儿童EB病毒感染疾病诊断指南和治疗原则

儿童EB病毒感染疾病的诊断指南和治疗原则 儿内科 患儿 男 2岁主诉 发热1周 伴乏力查体 咽峡炎 颈部淋巴结肿大 腹部膨隆 肝大 脾大皮肤轻度黄染 拟诊 ALL 急性淋巴细胞白血病Hepatitis 肝炎 病例 EBV感染 流行病学 无种族 性别 地域差异 儿童多见发展中国家80 100 3 6岁儿童已感染 临床无症状或轻微我国3 5岁儿童95 已血清转化 EBV感染临床症状 儿童非特异症状长时间低热 伴有或不伴有淋巴结肿大咳嗽流涕咽炎 EBV相关疾病 传染性单核细胞增多症 Infectiousmononucleosis IM 慢性活动性EB病毒感染 ChronicactiveEBVinfection CAEBV EB病毒相关性嗜血细胞综合征 EBV associatedhemophagocyticsyndrome EBVAHS EBV相关疾病 伴性淋巴增殖综合征 X linkedlymphoproliferativesyndrom 鼻咽癌 Nasopharyngealcarcinoma Burkitt s淋巴瘤 Burkitt slymphoma 霍奇金淋巴瘤 Hodgkin slymphoma EBV概述 1958 DennisBurkitt描述38例乌干达儿童及少年圆形细胞肉瘤1964 Epstein首次描述Burkitt淋巴瘤细胞株中人类肿瘤病毒人类疱疹病毒4型1968 Henle报告了传单与EBV之间的关系 EBV 双链DNA病毒疱疹病毒科 亚科 基因组Genome 172282bp 有环状和线性两种形式 电镜下EBV呈球形 直径约150 180nmEBV 外层囊膜最内层核膜衣壳大分子双链DNA五种抗原 VCA EA LYDMA EBNA MA EBV传染性 潜伏期 30 50天 儿童较短 5 15天 传染源 患者和隐性感染者口腔分泌 口 口传播是重要的传播途径宫内感染 少见 即使感染也不会致胎儿异常 未见EBV病毒传染胎儿的报道 EBV排泌 1971 ChangandGolden 发现在口咽分泌物中有淋巴细胞转变抗原 leukocyte transformingagent 健康人群研究发现多数曾患IM儿童口咽分泌物中有EBV排出6 20 无症状者口咽分泌物排泌EBV可间断或持续口腔分泌物中浓度与外周血B淋巴细胞EBV含量相关 EBV复制 人类是唯一宿主感染后12 18月可在唾液中检出EBV病毒复制网状内皮系统肝脏 脾脏外周血B淋巴细胞中异形淋巴细胞 宿主对EBV感染的反应 EBV潜伏 在潜伏感染阶段 EBV以细胞核附加体形式存在于淋巴细胞和口咽部上皮在潜伏感染细胞中 病毒处于低水平再活化状态潜伏感染的上皮细胞是新病毒的主要来源在潜伏感染的个体 可从20 30 口腔分泌物中分离出病毒潜伏感染的淋巴细胞核内皮细胞不易清除 EBV感染的检测指标 EBV抗体EBV衣壳抗原 VCA 抗体VCA IgM 新近感染标志VCA IgGEBV早期抗原 EA 抗体EA IgG EBV活跃增殖标志EBV核心 EBNA 抗体EBNA IgG 既往感染标志对于免疫功能低下或接受免疫球蛋白治疗的患儿 凭EB病毒抗体检测难以确诊 EBV感染的检测指标 EBV感染的检测指标 EBV感染的检测指标 EBV感染的检测指标 EB病毒载量 实时定量PCR法 作为治疗效果的监测指标EB病毒感染细胞类型 活检组织原位杂交EBER EBV感染的预防 无需隔离 飞沫传播虽有可能但并不重要避免接触唾液 亲吻孩子 良好卫生习惯 避免共用玩具输血 骨髓移植可传播EBV感染疫苗 在研制中 用以预防IM 并考虑用于非洲儿童恶性淋巴瘤和鼻咽癌的免疫预防 InfectiousMononucleosis传染性单核细胞增多症 由EB病毒 Epstein Barrvirus EBV 感染所致的单核一巨噬细胞系统急性传染病发热 咽峡炎 淋巴结及肝脾肿大外周血中淋巴细胞增加 异型淋巴细胞出现为其特征 定义 流行病学 发病情况 多散发 小规模流行传染源 患者 隐性感染者传播途径 口 口传播 偶而输血传播好发季节 初春 晚秋 基本病理特征 淋巴细胞的良性增生病理表现 全身淋巴组织增生 淋巴结 扁桃体 肝脾 呈局灶性及血管周围的异常淋巴细胞浸润 病理 病程 临床表现 123456weeks 潜伏期 其他 70 10 60 20 90 临床表现 1 发热 38 5 40 伴全身不典型症状 临床表现 2 皮疹 1 2周 多形性 丘疹 斑丘疹 Pharyngitis Whitepatches 临床表现 3 咽峡炎 可伴溃疡和伪膜 4 淋巴结肿大 70 颈部最常见 持续数周 临床表现 临床表现 5 肝大 20 60 伴肝功异常 轻度黄疸 5 脾大 偶尔脾破裂warn splenomegaly Avoidexcessivephysicalactivity riskforsplenicrupture 临床表现 临床表现 其他 眼睑浮肿blepharoedema 各系统表现 心血管 神经 消化 泌尿 等 血常规 重要特征淋巴细胞升高为主 并出现异型淋巴细胞 1 3周 异型淋巴细胞超过10 或其绝对值超过1 0 109 LPLT 实验室检查 I型 泡沫型 II型 不规则型 III型 幼稚型 血清学检查 嗜异凝集试验病原学检查 1 EBV特异性抗体检测血清中VCA IgM EA IgG2 EBV DNA检测 PCR 核酸早期诊断 14天 3 病毒分离 耗时长 费用昂贵 实验室检查 抗原antigen抗体antibody衣壳抗原 VCA IgM抗体急性期诊断的重要指标 IgG抗体在2周达高峰 流行病学调查 早期抗原 EA 急性期 80 的阳性率 活跃增殖的标志核心抗原 EBNA 既往感染标志淋巴细胞决定的膜抗原 LYDMA 既往感染标志膜抗原 MA 中和抗体 病原学 1 临床症状 至少3项以上阳性 发热 咽炎 扁桃体炎 颈部淋巴结肿大 1cm以上 肝大 4岁以下 2cm以上 4岁以上 可触及 脾大 可触及 2 外周血象 白细胞分类 淋巴细胞总数高于5 109 L比例 50 或 异型淋巴细胞总数高于1 0 109 L比例 10 诊断标准 诊断标准 3 病原学检查 急性期核心抗原EBNA抗体阴性 以下1项为阳性 EA抗体一过性升高 双份血清VCA IgG抗体滴度4倍以上升高 VCA IgM抗体初期为阳性 以后转阴 VCA IgG抗体初期阳性 EBNA抗体后期阳转 1 化脓性扁桃体炎 渗出物呈黄白色 咽拭子涂片见脓细胞 培养有细菌淋巴结肿大仅局限于颈部 血象以中性粒细胞增多青霉素治疗效果好 鉴别诊断 难点 2 急性淋巴细胞白血病 传单病程缓和出血 贫血不重外周血主要是异型淋巴细胞而不是幼稚淋巴细胞骨髓检查可鉴别 鉴别诊断 3 病毒性肝炎 少 发热咽峡炎淋巴结肿大短 外周血淋巴细胞增多持续时间短小 异型淋巴细胞比例小于10 阴 嗜异凝集试验及EBV抗体 阳 相关的肝炎病毒抗体 鉴别诊断 免疫 抗菌 抗病毒 治疗 1 一般治疗及对症支持治疗2 抗菌药物 继发细菌感染时应用3 抗病毒治疗 阿昔洛韦10mg kg d静滴 或800mg d 分4次口服 更昔洛韦10mg kg d 分2次静滴 10 14天 干扰素 可试用于重症患儿 100万 300万 d im 5天4 大剂量丙种球蛋白 可用于重症患儿 1g kg 或400mg kg d 3 5天 治疗 5 糖皮质激素 重症患者地塞米松0 3 0 5mg Kg d或甲基泼尼松龙1mg Kg d如症状好转后改用泼尼松1 2mg Kg d用药5 7天 治疗 传单为自限性疾病 本病除免疫缺陷病人有严重并发症外 大多预后良好 病死率为1 2 常因并发中枢或周围神经麻痹致呼吸衰竭死亡 少数死于脾破裂 心肌炎或弥漫性淋巴增生疾病 EB病毒疫苗正在研制中 预后及预防 新进展 慢性活动性EBV感染 CAEBV 原发感染后EBV进入潜伏感染状态 机体保持健康或亚临床状态 少数无明显免疫缺陷的个体 原发EBV感染后病毒持续活动性复制 不进入潜伏感染状态 或处于潜伏感染状态下的EBV可再次激活并且大量复制 机体再次进入病理状态 表现为症状持续存在或退而复现 伴发多脏器损害或间质性肺炎 视网膜眼炎等严重并发症 称为CAEBV CAEBV预后较差 部分最后并发淋巴瘤 北京儿童医院曾报道53例儿童慢性活动性EBV感染病例的临床特征 随访的42例患者中 26 2 11 42 在发病后7个月至3年内死亡 临床特点 CAEBV的临床表现多种多样 主要有发热 肝脏肿大 脾脏肿大 肝功能异常 血小板减少症 贫血 淋巴结病 蚊虫过敏 皮疹 皮肤牛痘样水疱 腹泻及视网膜炎 病程中可出现严重的合并症 包括噬血淋巴组织细胞增多症HLH 恶性淋巴瘤 DIC 肝功能衰竭 消化道溃疡或穿孔 冠状动脉瘤 中枢神经系统症状 心肌炎 间质性肺炎及白血病 诊断指南 诊断CAEBV可参考如下标准 1 持续或反复发作的传染性单核细胞增多症类似症状和体征 一般来说 下述症状持续3个月以上方可诊断CAEBV 包括发烧 持续性肝功能损害 多发性淋巴结病 肝脾肿大 全血细胞减少 视网膜炎 间质性肺炎 牛痘样水疱及蚊虫过敏等 2 EBV病感染及引起组织病理损害的证据 下述标准 l条即可诊断CAEBV 1 血清EBV抗体滴度异常增高 包括抗VCA IgG l 640或抗EA IgG l 160 VCA EA IgA阳性 2 在感染的组织或外周血中检测出EBER l阳性细胞 3 受累组织中EBV EBERS原位杂交或EBV LMPl免疫组化染色阳性 4 Southern杂交在组织或外周血中检测出EBV DNA 3 排除目前已知疾病所致的上述临床表现 治疗原则 目前缺乏统一有效的治疗方案 可依具体情况选择个体化治疗方案或采用综合治疗方案 1 免疫治疗及化疗 2 造血干细胞移植 3 抗病毒治疗 往往无效 可试用更昔洛韦 阿糖腺苷 4 干扰素和细胞因子 可用 或 干扰素和白介素2等制剂 EBV相关噬血淋巴组织细胞增多症 EBv HLH 以发热 肝脾肿大 血细胞减低 高甘油三脂及低纤维蛋白原血症为特点的一组临床综合征 是一种严重威胁患儿生命的过度炎症反应性疾病 本病曾经的5年生存率仅22 近年免疫化疗的采用已使该病3年生存率上升至60 HLH分为两种类型 遗传性HLH和继发HLH 遗传性HLH又包括 1 原发HLH又称家族性HLH familialhemophagocyticlymphohistiocytosis FHL 通常发生在婴幼儿2 先天免疫缺陷病相关的HLH 包括X连锁淋巴组织增殖综合征 格里塞利综合征2型等 继发性HLH是指继发于感染 肿瘤 结缔组织疾病等多种疾病 临床特点 EBV HLH的主要临床表现有持续性发热 以高热为主 有肝脾淋巴结肿大 黄疸 肝功异常 水肿 胸腔积液 腹水 血细胞减少 凝血病及中枢神经系统症状 包括惊厥 昏迷及脑病的表现 严重者可出现颅内出血 NK细胞淋巴瘤合并EBV HLH时有对蚊虫过敏史 表现为被蚊子叮咬后持续数天的发烧 皮肤红斑及随后的水痘和溃疡形成 鼻腔淋巴瘤则表现为鼻塞 哐下肿胀等 诊断指南 EBV HLH的诊断包括噬血淋巴组织细胞增多症HLH的诊断和EBV感染两个方面 1 HLH诊断标准 依据HLH 2004方案 以下8条有5条符合即可诊断HLH 发烧 脾脏增大 外周血至少两系减少 血红蛋白 90g L 血小板 100 109 L 中性粒细胞 110 109 L 高甘油三酯血症和 或低纤维蛋白原血症 骨髓 脾脏或淋巴结中有噬血现象 NK细胞活力降低或缺乏 血清铁蛋白 500mg L 可溶性CD25 SIL 2R 2400U ml 2 EBV感染的证据 下列二条之一 血清学抗体检测提示原发性急性EBV感染或活动性感染 分子生物学方法包括PCR 原位杂交和Southern杂交从患者血清 骨髓 淋巴结等受累组织检测EBV阳性 治疗原则 EBV HLH预后不好 病死率高 且发病年龄越小 预后越差 除常规的对症支持治疗外 主要有化学免疫治疗和骨髓移植治疗 1 化学免疫疗法 自HLH 94治疗方案应用以来 病人的预后获得很大改善 最新的化学免疫治疗方案是国际组织细胞病协会在HLH 94