基础胰岛素治疗血糖目标优化

基础胰岛素治疗的血糖目标优化 合适的血糖目标设定 2013AACE指南推荐大部分T2D患者 A1c 7 空腹及餐前血糖 6 1mmol l 且无低血糖发生A1c和FBG目标可根据患者年龄 糖尿病病程 合并症 糖尿病并发症及低血糖风险进行调整 指南推荐的血糖目标 不同人群的血糖控制目标 对于60岁以下的患者 空腹血糖应控制在4 4 6 0mmol L 餐后血糖应控制在4 4 8 0mmol L 对于大于60岁又合并有心血管疾病的患者 要求空腹血糖 7 0mmol L 餐后血糖 10 0mmol L 对患妊娠糖尿病的患者 血糖控制的目标是空腹 餐前或睡前血糖为3 3 5 3mmol L 59 95mg dl 餐后1h血糖 7 8mmol L 140mg dl 餐后2h血糖 6 7mmol L 120mg dl HbA1c尽可能控制在6 0 以下 中华医学会糖尿病学分会 中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范 低危 中高危 特殊人群 血糖目标设定的 2H ABCD 指导原则 H hyperglycaemia 高血糖 HbA1c 空腹血糖 餐后血糖 H hypoglycaemia 低血糖病史A age 年龄B bodyweight 体重 BMIC complications comorbidity 并发症 合并症D durationofdisease 糖尿病病程 DiabetesMetabResRev2010 26 239 244 血糖目标设定的 H2ABCD 指导策略 HbA1c 9 临床医生应根据患者的体重增加 低血糖 心肾并发症风险选择合适的降糖药物 DiabetesMetabResRev2010 26 239 244 糖尿病治疗目标的临床证据 糖尿病的达标治疗 个体化目标 HbA1c FPG PPG 个体化方案 不同口服药 胰岛素等 个体化调整 起始 加减 周期 组合 不同的病 不同的人 不同的病人 不同的临床研究类型 预设治疗目标 即TREAT TO TARGET研究 预设治疗手段如GAMI研究 胰岛素干预心肌梗死患者 预设治疗结果如ACCORD研究 综合降糖治疗对心血管事件的影响 关注治疗方案达标的可行性 达标前提下的安全性 关注某一治疗方案的有效性及其安全性 关注治疗方案对某一终点指标的有效性及其安全性 糖尿病主要临床研究的预设治疗目标 DCCT 强化组与常规治疗组的HbA1c控制情况 0 2 4 6 8 10 Yearsfromrandomisation 5 7 3 1 9 8 9 10 7 HbA1c 6 0 强化治疗组 常规治疗组 DCCTResearchGroup N Eng J Med 1993 329 977 986 9 7 1 8 9 DCCT研究 强化组预设HbA1c目标 6 05 实际达成7 9 Yearsfromrandomisation 0 6 7 8 0 3 6 9 12 15 HbA1c 6 2 upperlimitofnormalrange UKPDS 强化组与常规治疗组的HbA1c控制情况 UKPDSGroup Lancet 1998 352 837 853 强化治疗组 常规治疗组 7 9 7 0 UKPDS研究 治疗组未设HbA1c值作为目标 实际达成7 血糖治疗目标 HbA1c 7 主要来自DCCT和UKPDS研究 均为7 更低的HbA1c目标值 尚待进一步证据ACCORD ADVANCE VADT ORIGIN等大型糖尿病终点研究都没有提供更低血糖HbA1c目标值的证据 比较不同方案的优劣 应基于 TREAT TO TARGET 研究 Treat to target研究 24周的随机开放 多中心 平行组研究 756位1 2种口服降糖药物血糖控制不佳的糖尿病患者 比较用NPH与甘精胰岛素的疗效 MatthewCRiddle etal DiabetesCare 2003 26 3080 3086 2010中国2型糖尿病防治指南MauroLepore etal Diabetes 2000 49 2142 2148 在20名1型糖尿病患者中进行的随机 双盲交叉研究 通过24小时正葡萄糖钳夹试验 比较甘精胰岛素或NPH的PK PD 平稳吸收 无峰值一天注射一次 24小时有效 甘精胰岛素 更好的模拟生理基础胰岛素分泌 24小时无峰值 Treat to target研究 剂量周调整方案 2468方案 10U起始 每周调整甘精胰岛素的剂量 直至FPG 5 6mmol L 100mg dL 下列情况除外 1 前一周内任何时间测得血糖 4 0mmol L 72mg dl 则不再增加胰岛素剂量 2 前一周内发生过严重低血糖 或测得血糖 3 1mmol L 56mg dl 应减少胰岛素的日剂量2 4IU 血糖治疗原则不发生低血糖的情况下 FPG 100mg dl或HbA1c 7 MatthewCRiddle etal DiabetesCare 2003 26 3080 3086 Treat to target研究 血糖控制随甘精胰岛素剂量调整而逐步改善直至达标 MatthewCRiddle etal DiabetesCare 2003 26 3080 3086 Treat to Target研究 降糖达标 第一个 TREAT TO TARGET 成功实现 预设目标 的糖尿病研究 MatthewCRiddle etal DiabetesCare 2003 26 3080 3086 4 T研究 比较三种胰岛素方案疗效与安全性 随访3年 如在第一年发生不可接受的高血糖 进入胰岛素联用方案 708例联用2种口服药的T2DM 增加一天2次的预混胰岛素类似物 增加一天3次的餐时胰岛素类似物 第1年比较在口服药基础上增加的三种单独胰岛素方案 增加一天1 2次的基础胰岛素类似物 增加睡前的基础胰岛素 第2 3年如果HbA1c 6 5 停止磺脲类 增加第二种胰岛素 增加1天3次的餐时胰岛素 增加中午的餐时胰岛素 预混起始 餐时 餐时起始 基础 基础起始 餐时 HolmanRR etal NEnglJMed 2009Oct29 361 18 1736 47 R 4T研究 第一年胰岛素起始方案 男性 FPG mmol 升 5 2 体重 kg 14 3 身高 m m 举例体重80公斤 身高1 74米 空腹血糖值10mmol L起始胰岛素剂量 14 83U 女性 FPG mmol 升 5 2 体重 kg 13 2 身高 m m 举例体重70公斤 身高1 65米 空腹血糖值10mmol L起始胰岛素剂量 15 64U 4 TStudyGroup NEnglJMed 2007 357 17 1716 30 4T研究 胰岛素治疗监测方案 基础策略预混策略监测 早餐前 和 晚餐前 餐时策略餐前 餐后2小时 睡前 HolmanRR etal NEnglJMed 2009Oct29 361 18 1736 47 空腹和餐前血糖 4 0 5 5mmol l 72 99mg dl 餐后2小时血糖 5 0 7 0mmol l 90 126mg dl 如果需要第二次注射 4T研究 胰岛素治疗和监测目标 无论胰岛素治疗方案如何 都应首先保证 空腹血糖 达标 4 TStudyGroup NEnglJMed 2007 357 17 1716 30 4T研究 1年结果 1年随访结果基础策略在HbA1c降幅 0 8 1 0 不及预混 1 3 1 1 p 0 001 基础策略降低FPG幅度更显著 同时低血糖事件数更少 4 TStudyGroup NEnglJMed 2007 357 17 1716 30 第一年和1年以后的血糖治疗目标始终保持不变空腹和餐前血糖 4 0 5 5mmol l 72 99mg dl 餐后2小时血糖 5 0 7 0mmol l 90 126mg dl 4T研究 第1年以后血糖治疗目标 起始第二种胰岛素的时机任一时间HbA1c 10 0 或 在治疗24周或以后连续2次HbA1c 8 0 或 在治疗随访过程中HbA1c 6 5 HolmanRR etal NEnglJMed 2009Oct29 361 18 1736 47 4T研究 起始第二种胰岛素 预混胰岛素增加午餐前预混胰岛素当时胰岛素日总剂量的10 4 6单位之间 餐时胰岛素增加睡前基础胰岛素 10单位基础胰岛素增加早餐 中餐 晚餐时胰岛素每次餐时胰岛素剂量为当时胰岛素的10 4 6单位之间 HolmanRR etal NEnglJMed 2009Oct29 361 18 1736 47 4T研究 多数人最终需要采用复杂的胰岛素方案 根据研究方案 应接受第二种胰岛素的患者比例 实际采用2种胰岛素的患者比例 HolmanRR etal NEnglJMed 2009Oct29 361 18 1736 47 4T研究3年 血糖 体重变化及低血糖发生情况 Mean 1SD HolmanRR etal NEnglJMed 2009Oct29 361 18 1736 47 4T研究整体研究 主要发现 HolmanRR etal NEnglJMed 2009Oct29 361 18 1736 47 不同胰岛素的PD曲线 McMahonGT DluhyRG NEnglJMed 2 357 17 1759 61 4T研究1年 基础策略降糖疗效不及其它方案的解释 研究中地特胰岛素的效果低于预期 主要原因可能是其药动学的原因 地特胰岛素的半衰期较甘精胰岛素更短 而且有剂量依赖性 较短的半衰期会导致胰岛素在第二个半天内作用时间不够长 胰岛素暴露不够 因此接近40 的病人需要一天注射两次 McMahonGT DluhyRG NEnglJMed 2 357 17 1759 61 APOLLO研究 基础策略VS餐时策略 甘精胰岛素或赖脯胰岛素治疗目标 FPG和餐前 5 5mmol l 餐后2小时 7 5mmol l BretzelRG etal DiabetesCare 2009 32 Suppl2 S260 S265 APOLLO研究 基础策略与餐时策略的降糖作用相当 BretzelRG etal DiabetesCare 2009 32 Suppl2 S260 S265 APOLLO研究 HbA1c相当 点血糖不同 哪个血糖谱更好 BretzelRG etal Lancet 2008 371 9618 1073 84 APOLLO研究 平均空腹血糖水平对比 BretzelRG etal DiabetesCare 2009 32 Suppl2 S260 S265 APOLLO研究 相当的HbA1c水平 基础策略FPG水平更低 基础策略 HbA1c6 98 FPG6 1mmol l餐时策略 HbA1c6 97 FPG8 0mmol l BretzelRG etal DiabetesCare 2009 32 Suppl2 S260 S265 APOLLO研究 基础胰岛素策略不但FPG更低 而且夜间血糖也更低 BretzelRG etal Lancet 2008 371 9618 1073 84 APOLLO研究 基础胰岛素策略FPG更低 夜间血糖更低 而低血糖发生率更低 BretzelRG etal Lancet 2008 371 9618 1073 84 4T研究和APOLLO研究的对比 BretzelRG etal DiabetesCare 2009 32 Suppl2 S260 S265 LAPTOP研究 初始胰岛素治疗的2型糖尿病患者应用口服降糖药物加基础胰岛素与每日两次预混胰岛素的对比研究ComparisonofBasalInsulinaddedtoOralAgentsVersusTwice DailyPremixedInsulinasInitialInsulinTherapyforType2Diabetes JankaHetal DiabetesCare 2005 28 2 254 9 LAPTOP研究设计 JankaHetal DiabetesCare 2005 28 2 254 9 治疗目标 FBG 100mg dL 预混组且需餐前BG 100mg dL 每周调整胰岛素剂量研究终点 低血糖事件 安全达标率 JankaHetal DiabetesCare 2005 28 2 254 9 LAPTOP研究 基础与预混胰岛素方案HbA1c降幅相当 LAPTOP研究 相当HbA1c降幅 但甘精胰岛素组FPG达成水平更低 JankaHetal DiabetesCare 2005 28 2 254 9 JankaHetal DiabetesCare 2005 28 2 254 9 59 LAPTOP研究 基础胰岛素方案低血糖事件更少 FPG水平更低 甘精胰岛素联合口服降糖药物组的低血糖事件更少 LAPTOP研究 研究发现及启示 JankaHetal DiabetesCare 2005 28 2 254 9 国内外临床研究一致提示 根据FPG正常化目标 甘精胰岛素积极调整 0 4IU kg 1 Diabetescare2003 26 3080Treat to target2 DiabetesCare 2005 28 2 254 9LAPTOP3 DiabetesResClinPract2007 76 111 118LE