卓乐定在临床上成功治疗精神分裂症策略

卓乐定在临床上成功治疗精神分裂症的策略 目录 01 卓乐定简介 02 代谢及心脏安全性 03 04 疗效和耐受性 剂量 滴定和给药方法 卓乐定药物简介 属于第二代抗精神病药 SGA 实现了脑内多巴胺和5 羟色胺神经递质活动的平衡在减轻精神分裂症阳性和阴性症状的同时 引起运动副反应 如EPS 的可能性小于一代抗精分药 FagioliniA etal ExpertOpinPharmacother 2010 11 13 2199 220 卓乐定对M1 胆碱能受体几乎没有作用可能与更少出现抗胆碱能副作用有关 对5 HT和NE再摄取有中等程度抑制作用可能与抗抑郁焦虑有关 H1 中等程度拮抗作用较少出现体重增加和镇静作用 1 中等度拮抗作用较少出现体位性低血压 5 HT1D 强效拮抗作用可能和抗抑郁作用有关 5 HT2C 强效拮抗作用可能和抗精神病作用有关 5 HT1A 强效激动作用可能和抗抑郁焦虑作用及改善认知有关 D2 强效拮抗作用可能和改善阳性症状作用有关 5 HT2A 强效拮抗作用可能和改善阴性症状作用有关 5 HT2A D2 5 HT1A 5 HT2C 5 HT1D FagioliniA etal ExpertOpinPharmacother 2010 11 13 2199 220 卓乐定受体作用机制独特 高5 HT2A D2亲和力比值可能与抗精神病作用 减少EPS有关 与单纯D2受体拮抗剂相比 卓乐定治疗急性期精神分裂症的疗效与其他SGAs相当 耐受性更佳 FagioliniA etal ExpertOpinPharmacother 2010 11 13 2199 220 卓乐定长期治疗精神分裂症的疗效与其他SGAs相当 较氟哌啶醇更优 耐受性更佳 1 FagioliniA etal ExpertOpinPharmacother 2010 11 13 2199 220 2 HarveyPD etal SchizophrRes 2009 115 1 24 9 卓乐定 氟哌啶醇 n 72 n 47 达到临床痊愈患者比例 P 0 04 1 PotkinSG etal InternationalJournalofNeuropsychopharmacology 2009 12 1233 1248 2 HarveyPD etal SchizophreniaResearch 2009 115 24 29 卓乐定临床痊愈比例更高 时间 周 卓乐定 氟哌啶醇 经过统计分析 的生活质量评分均值 P 0 05 卓乐定vs氟哌啶醇 P 0 004 卓乐定vs氟哌啶醇 斜率 采用最小二乘法对原始数据进行了统计分析 卓乐定显著改善患者生活质量 卓乐定可持久改善社会角色功能 角色功能量表评分自基线的平均变化 时间 周 改善 卓乐定可显著改善人际交往功能 末次评价8项人际交往功能受损程度较轻患者比例 氟哌啶醇 卓乐定 P 0 03 8项人际交往功能包括 家庭 朋友 相识者 社会活动 社交网络 主动社交 退出 社会性关系等 3年与氟哌啶醇对比研究显示 卓乐定长程疗效更优 自然状态下的研究显示卓乐定治疗精神分裂症疗效显著 FagioliniA etal ExpertOpinPharmacother 2010 11 13 2199 220 从其他药物换用卓乐定症状改善 耐受性更佳 1 WeidenPJ etal JClinPsychiatry 2003 64 5 580 8 2 WeidenPJ etal JClinPsychopharmacol 2003 23 6 595 600 安慰剂n 187 0 3 卓乐定n 10670 6 氟哌啶醇n 230 0 009 利培酮n 1121 9 奥氮平n 925 1 体重减少 7 体重增加 7 百分率 安慰剂n 301 4 3 卓乐定n 322 1 9 氟哌啶醇n 181 5 利培酮n 853 4 奥氮平n 154 3 体重减少 7 体重增加 7 百分率 短期研究 长期研究 卓乐定对体重影响小 均值变化 kg 均值变化 kg FagioliniA etal ExpertOpinPharmacother 2010 11 13 2199 220 与安慰剂比较 P 0 001 2 1 5 3 体重相较于基线的平均变化 kg 0 73 0 36 0 50 4 27 糖化血红蛋白相较于基线的平均变化 总胆固醇相较于基线的平均变化 mg dL 9 2 甘油三酯相较于基线的平均变化 mg dL 卓乐定 40 160mg d 利培酮 1 5 6mg d 喹硫平 200 800mg d 奥氮平 7 5 30mg d 42 9 n 185 n 336 n 337 n 341 n 89 n 139 n 137 n 151 n 143 n 262 n 268 n 286 n 143 n 286 n 268 n 262 9 7 CATIE研究中 卓乐定是唯一能改善四项代谢指标的研究药物 体重 糖化血红蛋白 总胆固醇 甘油三酯 0 10 0 08 0 05 0 41 19 2 2 6 18 1 FagioliniA etal ExpertOpinPharmacother 2010 11 13 2199 220 口服卓乐定达到Cmax时的QTc间期不与剂量成正比 表中显示为完成试验的患者数据Cmax 最大浓度 HR 心率 CI 置信区间 不与剂量成正比无一例患者出现QTc间期 450ms 维持期基线值及QTc间期 QT间期和心率自基线的变化 FagioliniA etal ExpertOpinPharmacother 2010 11 13 2199 220 ZODIAC研究结果 卓乐定QTc延长不会增加非自杀的致死风险 StromBL etal AmJPsychiatry 2010Nov1 doi 10 1176 appi ajp 2010 08040484 抗精神病药物发挥临床有效作用时 D2受体结合率约为60 80 D2受体结合率为60 时 卓乐定口服剂量是120mg d 抗精神病效用 D2受体结合率百分比 5 HT2受体D2受体 卓乐定血浆浓度 ng mL 60 D2受体结合率 120mg d 卓乐定目标有效剂量 120mg d 给药12小时后卓乐定血浆浓度与D2受体结合百分比 FagioliniA etal ExpertOpinPharmacother 2010 11 13 2199 220 临床实践中 患者接受卓乐定120 160mg d治疗的停药率显著低于接受低剂量治疗的患者 时间 天 停药概率 卓乐定20 80mg d 卓乐定81 119mg d 卓乐定120 160mg d FagioliniA etal ExpertOpinPharmacother 2010 11 13 2199 220 研究持续时间 天 持续治疗的患者概率 安慰剂 n 273 卓乐定40mg d n 186 卓乐定80mg d n 154 卓乐定120mg d n 125 卓乐定160mg d n 104 事后分析表明 卓乐定120 160mg d治疗全因停药率更低 FagioliniA etal ExpertOpinPharmacother 2010 11 13 2199 220 有效率 安慰剂 卓乐定80mg d 卓乐定160mg d PANSS CGI 17 6 28 8 31 1 26 1 37 2 42 7 P 0 05 P 0 05 卓乐定快速滴定到160mg d治疗有效率显著增加 FagioliniA etal ExpertOpinPharmacother 2010 11 13 2199 220 SimpsonGM etal AmJPsychiatry 2004 161 1837 1847 推荐剂量滴定法 40mg d80mg d120 160mg d 第一步第二步第三步 有研究显示可在一周内达到目标剂量 卓乐定可在一周内快速滴定至目标剂量120 160mg d 可根据患者的实际情况 既往治疗情况 症状特点 对不良反应的耐受性 进行调整 与餐同服可使卓乐定充分吸收 方法 15例患者随机分为6组 在不同膳食条件下口服卓乐定结果 低热量膳食 250千卡 比中 高热量膳食的血药浓度低60 90 接近于空腹状态膳食中的脂肪含量对卓乐定的吸收没有显著影响中 高热量的膳食条件下 卓乐定血药浓度比低热量膳食和空腹状态下更稳定 高热量低脂肪高热量高脂肪中热量高脂肪低热量高脂肪低热量低脂肪空腹 卓乐定血药浓度 ng mL 时间 小时 在不同膳食条件下 卓乐定的平均血药浓度随时间的变化a a水平虚线对应脑内D2受体占有率为60 时卓乐定的血药浓度 FagioliniA etal ExpertOpinPharmacother 2010 11 13 2199 220 食物可增加卓乐定的生物利用度卓乐定必须与食物同服以达到有效症状控制所需的血药浓度剂量加倍不能补偿空腹服药导致的生物利用度下降日常正餐即包含500千卡热量 卓乐定口服剂量 mg d 空腹服用卓乐定 卓乐定与至少500千卡的食物同服 卓乐定血药浓度 a 达到最佳抗精神病疗效所需的血药浓度阈值 卓乐定与餐同服影响血药浓度 空腹和进食状态下口服卓乐定模型图 Fagiolin