喹诺酮类抗菌药物临床

喹诺酮类抗菌药物的临床应用 结构特点发展史抗菌作用机理药理学特点安全性 不良反应 相互作用 主要内容 化学结构和构效关系 母核 1 4 二氢 4 氧 3 喹啉羧酸 R R F O N 1 2 3 4 5 6 7 8 R O OH 6 氟高活性所必需 抑制拓扑异构酶能力增强10倍7位通常5或6元碱性氮杂环 对抗菌谱 药代动力学有较大影响8位主要控制体内活性 扩大抗菌谱 包括厌氧菌活性1位取代基控制抗菌活性3 羧基 4 羰基抗菌活性必须基团 烷基增加对G 菌作用 哌嗪基增加对铜绿的作用 8 位甲氧基增强了厌氧菌作用 降低了光毒性 消旋体 左旋异构体 发展史 喹诺酮的分类及特点 喹诺酮类抗菌药物发展历程 呼吸喹诺酮 20世纪90年代 左氧氟沙星 加替沙星 莫西沙星及吉米沙星等品种相继投入临床 能够覆盖CAP的常见致病菌 肺炎链球菌 肺炎支原体 肺炎衣原体 嗜肺军团菌 且抗菌活性较强 在肺泡上皮衬液和肺泡巨噬细胞分布较好 抗菌机制 喹诺酮 喹诺酮 DNA促旋酶 G G 药理学特点 抗菌谱PK PD特征 抗菌谱 阴性杆菌阳性球菌厌氧菌结核分枝杆菌非典型病原体 支原体 衣原体 军团菌淋球菌 革兰阴性双球菌 Hp 左氧氟沙星 阴性杆菌 大肠埃希菌 耐药率较高 高于50 铜绿假单胞菌PA 环丙沙星 左氧氟沙星因治疗PA时较易产生耐药性 一般需与 内酰胺类联合使用左氧氟沙星主要用于PA下呼吸道感染的治疗推荐剂量 环丙沙星0 4gq12 q8hivgtt 左氧氟沙星0 5 0 75gqd 0 5q12hivgtt 阳性球菌 肺炎链球菌 阳性球菌 金黄色葡萄球菌 厌氧菌 莫西沙星2010IDSA成人与儿童复杂腹腔感染的诊断与治疗指南 对于轻中度胆道外复杂性腹腔感染初始使用莫西沙星单药治疗 结核分枝杆菌感染 喹诺酮类药物中部分抗菌药具有抗结核分支杆菌的作用抗结核作用 莫西沙星 左氧氟沙星 氧氟沙星与一线抗结核药无交叉耐药基于现有证据 不推荐氟喹诺酮类药物治疗药物敏感性结核 通常用于耐多药结核 除非患者对一线药物不耐受 WHO指南推荐可疑或确诊为多药耐药结核的患者应该使用二线抗结核药作为DOTS plus治疗方案的一部分 药物指莫西沙星 左氧氟沙星 氧氟沙星莫西沙星 0 4g d左氧氟沙星 0 75 1g d氧氟沙星 0 8 1g d 喹诺酮类药物主要药代动力学参数 排泄 莫西沙星 硫化物 38 葡萄糖醛酸盐 14 原形 45 20 尿液排泄 25 粪便排泄 左氧氟沙星 87 以原形自尿液排泄 环丙沙星 静脉 50 70 以原形从尿排出 喹诺酮类抗菌药物的PK PD特征 喹诺酮类药物的杀菌作用呈浓度依赖性 并且具有明显的PAE 体内细菌清除率和临床有效率与AUC0 24 MIC AUIC Cmax MIC呈正相关 对于不同的病原菌 喹诺酮类药物的AUC0 24 MIC Cmax MIC靶值是不同的 AUC0 24 MIC 结论 若要达到目标靶值AUIC 125治疗铜绿感染环丙沙星的推荐方案为 0 4gq8h 喹诺酮类抗菌药物适应症比较 喹诺酮类抗菌药物的安全性问题 喹诺酮类药物的不良反应喹诺酮类药物与其他药物的相互作用喹诺酮类抗菌药临床应用需注意的问题 喹诺酮类药物的不良反应 神经系统毒性光毒性心脏毒性 Q T间期延长 尖端扭转性室速 软骨毒性肌腱炎糖代谢紊乱肝 肾毒性 FDA建议加强喹诺酮类抗菌药的副作用警示 肌腱炎 2008年美国FDA要求在产品说明书中加入相关警告 提示人们服用喹诺酮时要注意肌腱炎和肌腱断裂 FDA公告称 年龄 60岁且接受肾 心脏移植的或肺移植的患者 特别当同时服用糖皮质激素时此风险进一步增加 喹诺酮类药物的不良反应 替马沙星1992年因溶血性贫血 肝肾损害低血糖退市司帕沙星1995年因严重光毒性在法国被严格限制适应症格帕沙星1999年因严重心脏事件在美国退市曲伐沙星1999年在美国上市18个月后共报告了140例严重肝损害病例 美国FDA因此对其使用范围进行了严格限制 同年欧洲药品局建议终止其上市授权克林沙星1999年因严重光毒性和低血糖撤回上市申请加替沙星2006年因血糖代谢紊乱和心脏不良事件 百时美施贵宝公司主动终止相关市场活动 同时美国FDA宣布不再接受口服或注射用加替沙星的其他上市申请 喹诺酮类药物与其他药物的相互作用 经细胞色素酶CYP450途径代谢的药物口服降糖药抗心律失常药 西沙比利 大环内酯类抗菌药含有金属离子的口服药非甾体类抗炎药H2受体阻滞剂 经细胞色素酶CYP450途径代谢的药物 多数喹诺酮类药物对细胞色素酶CYP450有不同程度的抑制作用 可以导致与其同时使用的其他经CYP450途径代谢的药物代谢速度减慢 血药浓度升高 依诺沙星 环丙沙星与环孢霉素联用时可导致后者血药浓度升高 加重免疫抑制和肾毒性依诺沙星 环丙沙星与茶碱联用可导致可导致后者血药浓度增加 氧氟沙星 洛美沙星 司帕沙星及目前临床使用的呼吸喹诺酮类药物则对茶碱血药浓度的影响很小依诺沙星或环丙沙星与华法林同时使用时可以增强后者的抗凝作用 同时增大出血风险 必须联用时应加强凝血国际标准化比值 INR 的监测 另有资料显示莫西沙星与华法令 25mg 同服是安全的加替沙星与洋地黄类药物同时使用可以导致后者血药浓度升高 必须联用时应加强地高辛的血药浓度监测 StassHH MullerF HundtHK etal Studyoftheinfluenceofonce daily400mgmoxifloxacinonpharmacokineticsandpharmacodynamicsofwarfarininhealthyvolunteers C 38thIntersciConfAntimicrobAgentsChemother Scpt24 27 SanDiego 1998 AbstA13 口服降糖药 喹诺酮类药物与口服降糖药联用可导致严重的低血糖或高血糖 必须联用时应加强监测血糖 抗心律失常药 西沙比利 大环内酯类抗菌药 因可增加Q T间期延长的风险 不推荐联合使用 含有金属离子的口服药 喹诺酮类药物与抗酸药 含铝 镁 矿物质和多种维生素同时服用会与这些物质中的多价阳离子形成多价螯合物而减少药物的吸收 非甾体类抗炎药 喹诺酮类药物与NSAID联用可增加中枢神经系统不良事件的发生率 临床上主要表现为失眠 精神紧张和抽搐 应尽量避免联用 H2受体阻滞剂 与制酸药同时服用 减少肠道内吸收 不宜合用 喹诺酮类抗菌