复发转移性乳腺癌一线治疗最佳策略

全程管理新理念复发转移性乳腺癌最佳一线治疗策略 我国乳腺癌发病率死亡率呈上升态势 发生率 每10万人 增加24 6 增加74 4 2000 2005年间 女性乳腺癌发病率的明显上升使得发病人数迅猛增长 与1990 1992年比较 2005年死亡人数增幅最大的为女性乳腺癌 杨玲等 中国卫生统计2005 22 4 218 221 李连弟等 中华肿瘤杂志1996 18 6 403 407 晚期乳腺癌仍然很难治愈 尽管早期乳腺癌已经成为可根治性疾病 但仍有20 30 患者成为晚期乳腺癌晚期乳腺癌仍是很难治愈的 AS nchez Mu oz etal AnticancerTher 2008 8 12 1907 1912 WHO 世界卫生组织 癌症属于慢性疾病 慢性病指病程长且通常情况下发展缓慢的疾病癌症的发生是一个漫长的过程 晚期病例经积极治疗是可控制发展的2006年WHO正式将肿瘤列入慢性病的范畴 1 2 中华放射肿瘤学杂志 2007 16 4 268 SABCS2011晚期乳腺癌是一种慢性疾病 2011CTRC AACRSanAntonioBreastCancerSymposium CancerRes2011 71 24Suppl 1s 653s ES1 3 慢性病治疗的目的 通过持续有效的药物治疗 结合针对性的全程健康管理 控制疾病的发展 延缓疾病的进程 保证生活质量 并延长生存 晚期乳腺癌作为慢性病的治疗目的 1 http 2 中华医学杂志2011 91 2 73 75 慢性病治疗的特点 专病专治 全程管理全程管理的要点 定期专家随诊 评估疗效与毒性重视院外健康教育指导定期评估患者的依从性药物或方案的调整 如何延长晚期乳腺癌患者的生存期 将乳腺癌作为 慢性病 进行长期治疗和管理延长晚期乳腺癌生存 改善生活质量的关键在于提高一线治疗有效率 尽量延缓一线进展时间 荟萃分析 延长一线化疗时间可以延长晚期乳腺癌患者生存期 OS 总生存期 HR0 91 p 0 046 PFS 无进展生存期 HR0 64 p 0 001 GennariA etal JClinOncol2011 29 16 2144 2149 系统回顾性荟萃分析 选择的研究均为已发表的随机对照研究 研究内容为对比晚期乳腺癌患者一线化疗时间 短期治疗组治疗周期为3 8个周期 长期治疗组为12 18周期或至疾病进展 指南均推荐晚期乳腺癌应持续化疗至疾病进展 晚期乳腺癌标准的药物治疗为应用一个治疗方案直至疾病进展换药 2011年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范3 2012年晚期乳腺癌国际共识指南2 一般来说一个化疗方案应持续给药直至疾病进展或毒性不能耐受 2012年NCCN指南1 晚期乳腺癌标准的临床治疗为一线化疗直至疾病进展 1 NCCN乳腺癌指南 Ver12012 2 CardosoF etal TheBreast2012 21 3 242 252 3 中国癌症杂志2011 21 5 367 417 临床上患者常因副反应而无法坚持长期化疗 临床研究中往往要求治疗至疾病进展 或出现不能耐受的不良反应 而临床实际治疗中往往会出现在疾病没有进展时 患者因为不能耐受联合化疗药物副反应而提前中断化疗我们需要另一种策略 一线联合化疗进行诱导治疗 后续单药 维持治疗 中华医学杂志2011 91 2 73 75 中国专家率先提出晚期乳腺癌全程管理理念 慢性病1 2 3 维持治疗4 5 全程管理 1 WHO 2 中华放射肿瘤学杂志 2007 16 4 268 3 2011CTRC AACRSanAntonioBreastCancerSymposium CancerRes2011 71 24Suppl 1s 653s ES1 3 4 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 中华医学杂志2011 91 2 73 75 5 AS nchez Mu oz etal 2008 8 12 1907 1912 2006 2008 2012 全程管理治疗模式 细水长流 延年益寿 对于适合化疗的患者 晚期乳腺癌一线化疗治疗有效后 采取有效维持治疗 延缓复发 取代原有 停止化疗 等待复发 治疗模式 乳腺癌研究进展通讯3 3 69 72 晚期乳腺癌 诊断 缓解或稳定 PD 一线治疗 维持治疗延缓进展 2 3线治疗 诊断 缓解或稳定 PD 一线治疗 停止治疗等待进展 2 3线治疗 晚期乳腺癌 全程管理 治疗理念示意图 既往治疗模式 MBC全程管理治疗模式 2 3线治疗 晚期乳腺癌全程管理要点 树立 一线 维持 理念把晚期乳腺癌当作 慢性病 对待 在治疗MBC时 不仅应考虑到一线治疗方案 还应该考虑到一线治疗有效后的维持治疗维持治疗理念是一个新生事物 医生和患者同时树立 一线 维持 的理念 逐步改变解救治疗只需要4 6疗程就足够的传统观念维持治疗过程中常常需要权衡 疗效 与 耐受性 的平衡 一面是肿瘤控制满意 另一面是患者抱怨副作用 选择适合 一线 维持 的方案晚期乳腺癌解救治疗应选择 一线 维持 的方案 两联 化疗方案设计时应考虑是否适合 维持治疗 患者意愿 临床特征 肿瘤分子分型和既往治疗等维持阶段药物具备的特征单药有效毒性低 耐受性好经济以及给药方便 晚期乳腺癌全程管理要点 强调依从性 专病专治 全程管理定期专家随诊 评估疗效与毒性鼓励患者 坚定维持 确保疗效重视出院健康教育 指导不良反应预防与治疗根据毒性报告及时调整药物剂量或方案 定期评估患者疗效和依从性 晚期乳腺癌全程管理要点 健康管理团队和慢病管理 续 化疗在晚期乳腺癌治疗中占有非常重要的地位 1 中华医学杂志2011 91 2 73 75 2 梁后杰等 中华乳腺病杂志 电子版 2007年8月 1 4 激素受体阳性 疾病发展缓慢 无内脏转移或无症状的内脏转移的患者 HER 2阳性 激素受体阳性但伴有症状的内脏转移 激素受体阴性 激素受体阳性但对内分泌治疗无效 2012年NCCN乳腺癌临床实践指南 化疗 标准的临床化疗为持续一线化疗方案直至疾病进展抗Her2治疗 曲妥珠单抗联合治疗有效患者不能耐受化疗时 可以考虑继续使用靶向HER2治疗作为维持治疗内分泌治疗 通常用至疾病进展或毒性不可耐受 2012年NCCN指南有关转移性乳腺癌治疗的说明 全程管理理念下MBC一线化疗方案的思考 蒽环紫杉类在 新 辅助治疗中广泛应用使希罗达 在晚期乳腺癌一线治疗中比例明显提高 蒽环类在晚期乳腺癌一线选择中明显下降 从41 到21 紫杉类保持在50 希罗达 在晚期乳腺癌中一线治疗比例明显提高 从3 到20 长春瑞滨比例下降 从15 到10 吉西他滨一直保持在2 5 S Verma etal ESMO2010Abst282 AnnalsofOncology2010 21 Suppl8 viii98 5EU 西班牙 意大利 德国 英国 法国 蒽环类 紫衫类 蒽环类 紫衫类 卡培他滨 晚期乳腺癌 5EU 西班牙 意大利 德国 英国 法国 早期乳腺癌 心脏毒性是蒽环类药物的最主要副作用蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性与不可逆性第1次使用蒽环类药物就可能对心脏造成损伤 蒽环类在早期辅助广泛应用心脏毒性限制了其在晚期乳腺癌中的应用 1 第三届NCCN亚洲学术会议 乳腺癌专题访问 肿瘤时讯2010 7 7 42 蒽环类药物心脏毒性防治指南2012 业内专家对蒽环类药物心脏毒性的担忧 4 26 1 TTP 至肿瘤进展时间 XTT 11 514 5 OS 总生存期 XT 卡培他滨 多西他赛 组的OS和TTP均显著优于T 多西他赛 单药组 评估概率 评估概率 时间 月 时间 月 既往蒽环治疗史的晚期乳腺癌XT方案较T单药生存获益明显 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 2823 XTT ORR 总缓解率 一线化疗希罗达 可替代蒽环类与紫杉类联用 1 D Mavroudis etal AnnalsofOncology2010 21 48 54 2 L ckH etal 2006ASCOAnnualMeeting JournalofClinicalOncology2006 24 18S 517 前瞻性 多中心 随机对照 期临床 n 272 1 前瞻性 多中心 随机对照 期临床 n 340 2 治疗6周期主要终点 PFS 次要终点 OS 安全性 未进展或无严重毒性患者治疗6周期 缓解患者可继续治疗主要终点 TTP 次要终点 OS RR 反应时间 安全性 希罗达 替代蒽环类与紫杉类联用生存时间相似心脏不良事件发生率更低 TTP X capecitabine A bevacizumab 卡培他滨单药 一线MBC疗效 希罗达 单药疾病控制率显著高于长春瑞滨 PLD及吉西他滨 患者比例 疾病控制率平均疾病控制率 四种化疗药物的对于晚期乳腺癌的疾病控制率明显不同 p 0 031 疾病控制率最高的是卡培他滨单药 之后依次为长春瑞滨 PLD 最低为吉西他滨 LindaJM LancetOncol2011 12 1053 1061 系统性回顾 比较晚期乳腺癌单药化的疗效和安全性 分析共纳入22个研究 分别是X单药10个 N单药9个 G单药3个 PLD单药1个 中华医学杂志2011 91 2 73 75 维持化疗的理想选择 应该是单药治疗有效 相对低毒 便于长期使用 如口服的化疗药物卡培他滨等 复发转移乳腺癌化学治疗基本原则 复发转移乳腺癌化学治疗基本原则指出适合维持化疗的理想药物 CSCO中国乳腺癌临床调研项目PI 江泽飞教授徐兵河教授 mBCpts一线 60 二线 40 N 2000 XT XN X based 4 6周期 mBCptsCR PR SDN 800 X至疾病进展或毒性不可耐受 N 2000 联合化疗有效 n 800 进入维持治疗 中心数目 47入组时间2011 05 2012 12竞争入组随访 病人录入后随访3年或至死亡 录入后3年内 研究持续时间 4年 2011 05 2015 12 希罗达单药维持 X Based联合化疗筛选期 随访 随访期 MBC适合化疗患者 选择X based的一线方案 X维持方案 MBC全程管理合理的一线化疗方案 全程管理理念下ER EP MBC治疗方案的思考 2012年NCCN乳腺癌临床实践指南 ER PR阳性患者治疗 2012年NCCN指南 尽管其价值未被对照研究证实 但HR阳性患者在化疗后维持内分泌治疗是一种合理选择 CardosoF etal AnnOncol 2011Sep 22Suppl6 vi25 30 2011年ESMO指南 ER PR阳性患者的维持治疗 思考 ER EP 适合化疗患者如果首选卡培他滨联合化疗后 后续维持治疗如何选择 一项回顾性单中心评估转移性乳腺癌卡培他滨联合化疗后不同维持治疗方案有效性和安全性的临床研究 王晓稼浙江省肿瘤医院2012 09 18 研究设计和目的 转移性乳腺癌N 80 卡培他滨联合化疗 卡培他滨单药维持 内分泌 n 19 内分泌治疗维持n 28 观察n 33 主要终点 PFS次要终点 最佳肿瘤 评价 不良事件 中心 浙江省肿瘤医院时间 2009年1月至2012年4月入组条件转移性乳腺癌HER 2 HR阳性 见患者特征 接受卡培他滨联合方案作为一 二线治疗 N 80 患者HR基线特征 PFS 卡培他滨维持组 内分泌维持组 总人群 观察组 最佳疗效 临床实践中 解救治疗后能否进入单药维持 疗效是一个决定的因素 经过4 6个疗程肿瘤控制不满意的患者更适合希罗达维持 SD或PR 而达到有效控制的患者可以转入常规内分泌治疗 甚至观察 维持治疗不良事件 同样 临床实践中 解救治疗后能否进入单药维持 除了疗效外 毒性也是需要考虑的因素 毒性低的患者更适合希罗达维持 而毒性大的患者只能选择内分泌治疗或者观察 思考 ER EP 一线诱导化疗有效患者后续治疗如何选择 解救治疗达到CR患者 建议仍常规选择激素治疗PR SD患者 先选择Xeloda单药维持可以获得更好的疾病控制 个体化治疗的体现 一项前瞻性多中心评价HR阳性 HER2阴性转移性乳腺癌选择卡培他滨联合化疗后非进展患者 序贯卡培他滨单药或内分泌治疗的疗效的研究 方案编号 ZJCH15003PI 王晓稼中心 15计划入组 80例计划入组时间 2012年7月计划第一次中期分析时间 2013年6月 全程管理理念下Her2 MBC治疗方案的思考 曲妥珠单抗联合治疗有效患者不能耐受化疗时 可以考虑继续使用靶向HER2治疗作为维持治疗HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗联合化疗出现疾病进展后 可保留曲妥珠单抗继续使用 并换用其他联合化疗方案 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 中国癌症杂志 2012 HER2阳性患者治疗 总结 晚期乳腺癌治疗要建立 慢性病 和 维持治疗 理念 中国专家在此基础上率先提出了 晚期乳腺癌全程管理 治疗新理念晚期乳腺癌 全程管理理念 的核心在于树立 一线 维持 的理念选用高效 低毒 方便的维持药物 提高患者依从性