口服降糖药物在糖尿病治疗中地位与选择

口服降糖药物在糖尿病治疗中的地位与选择 3 21 4 5 9 7 Urbanpopulation 20yearsold 中国糖尿病患病率快速飙升 糖尿病患病率急剧增加的原因 遗传因素中国人是糖尿病的易感人群环境因素膳食结构改变 总热量过剩生活方式改变 体力活动减少社会老龄化预期寿命 男性71岁 女性74岁 胰岛素抵抗 肝脏葡萄糖 胰岛素分泌 餐后血糖 空腹血糖 IGT ClinicalDiabetesVolume18 Number2 2000 Overdiabetes 微血管并发症 大血管并发症 2型糖尿病发生 发展过程中各种病理生理异常的演变 糖尿病发生 NGT 2型糖尿病 T2DM发病的两个中心环节 胰岛素抵抗 细胞功能障碍 DeFronzoRA Diabetes1988 37 667 687 胰岛素抵抗 肝糖生成 葡萄糖摄取 b 细胞功能障碍 胰岛素分泌缺陷 遗传易感性 肥胖 久坐生活方式 2型病理生理基础 三雄 八霸 RalphA DeFronzo in68thADAconference2008 HGP增加 2型糖尿病的自然病程 LebovitzH DiabetesReview1999 细胞功能 餐后高血糖 IGT 2型糖尿病 2型糖尿病 25 100 75 0 50 12 10 6 2 0 2 6 10 14 诊断后时间 年 血管并发症 糖尿病患者的沉重负担 神经 血管病变 糖尿病足导致非创伤性截肢的主要原因5 1 FongDSetal DiabetesCare2003 26 Suppl 1 S99 S1022 MolitchMEetal DiabetesCare2003 26 Suppl 1 S94 S983 KannelWBetal AmHeartJ1990 120 672 6764 GrayRP26 Suppl 1 S78 S79 早期降糖 长期达标可改善患者预后 早期治疗 长期控制 UKPDSGroup Lancet1998 352 837 53 ACCORDStudyGroup NEnglJMed 2008 358 2545 59 TheADVANCEGroup NEnglJMed 2008 358 2560 72 AbrairaC etalDiabObesMetab2008 July29 预后较晚期治疗好 早期降糖对降低心血管风险非常重要 AdaptedfromVADTdatapresentedatADAJune2008 CV 心血管 Adaptedfrom NathanDM etal DiabetesCare 2007 30 753 759 NathanDM etal DiabetesCare 2006 29 1963 1972 NathanDM etal DiabetesCare 2008 31 173 175 ADA DiabetesCare 2008 31 S12 S54 WelCholPI 1 2008 CylcosetPI5 2009 治疗2型糖尿病的各种降糖药物 目前中国市场上的OAD GLP 1DPP4 抑制剂 口服降糖药 OAD 问世已经50多年 近来又开发了多种不同作用机制的新药 使我们在选择药物时有了更多的机会 同时又增加了我们在选择药物时要作更多的思考 理想的是应该选用降糖作用最强 有保护胰岛功能优点 能长期控制血糖 失效率低 使用方便 价格便宜 副作用少 还能防治糖尿病慢性并发症的 但实际上是非常困难的 也就是说目前还没有那一个口服药能满足我们的理想要求 因此 在临床工作中合理选用药物 使作用达到最大化 副作用最小化 是我们面临的一个挑战 OAD选择的思考 磺脲类药物 是目前品种最多的一类OAD 上市50多年 降糖作用强 最大的副作用是低血糖和增加体重 具有大型循证医学证据的品种有格列本脲 氯磺丙脲和格列齐特 格列本脲和氯磺丙脲低血糖多 UKPDS研究强化降糖治疗组用格列本脲或氯磺丙脲后HbA1C水平低于对照组 其微血管并发症也明显降低 后续观察显示有后遗作用 ADVANCE研究中强化降糖组以格列齐特缓释片作为基础用药 结果显示该组的糖尿病肾病的发生或恶化明显低于对照组 磺脲类药物 主要药物格列苯脲 格列齐特 格列吡嗪 格列喹酮 格列美脲作用机制 刺激胰岛 细胞分泌胰岛素降糖效力 HbA1c下降1 2 磺脲类药物 不良反应使用不当可导致低血糖 特别在老年患者和肝 肾功能不全者体重增加注意事项肾功能轻度不全者可选用格列喹酮依从性不好者可选择每日一次服用的药物 磺脲类 胰岛素强化治疗组显著降低任何糖尿病相关终点风险9 HR 95 CI 常规组强化组 磺脲类 胰岛素强化治疗组显著降低心梗风险15 致死性 非致死性心梗和猝死 HR 95 CI 常规组强化组 ADVANCE研究 强化治疗降低微血管事件的风险 P 0 01 P 0 32 标准治疗N 5569强化治疗N 5571 TheADVANCECollaborativeGroup NEnglJMed 2008 358 2560 72 微血管并发症 大血管并发症 随访时间 月 双胍类 二甲双胍是目前全世界主要使用的双胍类药物 上市已50多年由于其作用强 不引起低血糖 不增加体重等优点 成为2型糖尿病的主要用药在UKPDS研究中肥胖亚组使用二甲双胍后糖尿病大血管病变有改善 可惜的是强化组使用二甲双胍的人数仅有342例 说服力不够强众多荟萃分析显示二甲双胍有良好的疗效和安全性 被全球普遍接受为T2DM的一线用药 双胍类药物 主要药物 盐酸二甲双胍作用机制 减少肝脏葡萄糖的输出降糖效力 HbA1c下降1 2 双胍类药物 其他作用 减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率防止或延缓IGT向糖尿病的进展降低体重不良反应 胃肠道反应乳酸酸中毒 罕见 双胍类药物 注意事项与胰岛素或促分泌剂联合使用可能增加低血糖的风险禁用于肾功能不全 肝功能不全 严重感染 严重缺氧或接受大手术的患者使用碘化造影剂时 应暂时停用 肾功能不全 血肌酐水平男性 133umol L 女性 124umol L或肾小球滤过率 60ml min 1 1 73m2 二甲双胍使超重患者与糖尿病相关的并发症和终点事件降低 UKPDS UKProspectiveDiabetesStudy UKPDS Group Lancet Lancet1998 352 854 65 早期血糖控制的后续效应 二甲双胍强化治疗 UKPDS80 NEngJMed2008 359 非磺脲类胰岛素促泌剂 现有瑞格列奈 那格列奈和米格列奈3个品种 降糖作用弱于SU类 但起效快 低血糖发生率低 也有增加体重的作用至今无大型循证医学证据表明对糖尿病大血管或微血管病变有何作用Navigator研究中使用了那格列奈 目的是评估其能否预防IGT发展为糖尿病以及能否降低IGT的大血管病变的风险 阴性结果 格列奈类药物 主要药物瑞格列奈 那格列奈 米格列奈作用机制及特点刺激胰岛素的早期分泌吸收快 起效快和作用时间短降糖效力 HbA1c下降1 0 1 5 不良反应 可引发低血糖 但低血糖的频率和程度较磺脲类药物轻 瑞格列奈 恢复早相胰岛素分泌 较少低血糖 1 过依等 中华内分泌代谢杂志 2005 21 3 206 2102 LandgrafR etal IntJObes2000 24 Suppl3 S38 443 MarshallV etal ActaDiabetologia2006 43 6 13 瑞格列奈0 5mg 格列本脲2 5mg 格列吡嗪5mg 格列吡嗪控释片5mg 总人数 试验时间 Landgraf2 5985 Marshall3 5731 8 5月 低血糖发生次数 49 46天 82 DunningBE Diabetes1999 48 Suppl1 446 60 3003060190120150180210 806040200 20 时间 分钟 给药 对照 那格列奈 瑞格列奈 胰岛素变化 U ml 那格列奈快速恢复早相胰岛素分泌 18只成年雄性猕猴那格列奈组 20mg Kg N 7 瑞格列奈组 0 1mg Kg N 7 赋型剂 N 4 随机 安慰剂对照试验 2x2析因试验设计剂量唐力 那格列奈 60mga c 代文 缬沙坦 160mgo d 安慰剂 安慰剂n 1 875 NAVIGATOR试验设计 唐力 代文n 1 875 安慰剂 代文n 1 875 唐力 安慰剂n 1 875 糖苷酶抑制剂 有阿卡波糖 伏格列波糖和米格列醇主要降低餐后血糖 降糖作用较弱 但不引起低血糖 主要副作用是胃肠道反应目前尚无大型循证医学研究去观察对2型糖尿病大 小血管病变的作用STOP NIDDM研究显示阿卡波糖可预防IGT发展为糖尿病ACE AcarboseCardiovascularEvaluation 进行中 正常的糖吸收模式 十二指肠 时间 糖苷酶抑制剂对糖的消化和吸收的作用 十二指肠 血糖 时间 后藤由夫 东北厚生年金医院内科 给予适量 糖苷酶抑制剂 主要药物阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇作用机制抑制碳水化合物在小肠上部的吸收 降低餐后血糖 进而改善空腹血糖适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者降糖效力 HbA1c下降0 5 0 8 糖苷酶抑制剂 其他作用 不增加体重阿卡波糖可防止或延缓IGT进展为2型糖尿病可能降低IGT者发生心血管疾病的风险不良反应 胃肠道反应 Acarboseisaseffectiveasvildagliptinforglycaemiccontrolintype2diabetespatients 9 08 58 07 57 06 5 MeanHbA1C standarderror Time weeks Vildagliptin100mgdailyAcarboseupto300mgdaily 404812162024 PanC etal DiabetMed2008 25 435 41 Acarbosehasgoodefficacyandtolerabilitywiththeaddedbenefitofreducingbodyweight p 0 001acarbosevsvildagliptin PanC etal DiabetMed2008 25 435 41 噻唑烷二酮类 有罗格列酮和吡格列酮二种 能增加胰岛素敏感性 改善胰岛素抵抗 降糖作用较强 在持久控制血糖方面具有优势 ADOPT研究显示罗格列酮在长期控制血糖方面优于二甲双胍和格列本脲 PROactive研究显示在心血管病变高危糖尿病人群使用吡格列酮对预防大血管病变方面可能有作用 DREAM和ACT NOW研究显示噻唑烷二酮类在预防IGT发展为糖尿病方面的效果优于其他药物 噻唑烷二酮类药物 主要药物 罗格列酮 吡格列酮作用机制 促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性单独使用不导致低血糖降糖效力 HbA1c下降1 1 5 噻唑烷二酮类药物 不良反应 体重增加 水肿增加心衰风险增加骨折风险对心血管系统影响的临床试验正在进行中 TIDE 罗格列酮长期稳定控制HbA1c AdaptedfromKahnSE etal NEnglJMed2006 355 2427 2443 ADOPT研究 RECORD Sulfonylurea RECORD 6 6 6 2 6 4 6 8 7 0 7 2 7 4 7 6 7 8 8 0 6 6 6 2 6 4 6 8 7 0 7 2 7 4 7 6 7 8 8 0 Rosiglitazone Metformin andADOPT HbA1ctimecourse RECORDandADOPT andADOPT Rosiglitazone Metformin Sulfonylurea Rosiglitazone Rosiglitazone Sulfonylurea 0 HbA1ctimecourse RECORDandADOPT Rosiglitazone Metformin 0 2 0 4 0 6 1 0 0 8 0 0 2 0 4 0 6 1 0 0 8 0 2 RECORD RECORD andADOPT andADOPT ADOPT RECORD GLP 1类似物与DPP 抑制剂 是新型降糖药 已在我国上市 有多方面的降糖作用机制 降糖作用中等 GLP 1类似物有降低体重作用 一般不引起低血糖 尚无大型循证医学研究结果 由于上市时间较短 其长期不良反应有待观察 肠降血糖素调节人体多器官的功能 胃 增强胃排空能力 促进饱腹感抑制食欲 肝脏 抑制胰高糖素抑制肝糖输出 细胞 增强葡萄糖依赖性胰岛素的释放 细胞 抑制餐后胰高糖素分泌 摄食刺激肠降血糖素的释放 DunganKandBuseJB ClinicalDiabetes23 56 62 2005 DruckerDJandNauckMA Lancet368 1696 1705 2006 DeaconCF Diabetes obesityandMetabolism9 suppl 1 23 31 2007 AmoriRE etal JAMA298 194 206 2007 胰岛素分泌胰高糖素分泌 细胞再生 细胞凋亡 葡萄糖合成 心脏 胃肠道 肝脏 肌肉 DruckerDJ CellMetabol3 153 165 2006 脑 食欲 心脏保护作用心输出量 GLP 1 胃 胃排空 神经保护作用 葡萄糖摄取 GLP 1功能的多效性 胰腺 肠降血糖素的分泌与代谢 DPP IV 二肽酰肽酶IVDeaconCF etal Diabetes 1995 44 1126 1131 肠降血糖素发挥作用 混合餐 活性肠降血糖素 血浆 肠降血糖素释放 肠降血糖素失活 DPP IV 迅速灭活 80 肾脏清除率 肠降血糖素效应评价GLP 1受体激动剂与DPP 4抑制剂 依克那肽 依克那肽QW AVE 0010 CJC 1134 PC 一周一次用药 每日一次至两次用药 Liraglutide Taspoglutide LY2189265 Albiglutide CJC 1131 一周一次用药 每日一次用药 目前已获临床应用批准 正在申请审批过程中 仍处于研发阶段 Semaglutide 百泌达 独有的5种关键作用机制 WhenBYETTAisusedwithanSFU thereisanincreasedriskofhypoglycaemia1 KoltermanOG etal JClinEndocrinolMetab 2003 88 3082 3089 2 NielsenLL etal RegulPept 2004 117 77 88 3 FehseF etal JClinEndocrinolMetab 2005 90 5991 5997 4 BlondeL etal DiabetesObesMetab 2006 8 436 447 SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation Thiseffectispostulatedtobemediatedthroughthecentralnervoussystem 捷诺维 西格列汀 捷诺维在2型糖尿病患者中进行了大量的临床研究 无论是单药治疗还是联合治疗结果都显示 显著改善血糖控制对基线值高的患者 HbA1c的降幅更大对血糖参数 HbA1c FPG PPG 的降低具有统计学和临床意义改善胰岛素分泌和 细胞功能的指标总体耐受性好 不增加体重低血糖发生率少 与安慰剂相似 时间 周 DA1C 0 6 1 0 1 4 1 8 2 2 2 6 3 0 2 5 2 0 1 5 1 0 0 5 0 0 艾塞那肽qw N 1 4 8 B L 8 3 N 1 4 7 B L 8 3 1 5 0 1 1 9 0 1 数据为最小二乘均值 SE P 01 qwvsbid DruckerDJ etal Lancet 2008 372 1240 1250 艾塞那肽每周一次vs艾塞那肽每日两次A1C 艾塞那肽bid 时间 周 DA1C 时间 周 A1C 9 A1C 9 0 6 1 0 1 4 1 8 2 2 2 6 3 0 3 0 2 5 2 0 1 5 1 0 0 5 0 0 0 6 1 0 1 4 1 8 2 2 2 6 3 0 3 0 2 5 2 0 1 5 1 0 0 5 0 0 1 1 1 2 1 8 2 7 数据为最小二乘均值 SE P 05 qwvsbid DruckerDJ etal Lancet 2008 372 1240 1250 艾塞那肽每周一次vs艾塞那肽每日两次A1C 利拉鲁肽显著降低HbA1c Marreetal Dia