉米沙星相比 只有莫西沙星的MPC50低于药敏折点莫西沙星的MPC低于药敏折点的菌株数最多 可有效预防细菌耐药 MPC值低于药敏折点菌株 氟喹诺酮类药物对100株肺炎链球菌MPC值研究结果 1 GlenT Hansen etal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2003 440 441 2 KimCreditoetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2010 673 677 p 0 001 MPC值低于药敏折点菌株 常见喹诺酮类MPC和MIC值 拜复乐 耐药选择性更低 抑菌浓度高于MPC90的时间更长 约12小时 Drlica14 Suppl2 5 12 左氧氟沙星750mg剂量时浓度高于MPC90约2h 左氧氟沙星500mg剂量时浓度均在MPC90以下 拜复乐 3小快内速杀灭99 9 的呼吸道感染主要致病菌比左氧氟沙星快4 5小时 ListerPDetal JAntimicrobChemother 2001 47 6 811 8 拜复乐 3小时内可清除99 9 的CAP主要致病菌 与左氧氟沙星相比 拜复乐 的组织穿透力更强 穿透指数 组织浓度 血浆浓度 左氧氟沙星500mg 1剂 500mg 750mgqd5剂肺泡巨噬细胞峰浓度均值 123 25mg kg 取样情况 8h口服多次给药16例接受支气管镜检查的老年患者上皮细胞衬液峰浓度均值 20 7mg L 取样情况 2h口服单次给药19例支气管镜检查患者支气管粘膜峰浓度均值 5 36mg kg 取样情况 2h口服单次给药19例支气管镜检查患者 1 BurkhardtOetal ExpertRev AntiInfectTher 2009 7 6 645 668 2 ZhanelGGetal Drugs 2002 62 1 13 59 拜复乐 快速退热 比左氧氟沙星少1 7天 李玉光等 中华医院感染学杂志 2007 17 11 1430 1432 一项随机 对照研究 组静脉滴注拜复乐 注射剂400mg 1次 d 对照组静脉滴注左氧氟沙星注射剂400mg 1次 d 疗程均为7 14d 评价拜复乐 治疗下呼吸道感染的临床疗效与安全性 2 9 4 6 发热天数 d n 31 n 28 P 0 01 拜复乐 左氧氟沙星 拜复乐 治疗老年CAP3 5天临床症状改善率显著优于左氧氟沙星 95 CI 1 7 14 1 P 0 01 临床症状改善率 一项前瞻性 双盲 随机 对照研究 CAPRIE 入选394例年龄 65岁的患者 给予莫西沙星400mgqd与左氧氟沙星500mgqd 分别治疗7 14天 AnzuetoAetal ClinicalInfectiousDiseases 2006 42 73 81 138 141 126 140 CAPRIE研究证实 对于老年CAP患者 拜复乐 给药3 5天后的临床症状改善率为97 9 显著高于左氧氟沙星的90 P 0 01 拜复乐 单药治疗中重度CAP患者临床治愈率与头孢曲松 左氧氟沙星联合方案相当 95 CI 8 1 2 2 临床治愈率 TorresAetal ClinicalInfectiousDiseases 2008 46 1499 1509 一项前瞻 多中心 随机 双盲 非劣效性研究 纳入733例PSI评分 级患者 患者分别给予莫西沙星 400mgiv poqd n 368 对照组 n 365 给予头孢曲松 2gqd 左氧氟沙星 500mgbid 疗程7 14天 95 CI 11 6 1 9 95 CI 9 0 5 8 95 CI 9 7 1 4 MOTIV研究证实 拜复乐 单药治疗中重度CAP患者临床治愈率与头孢曲松2gqd联合左氧500mgbid方案相当 双通道 平衡代谢模式使得莫西沙星在肾或肝功能受损的患者体内蓄积的可能性降到最低通过肾脏和胆汁 粪便途径代谢 老年 肾功能障碍 包括接受血液透析 持续肾脏替代治疗或每日透析 或轻至中度肝功能损伤的患者 均无需调整剂量 1 BurkhardtOetal ExpertRev AntiInfectTher 2009 7 6 645 668 2 莫西沙星说明书 3 汪复等主编 实用抗感染药物治疗学 第二版 2012 4 左氧氟沙星说明书 莫西沙星 拜复乐 肝肾双通道代谢 安全性更好 左氧氟沙星易在体内蓄积 肾功能障碍患者需调整剂量 14年监测研究显示 拜复乐 安全可靠 入选1996 2010年拜复乐 400mgqd 与其他药物比较的双盲 或开放 对照 期临床研究 其中包含49项片剂研究 15项序贯给药研究及4项针剂研究 PaulMTetal Drugs 2012 12 2 71 100 拜复乐 在全球123个国家批准使用 广泛用于治疗呼吸道感染 众多指南推荐拜复乐 治疗呼吸道感染 全球处方高达1 63亿例49项双盲研究中 与药物相关的严重不良反应莫西沙星与对照药物 相当 临床耐受性良好 百分率 不良反应 药物相关不良反应 严重不良反应 严重药物相关不良反应 因不良反应而停药 因严重药物相关不良反应停药 致命性不良反应 致命性药物相关不良反应 对照组药物 内酰胺类 内酰胺类 大环内酯类 氟喹诺酮类 大环内酯类 其他 n 17465 0 1 0 1 莫西沙星提高患者依从性 莫西沙星一日一次给药方案 提高患者依从性 LlorCetal JournalofAntimicrobialChemotherapy 2009 63 390 396 一项前瞻性 观察性研究 纳入患有下呼吸道感染患者251例 136例患者采用一日三次抗菌药物治疗方案 70例患者采用一日两次的抗菌药物治疗方案 45例患者采用一日一次的抗菌药物治疗方案 评估患者对三种治疗方案的依从性 患者依从性 欧洲指南中呼吸喹诺酮地位提升 1 WoodheadM BlasiF EwiaS etal EurRespirJ 2005 26 1138 1180 2 WoodheadM BlasiF EwiaS etal ClinMicrobiolInfect2011 17 Suppl 6 E1 E59 多个指南推荐呼吸喹诺酮经验治疗社区呼吸道感染 众多指南推荐呼吸喹诺酮类药物治疗社区获得性肺炎 卒中相关性肺炎 慢阻肺急发等社区呼吸道感染性疾病 FQs临床疗效 复杂皮肤和皮肤组织感染 cSSSIs LodeHM IntJAntimicrobAgents 2014 pii S0924 8579 AMC 阿莫西林 克拉维酸 FQs临床疗效 复杂腹腔感染 cIAIs 目前莫西沙星单药治疗 环丙沙星或左氧氟沙星联合甲硝唑 克林霉素治疗中至重度cIAIs LodeHM IntJAntimicrobAgents 2014 pii S0924 8579 TZP 哌拉西林 他唑巴坦 FQs临床疗效 尿路感染 UTIs 和急性肾盂肾炎 环丙沙星对UTIs和急性肾盂肾炎常见致病菌仍保持良好抗菌活性临床研究显示 对于UTIs和急性肾盂肾炎 环丙沙星和左氧氟沙星都是较好的经验性选择用药 LodeHM IntJAntimicrobAgents 2014 pii S0924 8579 氟喹诺酮类的耐受性 与FQ使用相关的报道有肝功能障碍 包括死亡病例 肌腱疾病 QTc间期延长 严重的皮肤反应 光毒性 过敏性休克 血糖异常和艰难梭菌相关性腹泻与左氧氟沙星相比 使用莫西沙星后关于肌腱炎 光毒性 血糖异常和艰难梭菌结肠炎等不良反应的报道较少 LodeHM IntJAntimicrobAgents 2014 pii S0924