代文竞争产品临床研究篇2013年

SALESORIENTATIONTRAINING代文竞争产品临床研究 GCRmedicalaffairMay2010 仅供内部使用 从这次培训中 您将掌握 第一部分 不同患者类型中竞争产品的循证医学证据分布 结果 1 2 3 心梗后患者 心衰患者 心血管高危患者 4 慢性肾病患者 第二部分 卒中领域竞争产品的循证医学证据分布 结果 主要竞争产品 关于每项临床研究 您需要掌握的 研究设计研究人群研究分组 治疗方案主要终点主要结果临床意义 高危高血压 CVD患者研究 1 高危高血压 CVD患者研究 竞争产品 替米沙坦研究 ONTARGET TRANSCEND ONTARGET背景 ONTARGET研究以HOPE研究的阳性结果为基础HOPE研究目的为评估雷米普利对9500例心血管高危因素患者心血管事件发生率的影响在基础降压治疗的基础上加用雷米普利较加用安慰剂可降低心血管事件危险22 p 0 001 关于ARB单独使用 或者与ACEI联用治疗高危高血压患者的疗效尚无定论ONTARGET研究假设 替米沙坦与雷米普利联合治疗 避免了雷米普利治疗所致的血管紧张素II逃逸现象带来的后果防止血管紧张素II与AT1受体相结合保留缓激肽对组织的潜在保护作用 ONTARGET研究目的 主要目的替米沙坦80mg 日 雷米普利10mg 日的疗效是否优于雷米普利10mg 日单药替米沙坦80mg 日单药是否非劣于雷米普利10mg 日 ONTARGET 概述 ONTARGET研究设计 随机 双盲研究入选人群 55岁 存在冠心病 外周血管疾病 脑血管疾病或糖尿病伴靶器官损伤的患者 N 25 620 筛选 入组期 5 5年 替米沙坦80mg day n 7 800 随机分组 雷米普利10mg day n 7 800 替米沙坦80mg day与雷米普利10mg day n 7 800 随机双盲期 3周单盲导入期 剂量从雷米普利2 5mg 安慰剂扩大到r雷米普利l5mg 替米沙坦40mg ONTARGET 主要结果 与基线相比血压变化雷米普利vs 雷米普利 替米沙坦 替米沙坦vs 雷米普利 非劣效性分析安全性肾脏结果 与雷米普利组相比 联合治疗组血压进一步下降2 4 1 4mmHg替米沙坦组进一步下降0 9 0 6mmHg ONTARGET 与基线相比血压变化 ONTARGET 雷米普利vs 雷米普利 替米沙坦主要终点无显著差异 替米沙坦雷米普利替米沙坦 雷米普利 随访时间 年 累积事件发生率 ONTARGET 非劣效性分析替米沙坦疗效不劣于雷米普利 0 8 0 9 1 0 1 1 1 2 RR 95 CI 非劣效检验界值 1 13 主要终点 p 0 004 心血管死亡 心梗 卒中 HOPE研究的复合终点 p 0 001 有利于替米沙坦 有利于雷米普利 ONTARGET研究 不良反应 替米沙坦组低血压症状发生率高于雷米普利组 ONTARGET 主要肾脏结果 主要肾病结局的Kaplan Meier生存曲线 透析 血清肌酐倍增和死亡 0 1 2 3 4 5 0 0 05 累积发病率 0 10 0 15 0 20 随访期 年 替米沙坦与雷米普利 替米沙坦 TvsRp 0 968 R TvsRp 0 037 肾病累积发病率替米沙坦与雷米普利无差异 联用组显著增加 TheONTARGETInvestigatorsLancet2008 372 547 53 广泛的低血压发作可能导致不良肾脏事件的发生 因为ONTARGET研究的受试者来自于肾脏自我调节功能本来已经降低的人群 降压过快过低有损肾功能优质降压平稳长效很重要 ONTARGET研究者对肾脏结果的解释 ONTARGET总结 Telmisartanvs Ramipril主要终点 非劣于雷米普利低血压发生率显著高于雷米普利TelmisartanplusRamiprilvs Ramipril联合治疗未较单药带来更多收益联合治疗不良事件发生率更高 低血压 肾功能不全 TRANCEND 概述 TRANCEND 主要终点 替米沙坦和安慰剂组没有显著差别 安慰剂替米沙坦 累积发生率 随访时间 年 TRANCEND 次要终点 替米沙坦较安慰剂降低心血管死亡 心梗 卒中风险13 安慰剂替米沙坦 累积发生率 随访时间 年 TRANCEND 主要终点各个组分 替米沙坦未能较安慰剂显著减少心肌梗死 卒中 心衰住院 TRANSCEND 替米沙坦未能较安慰剂显著降低NOD PRoFESS 概述 PRoFESS 2X2析因设计 缓释双嘧达莫 200mg ASA 25mg bid 氯吡格雷 75mg qd 美卡素 ER DP ASAN 3875 美卡素 氯吡格雷N 3875 N 7750 美卡素 80mg qd 安慰剂qd N 7750 安慰剂 ER DP ASAN 3875 安慰剂 氯吡格雷N 3875 PRoFESS 主要终点卒中再发 替米沙坦和安慰剂组无差异 替米沙坦和安慰剂组的复发性卒中发生率分别为8 7 和9 2 P 0 23 PRoFESS 次要终点新发糖尿病 替米沙坦和安慰剂组无差异 新发糖尿病 P 0 10 替米沙坦 安慰剂 替米沙坦的新适应症 基于ONTARGET 2009年12月获得FDA和欧盟批准 FDA获批新适应症 美卡素 可用于降低55岁及55岁以上对ACEI不耐受的心血管事件高危患者发生心肌梗死 心脏病发作 卒中或心血管死亡的风险欧洲药品管理局 EMEA 人类药物产品委员会 CHMP 获批新适应症 美卡素 可用于降低以下患者的心血管疾病发生率 动脉粥样硬化性心血管疾病 冠心病 卒中 外周动脉疾病史 2型糖尿病伴靶器官损伤 替米沙坦高危人群研究总结 不同的研究 不一致的结论 不是所有研究都证明美卡素给心血管高危人群带来获益 氯沙坦研究 LIFE研究 概述 LIFE研究 治疗方案和剂量调整 TitrationencouragedifSiDBP 90mmHgorSiSBP 140mmHgbutwasmandatoryifSiBP 160 95mmHg OtherantihypertensivesexcludingACEIs AIIantagonists betablockersDahl fBetalAmJHypertens1997 10 705 713 Day 14 Day 7 Day1 Mth1 Mth2 Mth4 Mth6 Yr1 Yr1 5 Yr2 Yr2 5 Yr3 Yr3 5 Yr4 Yr5 调整剂量至达到目标血压 140 90mmHg 安慰剂 氯沙坦50mg 阿替洛尔50mg 氯沙坦50mg 氢氯噻嗪12 5mg 氯沙坦100mg 氢氯噻嗪12 5mg 氯沙坦100mg 氢氯噻嗪12 5mg 其他 阿替洛尔50mg 氢氯噻嗪12 5mg 阿替洛尔100mg 氢氯噻嗪12 5mg 阿替洛尔100mg 氢氯噻嗪12 5mg 其他 LIFE研究 主要终点 发生首次事件的患者比例 心血管死亡 中风 心肌梗塞的综合终点 氯沙坦 阿替洛尔 校正后危险性下降13 0 p 0 021未校正危险性下降14 6 p 0 009 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 危险病人数 LIFE 心血管死亡 危险降低11 4 P 0 21 月 氯沙坦 阿替洛尔 Proportionofpatientswithfirstevent 1 2 3 4 5 6 7 8 0 6 12 18 24 36 42 48 54 60 66 30 LIFE研究 致死和非致死性心肌梗死 发病风险上升7 3 p 0 49 氯沙坦 阿替络尔 事件发生率 76543210 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 月 LIFE研究 致死和非致死性卒中 发病风险下降24 9 p 0 001 氯沙坦 阿替络尔 事件发生率 76543210 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 月 LIFE研究 LVH自基线的逆转情况 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 CornellProduct Sokolow Lyon 自基线的平均改变 p 0 0001 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 10 2 9 0 15 3 4 4 p 0 0001 LIFE研究 新发糖尿病 氯沙坦 阿替洛尔 新发糖尿病患者比例 10 校正后危险性下降25 p 0 001 月 关于对照药物阿替洛尔 关于卒中 荟萃分析13随机对照研究 n 105951 受体阻滞剂vs 其他降压药物7项研究 n 27433 受体阻滞剂vs 安慰剂结果 受体阻滞剂的卒中风险比其他降压药物高16 RR 1 16 95 CI 1 04 1 30 关于新发糖尿病 荟萃分析五大类降压药物中 受体阻滞剂和利尿剂的新发糖尿病风险高于安慰剂 LIFE研究 总结 氯沙坦为基础的降压治疗相比阿替洛尔主要终点危险降低13 p 0 021 主要终点各个组分中只有卒中危险显著降低25 p 0 001 次要终点 新发糖尿病危险降低25 心梗后患者 2 心梗后患者研究 竞争产品 OPTIMAAL研究 概述 OPTIMAAL研究 主要终点 氯沙坦的全因死亡风险略高于卡托普利 风险升高13 氯沙坦卡托普利 OPTIMAALvs VALIANT 在心梗后患者中 不是所有的ARB都非劣于ACEI 心梗后患者循证证据分析 代文vs 竞争产品 代文 唯一获得FDA心梗后适应症的ARB 心衰患者 3 心衰患者研究 竞争产品 ELITEII研究 概述 ELITEII 主要结果 1 00 80 60 40 20 0 氯沙坦 卡托普利 1 00 80 60 40 20 0 1 00 80 60 40 20 0 存活概率 存活概率 存活概率 P 0 16 P 0 08 P 0 18 全因死亡 猝死或心跳骤停复苏 全因死亡或住院治疗 随访 天 0 100 200 300 400 500 600 700 ELITEII 结论 结论在老年心衰患者中 氯沙坦未能优于卡托普利 慢性肾病患者 4 慢性肾病患者研究 竞争产品 厄贝沙坦慢性肾病患者研究 IDNT 试验简介 试验终点 主要终点 次要终点 基线血肌酐水平倍增终末期肾病任何原因的死亡 心血管死亡非致死性心肌梗死心力衰竭住院脑血管病造成的永久性神经功能缺损 随机双盲安慰剂对照 1715例2型糖尿病肾病HTN 厄贝沙坦300mg dvs 氨氯地平10mg dvs 安慰剂 厄贝沙坦和氨氯地平延缓2型糖尿病肾病进展是否独立于全身降压作用 IrbesartaninDiabeticNephropathyTrial2001 平均随访时间2 6年 尿蛋白 900mg 24h IDNT IrbesartaninDiabeticNephropathyTrial2001 主要终点 血肌酐倍增 ESRD 全因死亡 发生率 6 12 18 24 30 36 42 48 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 厄贝沙坦 氨氯地平 安慰剂 Month RRpvalueIvsP0 800 024IvsA0 770 006AvsP1 04ns 主要终点事件发生率 血肌酐倍增发生率 IDNT IrbesartaninDiabeticNephropathyTrial2001 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 终点事件发生率 6 12 18 24 30 36 42 48 Month 0 0 氨氯地平 RRpvalueIvsP0 670 003IvsA0 63 0 001AvsP1 06ns 厄贝沙坦 安慰剂 终末期肾病发生率 IDNT IrbesartaninDiabeticNephropathyTrial2001 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 终点事件发生率 6 12 18 24 30 36 42 48 Month 0 0 厄贝沙坦 氨氯地平 安慰剂 RRpvalueIvsP0 770 074IvsA0 770 074AvsP1 00ns IDNT IrbesartaninDiabeticNephropathyTrial2001 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 终点事件发生率 6 12 18 24 30 36 42 48 Month 0 0 厄贝沙坦 氨氯地平 安慰剂 RRpvalueIvsP0 92nsIvsA0 88nsAvsP1 00ns IDNT 次要终点 心血管事件 发生率 IrbesartaninDiabeticNephropathyTrial2001 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 终点事件发生率 6 12 18 24 30 36 42 48 Month 0 0 厄贝沙坦 氨氯地平 安慰剂 RRpvalueIvsPnsIvsAnsAvsP1 00ns IRMAII 试验简介 试验终点 主要终点 次要终点 发展为糖尿病肾病的时间DKD定义为24小时UAER 200 g min 或高出基线30 白蛋白尿水平的变化肌酐排泄率的变化末次随访时正常范围白蛋白尿的恢复 随机双盲安慰剂对照 590例2型糖尿病和微量白蛋白尿HTN 厄贝沙坦150mg d 300mg d或安慰剂 厄贝沙坦对合并2型糖尿病和微量白蛋白尿的高血压患者的肾脏保护作用 IRbesartanMicroalbuminuriAtrialII2001 平均随访时间2年 尿白蛋白排泄率 20 200ug min IRMAII 0 3 6 12 18 22 24 安慰剂厄贝沙坦150mg P 0 08 厄贝沙坦300mg P 0 001 HR 0 3 IRbesartanMicroalbuminuriAtrialII 患者比例 厄贝沙坦300mg 日较安慰剂显著降低糖尿病肾病发生率 月 白蛋白排泄率较基线的变化 9 6 46 3 6 12 18 24 20 10 0 10 20 30 40 50 月 安慰剂 厄贝沙坦300mg 厄贝沙坦150mg IRMAII IRbesartanMicroalbuminuriAtrialII 厄贝沙坦150mg或300mgvs 安慰剂 P 0 001 0 3 6 12 18 24 肌酐清除率较基线的变化 ml min 1 73m2 100 105 110 安慰剂 厄贝沙坦300mg 厄贝沙坦150mg 月 IRMAII IRbesartanMicroalbuminuriAtrialII 厄贝沙坦150mg或300mgvs 安慰剂 P NS IRMAII IRbesartanMicroalbuminuriAtrialII 氯沙坦慢性肾病患者研究 RENAAL ReductionofEndpointsinNIDDMwiththeAngiotensinIIAntagonistLosartan 试验简介 试验终点 主要终点 达到复合终点首次发作的时间首次血肌酐水平倍增时间终末期肾病死亡 随机双盲安慰剂量对照 1513例 糖尿病肾病患者 UACR 300mg g Scr 1 3 3 0mg dl 氯沙坦50 100mg dvs 安慰剂 评估氯沙坦对2型糖尿病肾病患者的肾脏保护作用 平均随访时间4 8年 次要终点 心血管MM MI 卒中 HF或不稳定心绞痛首次住院率 冠脉或外周血管扩张术 心血管死亡复合终点 蛋白尿改变 RENAAL ReductionofEndpointsinNIDDMwiththeAngiotensinIIAntagonistLosartan RENAAL ReductionofEndpointsinNIDDMwiththeAngiotensinIIAntagonistLosartan 血肌酐倍增时间 发生风险下降25 P 0 006 安慰剂 氯沙坦 302010 12 24 36 48 事件发生率 RENAAL ReductionofEndpointsinNIDDMwiththeAngiotensinIIAntagonistLosartan P 0 01 终末期肾病或死亡 发生风险下降20 安慰剂 氯沙坦 事件发生率 5040302010 12 24 36 48 RENAAL ReductionofEndpointsinNIDDMwiththeAngiotensinIIAntagonistLosartan P 0 002 终末期肾病 发生风险下降28 安