二甲双胍格列吡嗪工艺验证

1 注册分类 化学药品注册分类 化学药品 6 6 类类 申报资料编号 申报资料编号 3 2 P3 2 P 附件附件 2 2 二甲双胍格列吡嗪片二甲双胍格列吡嗪片 验证方案 验证报告和批生产记录样稿验证方案 验证报告和批生产记录样稿 联系人 联系人 联系电话 联系电话 联系传真 联系传真 药品注册申请人 药品注册申请人 2 验证方案 验证报告和批生产记录样稿验证方案 验证报告和批生产记录样稿 目目 录录 二甲双胍格列吡嗪片工艺验证方案二甲双胍格列吡嗪片工艺验证方案 3 验证方案申请审批表 4 验证小组成员表 5 目录 6 二甲双胍格列吡嗪片验证方案 7 验证方案修改书 19 二甲双胍格列吡嗪片工艺验证报告二甲双胍格列吡嗪片工艺验证报告 20 验证小组成员表 21 目录 22 二甲双胍格列吡嗪片验证报告 23 验证报告 50 验证证书 51 二甲双胍格列吡嗪片批生产记录二甲双胍格列吡嗪片批生产记录 52 3 二甲双胍格列吡嗪片二甲双胍格列吡嗪片 工艺验证方案工艺验证方案 起起 草草 人 人 起草日期 起草日期 年年 月月 日日 审审 核核 人 人 审核日期 审核日期 年年 月月 日日 批批 准准 人 人 批准日期 批准日期 年年 月月 日日 生效日期 生效日期 年年 月月 日日 编号 编号 版本号 版本号 4 验证方案申请审批表验证方案申请审批表 立项部门申请日期 立项题目完成日期 验证要求及目的 验证委员会审批意见 验证负责人签字 年 月 日 5 验证小组成员表验证小组成员表 验证小组成员所在部门职责 负责人签名 时间 年 月 日 6 目目 录录 验证小组成员表验证小组成员表 5 1 范围 范围 7 2 验证目的 验证目的 7 3 概述 概述 7 4 验证条件 验证条件 8 4 1 相关文件 8 4 2 使用设备 仪器具 9 4 3 生产环境准备及其它 9 4 4 主要物料 10 5 工艺简介工艺简介 10 5 1 制剂处方 10 5 2 生产工艺流程图 11 5 3 工艺简述 12 6 验证程序 验证程序 13 6 1 验证产品的批号和批量 13 6 2 过筛工序验证 13 6 3 称量工序验证 13 6 4 混合工序验证 13 6 5 制粒工序验证 14 6 6 干燥工序验证 15 6 7 整粒 总混工序验证 15 6 8 压片工序验证 16 6 9 包衣过程验证 16 6 10 铝塑包装过程验证 17 6 11 中间产品检验结果汇总 17 6 12 成品检验结果 17 7 异常情况处理程序异常情况处理程序 17 8 验证结果评价 验证结果评价 18 9 拟定验证周期 拟定验证周期 18 验证方案修改书验证方案修改书 19 7 二甲双胍格列吡嗪片二甲双胍格列吡嗪片工艺验证方案工艺验证方案 1 范围 范围 本验证工艺仅适用于本公司研发产品二甲双胍格列吡嗪片的工艺验证 2 验证目的 验证目的 通过对三批二甲双胍格列吡嗪片生产工艺过程进行的验证 证明使用现有 的生产设备 依照工艺研究确定的工艺过程及参数能稳定地生产出符合质量标 准的产品 并重点考察工艺的重现性 可靠性 稳定性 成熟性 3 3 概述 概述 本次验证方案是在厂房设施 生产设备验证合格的前提下 通过连续 3 批 二甲双胍格列吡嗪片的生产 对二甲双胍格列吡嗪片生产的过筛 称量 混合 制粒 干燥 整粒 总混 压片 包衣 铝塑包装 外包装全过程的验证 以 确认二甲双胍格列吡嗪片的工艺符合生产要求 本验证方案由质量部会同生产部制订 质量检验部 设备工程部协助共同 负责验证的实施 公司质量部 QA 负责生产过程的监控 质量检验部负责每一工 艺过程结果的检验 设备工程部保证生产所用的设备 计量器具 生产环境符 合生产要求 参数来源 本验证方案参数系结合生产经验 参考前期二甲双胍格列吡嗪 处方 工艺研究过程中的相关参数及 1000 片小试生产的工艺参数 8 4 验证条件 验证条件 4 1 相关文件相关文件 文件名称文件编号保存处 9 4 2 使用设备 仪器具使用设备 仪器具 4 2 1 设备准备标准及原则 a 工艺设备及生产过程所用的各种仪表 计量器具已经过校验 并在校验 期限内 b 主要生产设备已经过验证 能够持续稳定地进行操作 4 2 2 称量仪器设备验证确认一览表 仪器名称及型号最大称量分度值仪器状态检验人 4 2 3 使用主要设备验证确认一览表 设备名称设备型号设备状态检验人 高效振荡筛 自动高效混合制粒机 热风循环烘箱 多功能快速整粒机 多向运动混合机 旋转式压片机 高效包衣机 铝塑泡罩包装机 4 3 生产环境准备及其它生产环境准备及其它 4 3 1 生产环境准备 a 标准 固体制剂车间片剂生产线的空调净化系统已经过验证 洁净级 别达到 D 级 压差 房间温湿度达到规定要求 b 检查 空调净化系统验证结束时间 年 月 日 固体制剂车间 设备工程部 日期 年 月 日 10 4 3 2 其它 a 标准 二甲双胍格列吡嗪片生产所用的工艺用水系统已经过验证 达 到纯化水质量标准 b 检查 工艺用水系统验证结束时间 年 月 日 固体制剂车间 设备工程部 日期 年 月 日 4 4 主要物料主要物料 按生产指令核对原辅料 检查原辅料的名称 批号 数量 检验报告书等 原辅料名称质量标准检验结果复核人 5 工艺简介工艺简介 5 1 制剂处方制剂处方 规格 盐酸二甲双胍 250mg 格列吡嗪 2 5mg 5 2 生产工艺流程图生产工艺流程图 11 5 3 工艺简述工艺简述 本次验证采用同步生产三批验证 验证每批量为 10 万片 1 过筛 2 物料称量 3 混合 4 制粒 5 干燥 将湿颗粒置不锈钢盘中 转移至热风循环烘箱 60干燥至水分至 2 3 6 整粒总混 整粒 总混 7 中间产品检验 8 压片 9 包衣 10 铝塑包装 11 外包装 12 成品检验 6 验证程序 验证程序 6 1 验证产品的批号和批量验证产品的批号和批量 拟定三批批号 1106131 1106141 1106151 拟定批量 10 万片 批 6 2 过筛工序验证过筛工序验证 6 2 1 过筛 按工艺要求对原辅料分别过筛 备用 计录过筛前后的重量 计算过筛的物料 平衡 过筛后重量 尾料量 废料量 物料平衡 100 过筛前重量 6 2 2 检测项目 物料的细度 物料平衡限度 6 2 3 检测标准 1 物料的细度 物料过 80 目筛 2 物料平衡限度 97 100 6 2 4 过筛后数据记录与结论 12 6 3 称量工序验证称量工序验证 6 3 1 仪器设备应处于正常状态 仪器名称及型号最大称量分度值仪器状态检验人 TCS 100kg100kgd 10g正常 SPN3001F3kgd 0 1g正常 6 3 2 衡器校正零点 核对原辅料名称 操作人员按生产指令和处方准确称量 原辅料的投料量须经两人复核 保证原辅料的正确称量 6 3 3 称量数据记录 6 4 混合工序验证混合工序验证 6 4 1 工艺过程 先将格列吡嗪和羧甲淀粉钠等量递加混合 再同盐酸二甲双胍 微晶纤维素共同加入多向运动混合机中进行混合 15 分钟 6 4 2 取样方法及取样量 照五点法取样 在 10min 15min 时在 5 个不同位置取样 每个点位取样约 10g 取样点位见下图 6 4 3 检测项目 含量均匀性测定 物料平衡限度 6 4 4 检测方法 含量测定 照 二甲双胍格列吡嗪片中间产品质量标准 检验 6 4 5 验证合格标准 含量范围 盐酸二甲双胍 67 73 格列吡嗪 0 67 0 73 含量均匀性相对平均偏差 RSD 2 物料平衡 97 100 多向运动混合机 二甲双胍格列吡嗪片颗粒 出料口 13 6 4 6 验证数据记录及结论 6 5 制粒工序验证制粒工序验证 6 5 1 粘合剂制备 6 5 2 制软材 制软材 6 5 3 取样方法及取样量 1 软材制成后分别在制粒机的设备内按 5 点法进行取样 每个样品约 2g 检查软材质量 2 从自动高效混合制粒机机出口处 在放出颗粒的初始 中间 末尾三个 时段分别取样 每个样品约 10g 分别检查湿颗粒的松密度 6 5 4 检验项目 外观 松密度 6 5 5 检测方法 目测 6 5 6 检测标准 软材 松紧适宜 轻握成团 触之即散 湿颗粒 颗粒完整 大小松紧合适 均匀 6 5 7 验证数据记录及结论 6 6 干燥工序验证干燥工序验证 6 6 1 工艺过程 湿颗粒制成后 迅速放入 CT C II 型热风循环烘箱中 温度控制在 60 干燥 至水分至 2 3 6 6 2 颗粒的贮存 干燥颗粒置洁净的料袋中遮光 密封保存 6 6 3 取样方法及取样量 在烘箱内部的右上 右下 中间 左上 左下五个点位分别取样 每个样品约 1g 取样频次 于 1 小时后开始测定 每隔 0 5 小时取样一次 直至水分测定值 2 3 范围内 6 6 4 检测项目 性状 水分 6 6 5 检测方法 a 性状 目测 b 水分 快速水分测定法测定 6 6 6 验证合格标准 14 a 性状 为白色或类白色颗粒 b 水分 2 3 6 6 7 验证数据记录及结论 6 7 整粒 总混工序验证整粒 总混工序验证 6 7 1 工艺过程 干燥后的颗粒 使用多功能快速整粒机经整粒后 20 目 置多向运动混 合机中加入硬脂酸镁混合 20 分钟 混合好的颗粒置洁净的料袋中遮光 密封保 存 6 7 2 取样方法及取样量 照五点法取样 在 15min 在 5 个不同位置取样 每个点位取样约 10g 6 7 3 检测项目 含量均匀性测定 物料平衡限度 6 7 4 检测方法 含量测定 照 二甲双胍格列吡嗪片中间产品质量标准 检验 6 7 5 验证合格标准 含量范围 盐酸二甲双胍 67 73 格列吡嗪 0 67 0 73 含量均匀性相对平均偏差 RSD 2 物料平衡 97 100 6 7 6 验证数据记录及结论 6 8 压片工序验证压片工序验证 6 8 1 工艺过程 根据对混合均匀的颗粒 含量测定结果 计算应压片重量 将总混后物料加入压片机的料斗中 调节片重和压力 按照 ZPJ 30 全自 动高速压片机操作规程 操作进行压片 压片过程中注意检查外观 片重 崩 解 重量差异和脆碎度检查压片时设置的工艺参数为 压片速度 4 万片 时 压力 10KN 6 8 2 检测项目 标准及取样频次见下表 检测项目验证合格标准取样频次取样量 性状 本品为白色或类白色片 表面光 洁完整 无掉粉 花斑等现象 随时 班适量 重量差异 4 5 一次 10 分钟20 片 15 硬度大于 60N一次 每批适量 脆碎度 1 0 一次 每批10 片 6 8 3 验证数据记录及结论 6 9 包衣过程验证包衣过程验证 6 9 1 包衣液的配制 根据工艺称取适量的欧巴代 胃溶型 薄膜包衣预混剂 缓慢加入到纯化 水中同时搅拌溶解至全溶 6 9 2 包衣 开启包衣机 调节转速和温度 先将二甲双胍格列吡嗪素片放入高效包衣机中 进行烘片 10 分钟 烘片结束后控制喷液速度对素片进行包衣 包衣结束后 停 止喷液将二甲双胍格列吡嗪片在烘箱里烘片 30 分钟 包衣过程中注意进出口出 风温度 包衣锅转速 包衣情况 重量增重 6 9 3 检测项目及标准 检测项目检测标准检测频次取样量 进风口温度55 65随时 班 出风口温度40 55随时 班 包衣锅转速2 6随时 班 包衣片性状片面光洁 色泽一致15 分钟 次20 片 包衣片增重量2 3 15 分钟 次20 片 6 9 3 验证数据记录及结论 6 10 铝塑包装过程验证铝塑包装过程验证 6 10 1 铝塑包装工艺过程 二甲双胍格列吡嗪片用铝塑泡罩包装机铝塑包装 铝塑包装机设定以下工 艺参数进行操作 每 20 分钟取样一次 每次取样 10 板 直到包装结束 共取 样 6 次 本工序物料平衡限度为 97 100 总收率 90 0 工艺参数 速度为 40 60 板 分钟 工艺空气压力 0 6Mpa 热封温度 220 5 6 10 2 取样方法 生产过程中随机取样 6 10 3 检测项目 标准及取样频次如下 16 检测项目可接受标准取样频次取样量 外观网纹清晰 成泡完整每时 班10 板 包装规格6 片 板 药片处于铝塑中央每时 班10 板 密封性密封性试验 10 板均无渗漏 1 次 20min10 板 异物药片表面光洁无黑点异物每时 班10 板 6 10 4 验证记录及结论 6 11 中间产品检验结果汇总中间产品检验结果汇总 6 11 1 二甲双胍格列吡嗪片总混颗粒检验结果 6 11 2 二甲双胍格列吡嗪片检验结果 6 12 成品检验结果成品检验结果 7 异常情况处理程序异常情况处理程序 工艺确认过程中应严格按照标准操作规程操作 出现个别检测项目不符合 标准时 应按下列程序进行处理 1 重检不合格项目或全部项目 2 分析不合格原因 若属工艺方面的原因 应上报验证委员会 调整工艺 参数或对工艺进行处理 8 验证结果评价 验证结果评价 验证小组负责收集各项验证 试验结果记录 根据验证 试验结果起草验 证报告 报验证小组组长 验证小组组长负责对验证结果进行综合评审 做出验证结论 发放验证证 书 确认再验证周期 对验证结果的评审应包括 验证试验是否有遗漏 验证记录是否完整 验证过程中验证方案有无修改 修改原因 依据以及是否经过批准 验证 试验结果是否符合标准要求 偏差及对偏差的说明是否合理 是否需要进一步 补充试验 生产工艺是否稳定 按此工艺生产能否得到质量均一 稳定的产品 有无需要改进的设备 生产条件 操作步骤 生产过程中有无需要增加的检测 控制项目 9 拟定验证周期 拟定验证周期 由验证小组根据验证结果确定验证周期 17 验证方案修改书 验证方案名称编号 修 改 内 容 修改原因及依据 修 改 后 方 案 起草人 年 月 日 验证委员会 审 批 意 见 批准人 年 月 日 18 二甲双胍格列吡嗪片二甲双胍格列吡嗪片 工艺验证报告工艺验证报告 起起 草草 人 人 起草日期 起草日期 年年 月月 日日 审审 核核 人 人 审核日期 审核日期 年年 月月 日日 批批 准准 人 人 批准日期 批准日期 年年 月月 日日 生效日期 生效日期 年年 月月 日日 编号 编号 版本号 版本号 19 验证小组成员表 文件编号 验证小组成员所在部门职责 生产部生产部部长 质量部QC 主任 设备工程部设备工程部部长 质量部QA 制剂车间工艺员 负责人签名 时间 年 月 日 20 目 录 验证小组成员表验证小组成员表 21 1 范围 范围 23 2 验证目的 验证目的 23 3 概述 概述 23 4 验证条件 验证条件 24 4 1 相关文件 24 4 2 使用设备 仪器具 25 4 3 生产环境准备及其它 25 4 4 主要物料 26 5 工艺简介 工艺简介 26 5 2 生产工艺流程图 27 5 3 工艺简述 28 6 验证程序 验证程序 29 6 1 验证产品的批号和批量 29 6 2 过筛称量工序验证 29 6 3 称量工序验证 30 6 4 混合工序验证 31 6 5 制粒工序验证 34 6 6 干燥工序验证 36 6 7 整粒 总混工序验证 37 6 8 压片工序验证 40 6 9 包衣过程验证 44 6 10 铝塑包装过程验证 45 6 11 中间产品检验结果汇总 47 6 12 成品检验结果 48 7 异常情况处理 异常情况处理 49 8 验证结果评价 验证结果评价 49 9 拟定验证周期 拟定验证周期 49 验验 证证 报报 告告 50 验验 证证 证证 书书 51 21 二甲双胍格列吡嗪片二甲双胍格列吡嗪片工艺验证报告工艺验证报告 1 范围 范围 本验证工艺仅适用于本公司研发产品二甲双胍格列吡嗪片的工艺验证 2 验证目的 验证目的 通过对三批二甲双胍格列吡嗪片生产工艺过程进行的验证 证明使用现有 的生产设备 依照工艺研究确定的工艺过程及参数能稳定地生产出符合质量标 准的产品 并重点考察工艺的重现性 可靠性 稳定性 成熟性 3 3 概述 概述 本次验证方案是在厂房设施 生产设备验证合格的前提下 通过连续 3 批 二甲双胍格列吡嗪片的生产 对二甲双胍格列吡嗪片生产的过筛 称量 混合 制粒 干燥 整粒 总混 压片 包衣 铝塑包装 外包装全过程的验证 以 确认二甲双胍格列吡嗪片的工艺符合生产要求 本验证方案由质量部会同生产部制订 质量检验部 设备工程部协助共同 负责验证的实施 公司质量部 QA 负责生产过程的监控 质量检验部负责每一工 艺过程结果的检验 设备工程部保证生产所用的设备 计量器具 生产环境符 合生产要求 参数来源 本验证方案参数系结合生产经验 参考前期二甲双胍格列吡嗪 处方 工艺研究过程中的相关参数及 1000 片小试生产的工艺参数 22 4 4 验证条件 验证条件 4 14 1 相关文件相关文件 文件名称文件编号保存处 23 4 24 2 使用设备 仪器具使用设备 仪器具 4 2 1 设备准备标准及原则 a 主要生产设备已经过验证 能够持续稳定地进行操作 b 工艺设备及生产过程所用的各种仪表 计量器具已经过校验 并在校验 期限内 4 2 2 称量仪器设备验证确认一览表 仪器名称及型号最大称量分度值仪器状态检验人 TCS 100kg100kgd 10g正常 SPN3001F3kgd 0 1g正常 4 2 3 使用主要设备 仪器及其验证确认一览表 原辅料名称质量标准检验结果复核人 4 34 3生产环境准备及其它生产环境准备及其它 4 3 1 生产环境准备 a 标准 固体制剂车间片剂生产线的空调净化系统已经过验证 洁净级 别达到 D 级 压差 房间温湿度达到规定要求 b 检查 空调净化系统验证结束时间 2011 年 03 月 20 日 固体制剂车间 设备工程部 日期 年 月 日 4 3 2 其它 24 a 标准 二甲双胍格列吡嗪片生产所用的工艺用水系统已经过验证 达 到纯化水质量标准 b 检查 工艺用水系统验证结束时间 2011 年 03 月 26 日 固体制剂车间 设备工程部 日期 年 月 日 4 44 4 主要物料主要物料 按生产指令核对原辅料 检查原辅料的名称 批号 数量 检验报告书等 原辅料名称质量标准检验结果复核人 5 工艺简介工艺简介 5 15 1 制剂处方制剂处方 盐酸二甲双胍 25mg 格列吡嗪 2 5mg 5 2 生产工艺流程图生产工艺流程图 5 3 工艺简述工艺简述 本次验证采用同步生产三批验证 验证每批量为 10 万片 1 过筛 2 物料称量 3 混合 4 制粒 粘合剂制备 制软材 5 干燥 6 整粒总混 整粒 总混 25 7 中间产品检验 8 压片 9 包衣 10 铝塑包装 待包装产品检验 11 外包装 12 成品检验 按质量标准全检 合格后入库遮光 密封 阴凉处保存 6 验证程序 验证程序 6 1 验证产品的批号和批量验证产品的批号和批量 拟定三批批号 1106131 1106141 1106151 拟定批量 10 万片 批 6 2 过筛称量工序验证过筛称量工序验证 6 2 1 过筛 按工艺要求对原辅料分别过筛 备用 计录过筛前后的重量 计算过筛的物料 平衡 过筛后重量 尾料量 废料量 物料平衡 100 过筛前重量 6 2 2 检测项目 物料的细度 物料平衡限度 6 2 3 检测标准 1 物料的细度 物料过 80 目筛 2 物料平衡限度 97 100 6 2 4 过筛后数据记录与结论 1106131批号 物料目数过筛前重过筛后重尾料重量废料重量物料平衡 80 目 80 目 80 目 80 目 80 目 操作人 复核人 日期 年 月 日 26 1106141批号 物料目数过筛前重过筛后重尾料重量废料重量物料平衡 80 目 80 目 80 目 80 目 80 目 操作人 复核人 日期 年 月 日 1106151批号 物料目数过筛前重过筛后重尾料重量废料重量物料平衡 80 目 80 目 80 目 80 目 80 目 操作人 复核人 日期 年 月 日 验证结论 本工序按方案进行验证 其结果表明该工序能够得到细度达 细粉的 原辅料 且物料平衡 6 3 称量工序验证称量工序验证 6 3 1 仪器设备应处于正常状态 仪器名称及型号最大称量分度值仪器状态检验人 TCS 100kg100kgd 10g正常 SPN3001F3kgd 0 1g正常 6 3 2 衡器校正零点 核对原辅料名称 操作人员按生产指令和处方准确称量 原辅料的投料量须经两人复核 保证原辅料的正确称量 6 3 3 称量数据记录 27 1106131理论量 kg 实际称量 kg 操作人 复核人 日期 年 月 日 1106141理论量 kg 实际称量 kg 操作人 复核人 日期 年 月 日 1106151理论量 kg 实际称量 kg 操作人 复核人 日期 年 月 日 验证结论 原辅料经处方核算及称量复核后 符合 6 4 混合工序验证混合工序验证 6 4 1 工艺过程 先将格列吡嗪和羧甲淀粉钠等量递加混合 再同盐酸二甲双胍 微晶纤维素共同加入多向运动混合机中进行混合 15 分钟 6 4 2 取样方法及取样量 28 照五点法取样 在 10min 15min 时在 5 个不同位置取样 每个点位取样约 10g 取样点位见下图 6 4 3 检测项目 含量均匀性测定 物料平衡限度 6 4 4 检测方法 含量测定 照 二甲双胍格列吡嗪片中间产品质量标准 检验 6 4 5 验证合格标准 含量范围 盐酸二甲双胍 67 73 格列吡嗪 0 67 0 73 含量均匀性相对平均偏差 RSD 2 物料平衡 97 100 6 4 6 验证数据记录及结论 批号 1106131 时间10 分钟15 分钟 检测项目盐酸二甲双胍格列吡嗪盐酸二甲双胍格列吡嗪 点 1 点 2 点 3 点 4 各点数据 点 5 平均含量 RSD 2 主辅料实际投 料的重量 主辅料混合后 的实际重量 多向运动混合机 二甲双胍格列吡嗪片颗粒 出料口 29 物料平衡 操作人 复核人 日期 年 月 批号 1106141 时间10 分钟15 分钟 检测项目盐酸二甲双胍格列吡嗪盐酸二甲双胍格列吡嗪 点 1 点 2 点 3 点 4 各点数据 点 5 平均含量 RSD 2 主辅料实际投 料的重量 主辅料混合后 的实际重量 物料平衡 操作人 复核人 日期 年 月 日 批号 1106151 时间10 分钟15 分钟 检测项目盐酸二甲双胍格列吡嗪盐酸二甲双胍格列吡嗪 点 1 点 2 点 3 点 4 各点数据 点 5 平均含量 30 RSD 2 主辅料实际投 料的重量 主辅料混合后 的实际重量 物料平衡 操作人 复核人 日期 年 月 日 本工序按方案进行验证 检测结果表明 在 分钟能使物料混合均匀 混合后其主药含量 各测定值之间的 RSD 6 5 制粒工序验证制粒工序验证 6 5 1 粘合剂制备 6 5 2 制软材 制软材 6 5 3 取样方法及取样量 1 软材制成后分别在制粒机的设备内按 5 点法进行取样 每个样品约 2g 检查软材质量 2 从自动高效混合制粒机机出口处 在放出颗粒的初始 中间 末尾三个 时段分别取样 每个样品约 10g 分别检查湿颗粒的松密度 6 5 4 检验项目 外观 松密度 6 5 5 检测方法 目测 6 5 6 检测标准 软材 松紧适宜 轻握成团 触之即散 湿颗粒 颗粒完整 大小松紧合适 均匀 6 5 7 验证数据记录及结论 二甲双胍格列吡嗪片制粒工序验证记录 实测结果 过 程 检测 项目 可接受 标准 批号 1106131 低速搅拌低速搅拌 低速切碎制 软 材 搅拌时间 1min2 min3 min1min2 min3 min 31 软材 松紧适宜 轻握成团 触之即散 湿颗粒取样位置前中后 颗粒 外观 颗粒完整 均匀 制 湿 颗 粒 颗粒 松密 度 大小松紧合 适 均匀 操作人 复核人 日期 年 月 日 实测结果 过 程 检测 项目 可接受 标准 批号 1106141 低速搅拌低速搅拌 低速切碎 搅拌时间 1min2 min3 min1min2 min3 min制 软 材软材 松紧适宜 轻握成团 触之即散 湿颗粒取样位置前中后 颗粒 外观 颗粒完整 均匀 制 湿 颗 粒 颗粒 松密 度 大小松紧合 适 均匀 操作人 复核人 日期 年 月 日 实测结果 过 程 检测 项目 可接受 标准 批号 1106151 低速搅拌低速搅拌 低速切碎 搅拌时间 1min2 min3 min1min2 min3 min制 软 材软材 松紧适宜 轻握成团 触之即散 32 湿颗粒取样位置前中后 颗粒 外观 颗粒完整 均匀 制 湿 颗 粒 颗粒 松密 度 大小松紧合 适 均匀 操作人 复核人 日期 年 月 日 验证结论 本工序按方案进行验证 检测结果表明 低速搅拌 分钟 再同时开 启低速搅拌 低速切碎 分钟 制得软材 6 6 干燥工序验证干燥工序验证 6 6 1 工艺过程 湿颗粒制成后 迅速放入 CT C II 型热风循环烘箱中 温度控制在 60 干燥 至水分至 2 3 6 6 2 颗粒的贮存 干燥颗粒置洁净的料袋中遮光 密封保存 6 6 3 取样方法及取样量 在烘箱内部的右上 右下 中间 左上 左下五个点位分别取样 每个样品约 1g 取样频次 于 1 小时后开始测定 每隔 0 5 小时取样一次 直至水分测定值 2 3 范围内 6 6 4 检测项目 性状 水分 6 6 5 检测方法 a 性状 目测 b 水分 快速水分测定法测定 6 6 6 验证合格标准 a 性状 为白色或类白色颗粒 b 水分 2 3 6 6 7 验证数据记录及结论 33 二甲双胍格列吡嗪片干燥工序验证记录 实测结果 检测 项目 可接受 标准批号 1106131 点 1 点 2 点 3 点 4 水分2 0 3 0 点 5 平均水分 性状 为白色或类白 色颗粒 备 注 操作人 复核人 日期 年 月 日 实测结果 检测 项目 可接受 标准批号 1106141 点 1 点 2 点 3 点 4 水分2 0 3 0 点 5 平均水分 性状 为白色或类白 色颗粒 备 注 操作人 复核人 日期 年 月 日 34 实测结果 检测 项目 可接受 标准批号 1106171 点 1 点 2 点 3 点 4 水分2 0 3 0 点 5 平均水分 性状 为白色或类 白色颗粒 备 注 操作人 复核人 日期 年 月 日 验证结论 本工序按方案进行验证 检测结果表明 在 小时能将物料烘干 其 水分 6 7 整粒 总混工序验证整粒 总混工序验证 6 7 1 工艺过程 干燥后的颗粒 使用多功能快速整粒机经整粒后 20 目 置多向运动混 合机中加入硬脂酸镁混合 20 分钟 混合好的颗粒置洁净的料袋中遮光 密封保 存 6 7 2 取样方法及取样量 照五点法取样 在 10min 和 15min 在 5 个不同位置取样 每个点位取样约 10g 6 7 3 检测项目 含量均匀性测定 物料平衡限度 6 7 4 检测方法 含量测定 照 二甲双胍格列吡嗪片中间产品质量标准 检验 6 7 5 验证合格标准 含量范围 盐酸二甲双胍 67 73 格列吡嗪 0 67 0 73 35 含量均匀性相对平均偏差 RSD 2 物料平衡 97 100 6 7 6 验证数据记录及结论 二甲双胍格列吡嗪片整粒总混合工序验证记录 批号 1106131 时间10 分钟15 分钟 检测项目盐酸二甲双胍格列吡嗪盐酸二甲双胍格列吡嗪 点 1 点 2 点 3 点 4 各点数据 点 5 平均含量 RSD 2 主辅料实际投 料的重量 主辅料混合后 的实际重量 物料平衡 测定人 复核人 日期 年 月 日 批号 1106141 时间10 分钟15 分钟 检测项目盐酸二甲双胍格列吡嗪盐酸二甲双胍格列吡嗪 点 1 点 2 各点数据 点 3 36 点 4 点 5 平均含量 RSD 2 主辅料实际投 料的重量 主辅料混合后 的实际重量 物料平衡 测定人 复核人 日期 年 月 日 批号 1106151 时间10 分钟15 分钟 检测项目盐酸二甲双胍格列吡嗪盐酸二甲双胍格列吡嗪 点 1 点 2 点 3 点 4 各点数据 点 5 平均含量 RSD 2 主辅料实际投 料的重量 主辅料混合后 的实际重量 物料平衡 测定人 复核人 日期 年 月 日 验证结论 37 本工序按方案进行验证 检测结果表明 在 分钟能使物料混合均 匀 混合后其主药含量 各测定值之间的 RSD 6 8 压片工序验证压片工序验证 6 8 1 工艺过程 根据对混合均匀的颗粒 含量测定结果 计算应压片重量 将总混后物料加入压片机的料斗中 调节片重和压力 按照 ZPJ 30 全自 动高速压片机操作规程 操作进行压片 压片过程中注意检查外观 片重 崩 解 重量差异和脆碎度检查压片时设置的工艺参数为 压片速度 4 万片 时 压力 10KN 6 8 2 检测项目 标准及取样频次见下表 检测项目验证合格标准取样频次取样量 性状 本品为白色或类白色片 表面光 洁完整 无掉粉 花斑等现象 随时 班适量 重量差异 4 5 一次 20 分钟20 片 硬度大于 60N一次 每批适量 脆碎度 1 0 一次 每批10 片 6 8 3 验证数据记录及结论 批号 110613111061411106151 冲头数量 冲头直径 mm 成品量 物料平衡 操作人 复核人 日期 年 月 日 38 品 名 二甲双胍格列吡 嗪片 规格 盐酸二甲双胍 250mg 格列吡嗪 2 5mg 批 号 1106131 取样次数 片重 g 第 1 次第 2 次第 3 次第 4 次 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 序 号 20 平均值 性状 脆碎度 硬度 N 测定人 复核人 日期 年 月 日 品 名 二甲双胍格列吡 嗪片 规格 盐酸二甲双胍 250mg 格列吡嗪 2 5mg 批 号 1106141 39 取样次数 片重 g 第 1 次第 2 次第 3 次第 4 次 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 序 号 20 平均值 性状 脆碎度 硬度 N 测定人 复核人 日期 年 月 日 品 名 二甲双胍格列吡 嗪片 规格 盐酸二甲双胍 250mg 格列吡嗪 2 5mg 批 号 1106151 40 取样次数 片重 g 第 1 次第 2 次第 3 次第 4 次 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 序 号 20 平均值 性状 脆碎度 硬度 N 测定人 复核人 日期 年 月 日 验证结论 本工序按方案进行验证 结果表明 在不同的时间点取样二甲 双胍格列吡嗪片性状 重量差异 硬度和脆碎度 规定 6 9 包衣过程验证包衣过程验证 6 9 1 包衣液的配制 41 根据工艺称取适量的欧巴代 胃溶型 薄膜包衣预混剂 缓慢加入到纯化 水中同时搅拌溶解至全溶 6 9 2 包衣 开启包衣机 调节转速和温度 先将二甲双胍格列吡嗪素片放入高效包衣机中 进行烘片 10 分钟 烘片结束后控制喷液速度对素片进行包衣 包衣结束后 停 止喷液将二甲双胍格列吡嗪片在烘箱里烘片 30 分钟 包衣过程中注意进出口出 风温度 包衣锅转速 包衣情况 重量增重 6 9 3 检测项目及标准 检测项目检测标准检测频次取样量 进风口温度55 65随时 班 出风口温度40 55随时 班 包衣锅转速2 6随时 班 包衣片性状片面光洁 色泽一致15 分钟 次20 片 包衣片增重量2 3 15 分钟 次20 片 6 9 4 验证数据记录及结论 品名 二甲双胍格列吡嗪片 试验条件 进风口温度 排风口温度 包衣锅转速 r min 检测依据55 6540 552 6 1106131 1106141 批 号 1106151 操作人 复核人 日期 年 月 日 42 检测项目包衣片性状 批号110613111061411106151 取样 取样 取样 取样 取样 取样 操作人 复核人 日期 年 月 日 检验项目包衣片增重 批号包衣前片均重 g 包衣后片均重 g 增重 1106131 1106141 1106151 操作人 复核人 日期 年 月 日 验证结论 本工序经过生产验证 结果表明 包衣在进风口温度 出风 口温度 转速 时包衣效果最合适 6 10 铝塑包装过程验证铝塑包装过程验证 6 10 1 铝塑包装工艺过程 二甲双胍格列吡嗪片用铝塑泡罩包装机铝塑包装 铝塑包装机设定以下工 艺参数进行操作 每 20 分钟取样一次 每次取样 10 板 直到包装结束 共取 样 6 次 本工序物料平衡限度为 97 100 总收率 90 0 工艺参数 速度为 40